19. Jahrgang Heft 03, Mai/Jun 2012

Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) in der Psychiatrie

Neue Leitlinien der TDM-Gruppe der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) für eine verbesserte Psychopharmakotherapie

AGNP-Konsensus-Leitlinien für therapeutisches Drug-Monitoring in der Psychiatrie: Update 2011*

Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM), das heißt Dosis-Optimierung durch Quantifizierung von Medikamentenkonzentrationen im Blutserum oder -plasma, hat sich als Werkzeug für die individualisierte Psychopharmakotherapie bewährt. Fragliche Compliance, schlechte Medikamentenverträglichkeit, unzureichendes Ansprechen auf therapeutisch empfohlene Dosen oder pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind typische Problemsituationen, in denen die Messung der Medikamentenspiegel im Blut hilfreich ist. Patientengruppen, die besonders von TDM in der Psychiatrie profitieren, sind Kinder, Schwangere, ältere Patienten, Patienten mit Intelligenzminderungen, forensische Patienten, Patienten mit bekannten oder vermuteten genetisch determinierten pharmakokinetischen Anomalien oder mit pharmakokinetisch relevanten Begleiterkrankungen. Allerdings können die potenziellen Vorteile von TDM zur Optimierung der Pharmakotherapie nur dann erreicht werden, wenn das Verfahren korrekt eingesetzt wird. Zur Verbesserung der Anwendung von TDM hat die TDM-Gruppe der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) im Jahr 2004 Leitlinien für TDM in der Psychiatrie veröffentlicht. Seitdem gibt es viele neue, für das TDM relevante Erkenntnisse, und mit neuen Psychopharmaka kamen neue Kandidaten für TDM auf den Markt. Deshalb wurden die Konsensusleitlinien aktualisiert und von ursprünglich 65 Psychopharmaka auf 128 Neuropsychopharmaka erweitert. Es wurden vier Empfehlungsgrade für den Einsatz von TDM definiert, die von „dringend empfohlen“ bis „potenziell nützlich“ reichen. Evidenzbasierte „therapeutische Referenzbereiche“ sowie „dosisabhängige Referenzbereiche“ wurden nach einer umfangreichen Literaturrecherche und einem strukturierten internen Review-Prozess erarbeitet und abgestimmt. Für das Labor wurde eine „Warnschwelle“ neu eingeführt, ein Grenzwert, ab welchem der behandelnde Arzt unverzüglich zu kontaktieren ist. Unterstützende Informationen, wie beispielsweise Substrat-, Inhibitor- und Induktor-Eigenschaften von Medikamenten für Cytochrom-P450-Enzyme und eine Liste mit zu erwartenden Konzentrationsverhältnissen von Metabolit zu Muttersubstanz für Psychopharmaka mit messbaren Metaboliten wurden ebenso eingearbeitet wie Empfehlungen für die Interpretation der Messergebnisse. Empfehlungen, wann TDM mit pharmakogenetischen Tests kombiniert werden sollte, wurden ebenfalls formuliert. Die Anwendung der neuen TDM-Leitlinien wird bei vielen psychiatrischen Patienten dazu beitragen, deren Pharmakotherapie im klinischen Alltag zu verbessern, insbesondere bei Auftreten pharmakokinetischer Probleme. Dabei sollte immer beachtet werden, dass TDM eine interdisziplinäre Aufgabe ist, die häufig eine respektvolle Diskussion von zunächst widersprüchlich erscheinenden Daten zum Wohle des Patienten erfordert. Die Leitlinien liefern Sachinformationen für solche Diskussionen.
Schlüsselwörter: Therapeutisches Drug-Monitoring, Referenzbereich, therapeutisches Fenster, Antidepressiva, Antipsychotika, Antidementiva, Stimmungsstabilisierer, Parkinsonmittel
Psychopharmakotherapie 2012;19:91–122.

Konzentrationsabhängige QT-Zeit-Verlängerung bei Citalopram-Intoxikation und Einflussgrößen auf die…

Fallbericht und Ergebnisse eines therapeutischen Drug-Monitorings (TDM) unter naturalistischen Bedingungen

