Subkutane Apomorphin-Infusion zur Behandlung von persistierenden motorischen Fluktuationen

Bei der fortgeschrittenen Parkinson-Erkrankung kommt es trotz optimaler medikamentöser Therapie mit Levodopa, Dopaminagonisten, Monoaminoxidase-(MAO-)B-Hemmern oder Catechol-O-Methyltransferase-(COMT-)Hemmern zu Wirkungsfluktuationen mit verminderter Beweglichkeit (Off-Phasen) oder Dyskinesien. In diesem fortgeschrittenen Stadium ist die tiefe Hirnstimulation wirksam. Diese kann allerdings nicht bei allen Parkinson-Patienten durchgeführt werden, sodass ein erheblicher therapeutischer Bedarf für diese Patientenpopulation besteht. Apomorphin ist ein hochpotenter Dopamin-Rezeptoragonist. Die Substanz kann allerdings nicht oral appliziert werden, sondern wird subkutan verabreicht, entweder als Bolusgabe bei beginnender Off-Symptomatik oder, bei gehäuften Off-Phasen, als kontinuierliche Infusion über eine Pumpe. Für die subkutane Infusionsbehandlung fehlte bislang der Wirksamkeitsnachweis in einer großen Placebo-kontrollierten randomisierten Studie. Dieser wurde nun mit der TOLEDO-Studie erbracht.

Es handelte sich um eine randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde multizentrische Studie, die Parkinson-Patienten in 23 Parkinsonzentren in Europa rekrutierte. Für den Studieneinschluss mussten die Patienten mindestens drei Jahre erkrankt sein und motorische Fluktuationen aufweisen, die durch eine optimale orale Therapie nicht ausreichend kontrolliert werden konnten. Über einen Zeitraum von 12 Wochen erhielten die Patienten, solange sie wach waren, entweder 3 bis 8 mg/Stunde Apomorphin subkutan oder Placebo (Tab. 1).

Der primäre Endpunkt war die Änderung in der täglichen Off-Zeit, also der Phasen, in denen die Patienten wenig oder kaum beweglich waren. Die Erfassung erfolgte anhand von Patienten-Tagebüchern. Nach der 12-wöchigen doppelblinden Phase erfolgte eine 52-wöchige offene Behandlungsphase, deren Ergebnisse noch nicht vorliegen.

Die Studie wurde zwischen März 2014 und März 2016 begonnen. In jede der beiden Studiengruppen wurde 53 Patienten aufgenommen. 62 % waren Männer und das mittlere Alter betrug 63 Jahre. Die Parkinson-Erkrankung bestand seit mehr als zehn Jahren. Die tägliche Levodopa-Dosis betrug 920 bis 990 mg, die Levodopa-Äquivalentdosis rund 1480 mg. Die Dauer der Off-Zeit pro Tag betrug im Schnitt 6,7 Stunden, und die On-Zeit ohne behindernde Dyskinesien 8,5 Stunden. Zum Studieneinschluss erhielten alle Patienten Levodopa, zwischen 80 bis 90 % zusätzlich Dopaminagonisten, 40 % MAO-B-Hemmer und 60 % COMT-Hemmer. 23 bis 30 % der Patienten erhielten zusätzlich Amantadin.

Die mittlere subkutan infundierte Apomorphin-Dosis betrug 4,68 mg/Stunde. Unter der Apomorphin-Gabe verringerte sich die tägliche Off-Zeit um 2,47 Stunden im Vergleich zu 0,58 Stunden unter Placebo. Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p = 0,0025).

Eine Verringerung der Off-Zeit um mindestens 2 Stunden erfuhren 62 % der Patienten unter Apomorphin und 29 % unter Placebo (p = 0,0008). Gleichzeitig kam es zu einer signifikanten Zunahme der Zeit ohne behindernde Dyskinesien (Apomorphin +2,77 h, Placebo +0,80 h; p = 0,0008 für den Unterschied). Dementsprechend gaben in der Apomorphin-Gruppe deutlich mehr Patienten eine Verbesserung ihres Zustands an. In Bezug auf die motorischen Symptome in der On-Zeit gemäß MDS-UPDRS III zeigte Apomorphin einen numerischen, bei großer Streuung aber nicht statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Placebo.

Die zugrunde liegende Parkinson-Medikation konnte signifikant reduziert werden, wenn Apomorphin gegeben wurde; die Levodopa-Äquivalentdosis sank in der Apomorphin-Gruppe um 492 mg/Tag, in der Placebo-Gruppe nur um 164 mg/Tag (p = 0,0014).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren unter Apomorphin mit 93 % häufiger als unter Placebo mit 57 %. Im Vordergrund standen dabei Probleme an der subkutanen Infusionsstelle, Übelkeit, Benommenheit, Kopfschmerzen und Schlafstörungen. Sechs Patienten aus der Apomorphin-Gruppe brachen die Studie wegen Nebenwirkungen ab.

Zusammengefasst zeigt diese gut geplante und durchgeführte Studie, dass die subkutane Infusion von Apomorphin bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Erkrankung und persistierenden motorischen Fluktuationen gut wirksam ist.

• Kommentar

Apomorphin als subkutane Infusion wird schon seit Jahren bei Patienten mit fortgeschrittenem Parkinson-Syndrom und schweren motorischen Fluktuationen erfolgreich eingesetzt, insbesondere bei Patienten bei denen beispielsweise wegen einer psychiatrischen Komorbidität eine tiefe Hirnstimulation nicht infrage kommt. Die jetzt durchgeführte, randomisierte und Placebo-kontrollierte Studie beweist auf hohem wissenschaftlichem Niveau, dass Apomorphin als subkutane Infusion tatsächlich wirksam ist und sowohl die Phasen der Unbeweglichkeit als auch die Phasen von Dyskinesien signifikant reduziert. Die Gabe von Apomorphin ermöglicht zudem eine Einsparung von Levodopa und dopaminergen Substanzen. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren aus der täglichen Erfahrung mit Apomorphin bereits bekannt. Die meisten Patienten haben allerdings einen sehr guten Therapieeffekt und sind dann auch willens die Nebenwirkungen zu tolerieren. Die randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie war auf zwölf Wochen beschränkt. Daher wird es sehr wichtig sein, die Ergebnisse der einjährigen offenen Anschlussbehandlung zu erfahren.

Katzenschlager R, Poewe W, Rascol O, Trenkwalder C, et al. Apomorphine subcutaneous infusion in patients with Parkinson‘s disease with persistent motor fluctuations (TOLEDO): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol published online July 25, 2018; http://dx.doi.org./10.1016/S1474–4422(18)30239–4.