25. Jahrgang Heft 05, Sep/Okt 2018

Zu neuen Ufern aufgebrochen

Die PPT erneut auf Spitzenplätzen bei der LA-MED-Facharztstudie

Therapierefraktäre Myasthenia gravis: Eculizumab als neue Therapieoption

Mit Eculizumab steht seit Herbst 2017 eine neue Therapieoption bei therapierefraktärer, generalisierter, Anti-Acetylcholinrezeptor(AChR)-Antikörper-positiver Myasthenia gravis im Erwachsenenalter zur Verfügung. Eculizumab ist ein rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper, der die Aktivierung des terminalen Komplements verhindert. Er bindet mit hoher Affinität und Spezifität an das humane Komplementprotein C5. Durch Eculizumab wird die Endplattendestruktion durch die Komplementaktivierung im Rahmen des Immunprozesses bei anti-AChR-positiver Myasthenia gravis verhindert.
Die Daten der Zulassungsstudie, der REGAIN-Studie, sprechen dafür, dass in der Regel innerhalb der ersten zwölf Therapiewochen mit Eculizumab ein klinisches Ansprechen erreicht wird. Bei einem Teil der behandelten Patienten bleibt jedoch ein positiver Therapieeffekt aus. Die Hemmung des Komplementsystems bedingt nach Daten aus den USA ein 1000- bis 2000-fach erhöhtes Risiko für Meningokokken-Infektionen. Die Therapiekosten liegen im Bereich von mehreren 100 000 Euro jährlich.
Schlüsselwörter: Acetylcholin, Endplatte, Komplement, neuromuskuläre Signalübertragung, Rituximab
Psychopharmakotherapie 2018;25:227–33.

Ocrelizumab in der Therapie der multiplen Sklerose

Aktuelle Daten und Stand der Anwendung

Zellen der B-Zell-Reihe spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese der multiplen Sklerose (MS). Unter anderem aktivieren B-Zellen proinflammatorische T-Zellen und sezernieren proinflammatorische Zytokine während Plasmazellen Myelin-spezifische Auto-Antikörper produzieren können. Diese Erkenntnisse führten in den letzten Jahren zu einer wachsenden Bedeutung B-Zell-depletierender Antikörper bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen, einschließlich der MS. Erste Studien mit Rituximab, einem chimären monoklonalen Antikörper gegen das CD20-Antigen, zeigten eine Wirksamkeit in Investigator-getriebenen US-amerikanischen Studien, was zur weiteren Testung von Ocrelizumab als humanisiertem Anti-CD20-Antikörper in Phase-II- und Phase-III-Studien bei der MS mit Schüben (RMS) und auch der primär chronisch progredienten MS (PPMS) führte. In zwei Phase-III-Studien bei RMS, OPERA I und OPERA II, wurde die Wirksamkeit von Ocrelizumab mit Interferon beta-1a 3-mal/Woche subkutan verglichen. Die Ergebnisse zeigen einen konsistenten Effekt auf die Schubratenreduktion (46 % in OPERA I und 47 % in OPERA II) und eine Abnahme Gadolinium-(Gd-)aufnehmender Läsionen in der Kernspintomographie (94 % in OPERA I und 95 % in OPERA II). Darüber hinaus ist Ocrelizumab das erste Immuntherapeutikum in der Therapie der MS, das auch einen statistisch signifikanten, positiven Effekt auf die Behinderungsprogression bei der PPMS zeigte. Die Phase-III-Studie ORATORIO ergab bei PPMS-Patienten eine signifikante Abnahme der nach 12 Wochen bestätigten Behinderungsprogression (32,9 % versus 39,3 %). Aufgrund der Datenlage wurde Ocrelizumab (Ocrevus®) im März 2017 von der US Food and Drug Administration (FDA) und im November 2017 von der Europäischen Kommission zur Behandlung der MS mit Schüben und der primär chronisch progredienten Verlaufsform zugelassen und steht seit Januar 2018 auch in Deutschland zur Verfügung.
Schlüsselwörter: Anti-CD20-Antikörper, B-Zell-gerichtete Therapie, Ocrelizumab, primär progrediente multiple Sklerose, schubförmige multiple Sklerose
Psychopharmakotherapie 2018;25:234–9.