Einführung: Citalopram (CIT) ist als selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) ein weit verbreitetes Antidepressivum. Im Vergleich zu klassischen Antidepressiva wie Trizyklika gilt es als sicherer bei therapeutischen Dosen, insbesondere aber auch bei Überdosierung. In letzter Zeit wurden jedoch auch EKG-Veränderungen bei hochdosiertem CIT beschrieben Patienten und Methoden: Wir berichten über den Fall einer 46-jährigen Patientin, die in suizidaler Absicht 1400 mg CIT einnahm. Innerhalb der ersten 23 stationären Behandlungstage wurde an acht Tagen eine EKG-Untersuchung und an elf Tagen eine Messung des Serumspiegels von CIT durchgeführt. Eine parallele Bestimmung von Serumspiegel und QTc-Intervall erfolgte zu sechs verschiedenen Messzeitpunkten, für die eine Korrelationsanalyse durchgeführt wurde. Darüber hinaus wurden retrospektiv 163 TDM-Analysen von CIT während eines 3-Jahresintervalls von 2008 bis 2010 in einer unselektierten Stichprobe von Patienten in einem klinischen Standardsetting untersucht, um mehr Informationen über den Zusammenhang zwischen Dosis und Serumspiegel von CIT sowie über den Einfluss von Geschlecht und Alter auf die dosiskorrigierten Serumkonzentrationen zu gewinnen.
Ergebnisse: Im Fall der Intoxikation korrelierte das QTc-Intervall im EKG signifikant mit dem Serumspiegel von CIT (r=0,943; p<0,005). Auch zwölf Tage nach der Ingestion lag der Serumspiegel noch über der oberen Schwelle des therapeutischen Bereichs (110 ng/ml). Das QTc-Intervall war erst am sechsten Tag zum ersten Mal unter 500 ms. Die retrospektive Auswertung der TDM-Analysen von CIT bei 163 Patienten zeigte eine signifikante Korrelation der Dosis von CIT mit den Serumspiegeln (r=0,484; p<0,000), wobei eine große Spannweite der Serumspiegel auf jeder Dosisstufe vorlag. Sowohl Alter als auch Geschlecht hatten einen signifikanten Einfluss auf den Serumspiegel von CIT, wobei Frauen über 60 Jahre den höchsten und Männer bis 60 Jahre den niedrigsten dosiskorrigierten Blutspiegel aufwiesen (ANOVA: p<0,000). Diskussion: Obwohl CIT bezüglich kritischer Nebenwirkungen als sicheres Antidepressivum eingestuft wird, können überhöhte Serumspiegel zu potenziell gefährlichen EKG-Veränderungen führen, deren Ausmaß nach den Beobachtungen des Fallberichts auch mit dem Serumspiegel des Medikaments korreliert. Aufgrund einer großen Spannweite der Serumspiegel auf allen Dosisniveaus und EKG-Veränderungen bei erhöhtem Blutspiegel sind sowohl TDM als auch EKG-Kontrollen auch im üblichen Dosisbereich empfehlenswert.
Schlüsselwörter: Citalopram, Intoxikation, therapeutisches Drug-Monitoring, QT-Intervall
Psychopharmakotherapie 2012;19: 123–8.

Der TDM-Befund

Viel bedeutsamer als die Dosis eines Wirkstoffs ist seine Konzentration, die erwünschte und unerwünschte Wirkungen bestimmt. Seit vielen Jahren ist es Stand der medizinischen Wissenschaft, mit Hilfe von Wirkstoffkonzentrationsbestimmungen die Patientencompliance zu überprüfen und bei Wirkstoffen mit enger therapeutischer Breite toxische Arzneimittelwirkungen zu vermeiden. Der therapeutisch nutzbare Informationsgehalt einer Wirkstoffkonzentration geht jedoch weit über diesen Rahmen hinaus. Das Ergebnis einer Wirkstoffkonzentrationsbestimmung im medizinischen Labor sollte daher niemals lediglich als Messwert zusammen mit einem „Referenzwert“ an den Einsender der Probe zurückgemeldet werden. Das Analysenergebnis muss stets kommentiert, das heißt zusammen mit einem klinisch-pharmakologischen Fachbefund an den behandelnden Arzt berichtet werden. Der klinisch-pharmakologische Fachbefund sollte den Messwert, den therapeutischen Referenzbereich für den quantifizierten Wirkstoff, den dosisbezogenen Referenzbereich für die verordnete Dosis des quantifizierten Wirkstoffs, die Stoffwechselwege der verabreichten Medikamente sowie einen Fließtext enthalten, der die Ergebnisse des TDM-Befunds und eine Therapieempfehlung aus labormedizinischer Sicht in Worten wiedergibt.
Schlüsselwörter: TDM, Befund, dosisbezogener Referenzbereich, therapeutischer Referenzbereich, 9-Felder-Tafel, KONBEST, Wirkstoffkonzentrationen, Therapieempfehlung
Psychopharmakotherapie 2012;19:129–34.

Die „Nikolaus-Entscheidung“ 2011 des Landessozialgerichts Berlin-Brandenburg in Sachen …

Stärkung der Rechtsposition der Hersteller patentgeschützter Medikamente und damit eines innovativen Arzneimittelwesens in Deutschland

Risiken einer Mehrfachkombination von Arzneimitteln in der Gerontopsychiatrie

Ein 89-jähriger Patient, der sich wegen einer deliranten Symptomatik in gerontopsychiatrischer Behandlung befand, verstarb unerwartet unter einer Medikation von Haloperidol, Risperidon, Melperon, Galantamin, Alfuzosin, Oxazepam, Bisoprolol, Captopril, Hydrochlorothiazid, Isosorbiddinitrat und Acetylsalicylsäure. Der Todesfall wurde routinemäßig im Rahmen des Projekts Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie (AMSP) erfasst und analysiert. Die Medikation wurde nachträglich mit einem Internet-gestützten Interaktionsprogramm auf relevante Wechselwirkungen überprüft. Dabei fanden sich komplexe pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen. Ein gemeinsamer mitursächlicher Zusammenhang mit dem plötzlichen Versterben des Patienten wurde nach AMSP-Kriterien als „möglich“ für die ersten fünf der genannten Wirkstoffe eingestuft. Die Kasuistik illustriert die klinisch-praktischen Schwierigkeiten des Risikomanagements in der gerontopsychiatrischen Pharmakotherapie dementer Patienten mit schweren Unruhezuständen.
Schlüsselwörter: Kombinationsbehandlung, unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), Interaktionen, Antipsychotika, AMSP, agitiertes Verhalten bei Demenz
Psychopharmakotherapie 2012;19:143–6.

Paradigmenwechsel in der Suchttherapie

Verringerung der „Heavy Drinking Days“ als Behandlungsziel

In der Behandlung der Alkoholabhängigkeit gilt nicht mehr nur die Abstinenz als Studienziel. Die europäische Zulassungsbehörde EMA akzeptiert als primäre Studienendpunkte jetzt auch eine Verringerung der „Heavy Drinking Days“ (HDD) und die Menge des pro Monat konsumierten Alkohols (Total alcohol consumption, TAC). Dieses Konzept wurde jetzt erstmals mit dem bei der EMA zur Zulassung eingereichten oralen Opioidrezeptor-Modulator Nalmefen geprüft. Auf dem Kongress der European Psychiatric Association wurden erste Ergebnisse des Phase-III-Studienprogramms vorgestellt.

Generalisierte Angststörung

Als eigenständige Krankheitsentität bestätigt

Das Krankheitskonzept der generalisierten Angststörung (GAD) besitzt trotz einiger Kritikpunkte eine valide neurobiologische und klinische Basis und ermöglicht eine reliable Diagnose. Ob eine Kombinationstherapie einer Pharmako- oder Psychotherapie allein vorzuziehen ist, ist im Einzelfall zu entscheiden. Zu diesem Ergebnis kamen die Teilnehmer eines Streitgesprächs unter der Leitung von Prof. Dr. Hans-Jürgen Möller, München, auf dem DGPPN-Kongress 2011.

Chronische Migräne

Medikamentöse Kombinationstherapie in der Migräneprophylaxe nicht besser als Monotherapie

Patienten mit chronischer Migräne, bei denen sich unter Topiramat keine ausreichende klinische Besserung zeigte, haben keinen Vorteil von einer zusätzlichen Therapie mit Propranolol.

Akute Migräne

Erfolgreiche Therapie von Migräne-Attacken mit dem 5-HT1F-Rezeptoragonisten Lasmiditan

Mit Lasmiditan können akute Migräne-Attacken wirksam behandelt werden, wobei die Wirkung dosisabhängig ist. Unter der Behandlung treten jedoch zentrale Nebenwirkungen wie Schwindel oder Müdigkeit auf. Die weitere Entwicklung ist nach diesen Ergebnissen einer Phase-II-Studie noch offen.

Alzheimer-Krankheit

Bei Progression Medikation stoppen, kombinieren oder wechseln?

Der Acetylcholinesterase-Inhibitor Donepezil (z.B. Aricept®) kann auch bei schwereren Formen der Alzheimer-Erkrankung die Progression verlangsamen. Die in den USA häufig angewandte Kombination mit dem NMDA-Rezeptorantagonisten Memantin (z.B. Ebixa®) hat keinen zusätzlichen Nutzen für die Patienten. Dies ergab die randomisierte, Plazebo-kontrollierte, vom britischen Medical Research Council finanzierte DOMINO(Donepezil and memantine in moderate-to-severe Alzheimer‘s disease)-Studie.