Zulassungen der Botulinumtoxin-A-Präparate

Seit den 90er-Jahren wurden die drei in Deutschland verfügbaren Botulinumtoxin-A-Präparate für mehrere Indikationen zugelassen. Die Zulassungen für die verschiedenen Produkte sind unterschiedlich und wurden im Verlauf auch stellenweise modifiziert. Mittlerweile ist der Zulassungsstatus etwas verwirrend, weshalb wir Ihnen nachfolgend den aktuellen Stand 2018 darstellen wollen.
Schlüsselwörter: Abobotulinumtoxin A, Incobotulinumtoxin A, Onabotulinumtoxin A, Zulassung, Indikation
Psychopharmakotherapie 2018;25:240–2.

Erfolgreiche Behandlung von paroxysmalen nichtepileptischen Ereignissen mit Piracetam

Zwei Kasuistiken

Paroxysmale nichtepileptische Ereignisse (PNEE) sind ein weit verbreitetes Phänomen in der Kindheit und Jugend. Psychogene Anfälle manifestieren sich hauptsächlich in der Pubertät, wobei Mädchen dominieren.
Neben erfolgreichen nichtmedikamentösen Strategien wie kognitiver Verhaltenstherapie und Psychoedukation der oft verängstigten Patienten und deren Angehörigen ist als medikamentöse Behandlung Sertralin in kontrollierten Studien eingesetzt worden. Die Ergebnisse dieser Studien bleiben den Nachweis einer Effizienz von Sertralin schuldig.
Aus dem Spektrum paroxysmaler nichtepileptischer Ereignisse liegen bisher nur für Affektkrämpfe zwei kontrollierte Studien mit Piracetam und überzeugenden Ergebnissen vor. In den zwei nachfolgend beschriebenen Fällen wurde versucht, diese Behandlung auch für andere psychogene Anfälle anzuwenden. Zwei adoleszenten Patientinnen mit hoch frequenten und die Lebensqualität erheblich einschränkenden „psychogenen Anfällen“ wurde Piracetam verabreicht. Unter der Dosis von jeweils 1600 mg/Tag traten die Anfälle im beobachteten Zeitraum von 12 Wochen kaum noch auf.
Schlüsselwörter: Paroxysmale nichtepileptische Ereignisse, psychogene Anfälle, Piracetam, Kasuistiken
Psychopharmakotherapie 2018;25:243–6.

Carbamazepin und Valproinsäure als Stimmungsstabilisierer in der Behandlung bipolarer Störungen

Ist ihr Einsatz noch gerechtfertigt?

Nachdem Lithiumsalze viele Jahrzehnte die einzige Behandlungsoption in der Rezidivprophylaxe bipolarer Störungen darstellten, wurden seit den frühen 90er-Jahren weitere pharmakologische Therapieansätze, insbesondere Substanzen aus der Gruppe der Antikonvulsiva, entwickelt, die das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten erweiterten. Carbamazepin ist in Deutschland seit 30 Jahren als Antikonvulsivum und seit Mitte der 90er-Jahre als Mittel der zweiten Wahl in der Rezidivprophylaxe bipolarer Störungen in der klinischen Anwendung. Valproinsäure wurde 1975 als Antikonvulsivum und seit 2005 bei bipolaren Störungen für die Akuttherapie der Manie und die Rezidivprophylaxe manischer und depressiver Episoden behördlich zugelassen. Allerdings war die Evidenz, die zur Zulassung dieser beiden Substanzen führte, verglichen mit heutigen Standards, relativ niedrig. Hinzu kommen insbesondere für Carbamazepin mitunter erhebliche negative pharmakokinetische Interaktionen und Nebenwirkungen. Daher sollten beide Substanzen heutzutage im klinischen Alltag nur noch dann zum Einsatz kommen, wenn die anderen für die jeweilige klinische Situation in Frage kommenden und zugelassenen Behandlungsoptionen sorgfältig diskutiert und als nicht indiziert verworfen wurden. Die praktische Bedeutung beider Substanzen ist daher berechtigterweise als eher gering anzusehen.
Schlüsselwörter: bipolare Störung, S3-Leitlinie, Valproinsäure, Carbamazepin, Pharmakotherapie
Psychopharmakotherapie 2018;25:247–9.

Weiterbildungs-Curriculum Psychopharmakologie/Pharmakotherapie

Teil 5: Methodik klinischer psychopharmakologischer Therapieforschung (Teil I): Allgemeine Grundlagen, 4-Phasen-Modell, Design klinischer Prüfungen

Es wird das Spektrum der methodischen Möglichkeiten der Therapieforschung in der klinischen Prüfung von Psychopharmaka dargestellt. Dabei wird die prospektive, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Prüfung im Parallelgruppenvergleich als unter allen Aspekten aussagekräftigstes Verfahren bewertet. Alle anderen Verfahren sind mit verschiedenen Nachteilen behaftet.
Schlüsselwörter: Psychopharmaka-Prüfung, randomisierte Kontrollgruppenstudie, RCT, Placebo-kontrollierte Studie, Wirksamkeitsnachweis
Psychopharmakotherapie 2018;25:251–7.

Analyse von CYP450-Wechselwirkungen: kleiner Aufwand, große Wirkung

Das Interaktionspotenzial der Cannabinoide

Medizinisch finden neben pflanzlichem Cannabis die chemisch definierten Wirkstoffe Cannabidiol, Dronabinol und Nabilon Anwendung. In Abhängigkeit von der Art der Anwendung sind die Cannabinoide in unterschiedlichem Ausmaß Substrate des polymorph exprimierten Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyms 2C9 und von CYP3A4 (Tab. 1). Die Inhalation von Cannabisrauch induziert die Bildung von CYP1A2 und die systemische Einnahme von Cannabidiol in hohen Dosen hemmt die Enzyme CYP2C19 und CYP3A4.
Psychopharmakotherapie 2018;25:259–62.

Multiple Sklerose

12 Jahre Natalizumab – regelmäßiges Monitoring für gutes Nutzen-Risiko-Verhältnis

Im Behandlungskonzept der multiplen Sklerose hat sich Natalizumab als sehr wirksames Medikament bewährt. Dem Risiko der sehr selten auftretenden, progressiven multifokalen Leukenzephalopathie kann durch regelmäßige Untersuchungen der Patienten im Magnetresonanztomographen (MRT) begegnet werden. Dies war Thema bei einer Pressekonferenz der Firma Biogen.

Multiple Sklerose

Progressive multifokale Leukenzephalopathie durch Fingolimod sehr selten

Mit einem Kommentar des Autors
Seit der Zulassung von Fingolimod zur Behandlung der multiplen Sklerose wurden bis August 2017 mehr als 217 000 Patienten weltweit in klinischen Studien und in der klinischen Praxis mit Fingolimod behandelt. In diesem Zeitraum wurden 15 Patienten mit einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) identifiziert. Dies entspricht einem Risiko von < 1 : 10 000, unter Fingolimod eine PML zu entwickeln.

Schubförmige multiple Sklerose

Subkutanes Ofatumumab verringert Zahl neuer Entmarkungsherde im MRT

Mit einem Kommentar des Autors
Die subkutane Gabe von Ofatumumab alle zwölf Wochen verringert bei Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose (MS) die Zahl neu aufgetretener Entmarkungsherde in der Kernspintomographie (MRT). Die Therapieeffekte sind am ausgeprägtesten bei einer Dosierung von ≥ 30 mg Ofatumumab alle 12 Wochen. Dies ergab die Phase-IIb-Studie MIRROR (Ofatumumab subcutaneous administration in subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis) mit 232 MS-Patienten.

Sekundär progrediente multiple Sklerose

Siponimod wirksamer als Placebo in einer doppelblinden randomisierten Phase-III-Studie

Mit einem Kommentar des Autors
In einer großen Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit sekundär progredienter multipler Sklerose hatte Siponimod einen signifikanten Einfluss auf die Krankheitsprogression im Vergleich zu Placebo. Der absolute Therapieerfolg war allerdings gering.

Akute inflammatorische demyelinisierende Polyneuritis

Eculizumab verbessert Gehfähigkeit im Trend

Mit einem Kommentar des Autors
Die Behandlung mit Eculizumab, einem monoklonalen Antikörper gegen Komplementprotein C5, hatte bei Patienten mit akuter inflammatorischer demyelinisierender Polyneuritis (AIDP) im Vergleich zu Placebo keine signifikante Wirkung auf den primären Endpunkt. Nach vier Wochen konnten mit Eculizumab 61 % und mit Placebo 45 % der Patienten ohne fremde Hilfe gehen. Dies ergab eine kleine Phase-II-Studie in Japan mit 34 Patienten.

Myasthenia gravis

Belimumab ist als Zusatztherapie unwirksam

Mit einem Kommentar des Autors
Belimumab, ein humaner, monoklonaler Antikörper gegen den B-Lymphozyten-Stimulator, ist bei Patienten mit Myasthenia gravis nicht besser wirksam als Placebo. Das sind die Ergebnisse einer kleinen, randomisierten Studie.

Chronisch-inflammatorische demyelinisierende Polyneuritis

Fingolimod ist bei CIDP nicht wirksam

Mit einem Kommentar des Autors
In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie war Fingolimod in einer Dosis von 0,5 mg täglich in der Behandlung der chronischen inflammatorischen demyelinisierenden Polyradikuloneuritis nicht wirksam.

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

Im Spätstadium ist Riluzol am wirksamsten

Mit einem Kommentar des Autors
Bisher ist der Gluamatantagonist Riluzol der einzig bekannte Wirkstoff, der die Überlebenszeit von Patienten mit amyotropher Lateralsklerose verlängern kann. Eine Post-hoc-Auswertung der Dosisfindungsstudien ergab, dass der Arzneistoff im Spätstadium der ALS am wirksamsten ist.

Fortgeschrittene Parkinson-Krankheit

Subkutane Apomorphin-Infusion zur Behandlung von persistierenden motorischen Fluktuationen

Mit einem Kommentar des Autors
Die subkutane Infusion von Apomorphin wird seit Längerem zur Behandlung von persistierenden motorischen Fluktuationen bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit eingesetzt. Die Wirksamkeit dieser Therapie konnte nun mit den Ergebnissen einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie belegt werden. 

Episodische Migräne

CGRP-Antagonist Fremanezumab zeigt Wirksamkeit

Fremanezumab, ein Antikörper gegen eine relativ neue Zielstruktur zur Behandlung/Prophylaxe der Migräne, konnte im Vergleich zu Placebo signifikant die Anzahl der Tage pro Monat reduzieren, an denen Patienten unter Migräneattacken litten.

Epilepsie

Mit dem ersten Antiepileptikum erreichen zwei Drittel der Patienten Anfallsfreiheit

Mit einem Kommentar des Autors
In einer englischen Kohortenstudie, in der 1795 Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie über einen 30-Jahres-Zeitraum erfasst wurden, zeigte sich, dass neue Antiepileptika nicht wirksamer sind als ältere Präparate. 64 % der Patienten wurden durch die Therapie anfallsfrei, und davon 90 % mit dem ersten oder zweiten eingesetzten Antiepileptikum.

Delirprävention

Melatonin verringert nicht das Delirrisiko bei hospitalisierten älteren Patienten

Das Delir ist eine häufige, oft folgenschwere Komplikation bei älteren hospitalisierten Patienten. Schlafentzug wurde als eine Ursache des Krankenhausdelirs vermutet. Melatonin greift zwar in den Schlaf-Wach-Rhythmus ein, konnte in einer vor Kurzem veröffentlichten Studie Delire jedoch nicht verhindern.

Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung

Neue Leitlinie, neue Perspektiven

In Berlin fand Ende April die 12. International Conference on ADHD statt. Zentrales Thema der Veranstaltung war die neue deutsche S3-Leitlinie zu Diagnose und Therapie von Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Diskutiert wurde darüber hinaus die ADHS-Therapie der Zukunft. Nach Ansicht der Experten geht auch bei dieser Erkrankung die Entwicklung in Richtung personalisierte Medizin.