Neue antipsychotische Konzepte jenseits der Dopaminhypothese

Antipsychotika sind sehr wirksame Medikamente in der Psychiatrie. Dies trifft insbesondere auf die Endpunkte Reduktion von Positivsymptomen und Verhinderung von Rezidiven bei den Schizophrenien zu. Viele Metaanalysen haben dies immer wieder belegt, und die Effektstärken von Antipsychotika sind mit denen vieler somatischer Medikamente vergleichbar. Trotz der hohen Effektivität und der jahrzehntelangen Erfahrungen in der Anwendung dieser Medikamente ergeben sich in der klinischen Praxis immer wieder Herausforderungen. Zum einen ist zu würdigen, dass nicht alle Menschen mit einer Schizophrenie auf die Behandlung mit einem Antipsychotikum ausreichend respondieren. Je nach Erkrankungsstadium liegen die Responseraten auf eine antipsychotische Behandlung bei 25 bis 50 % [35a, 42a], wobei Studien bei der schizophrenen Ersterkrankung auch Responseraten von mehr als 80 % angeben. Die klinische Realität ist jedoch eine andere, was häufig damit zusammenhängt, dass die Menschen in Studien oft weniger stark erkrankt sind und vor allem begleitende Suchterkrankungen dort oft ausgeschlossen wurden. Zweitens ist zu beachten, dass aufgrund der hohen Effektivät Antipsychotika vielfältige Nebenwirkungen aufweisen, die den Behandlungserfolg aufgrund der nebenwirkungsbedingten Reduktion der Adhärenz beeinträchtigen können. Waren bei den Antipsychotika der ersten Generation insbesondere motorische Nebenwirkungen, Effekte auf die QTc-Zeit und sexuelle Nebenwirkungen im Fokus, erhöhen die Antipsychotika der zweiten Generation vor allem das Risiko für eine Gewichtszunahme, für eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität und für Diabetes mellitus [24, 27, 45]. Schließlich ist zu bedenken, dass trotz der hohen Effektivität viele Menschen mit einer Schizophrenie Residualsymptome zeigen und sogar die Kriterien für die pharmakologische Therapieresistenz erfüllen. Annahmen gehen davon aus, dass ein Drittel der Betroffenen mit einer Schizophrenie als pharmakologisch therapieresistent einzustufen ist, und unter Einbeziehung des Endpunkts Funktionsniveau dürften diese Raten deutlich höher sein. Eine aktuelle Metaanalyse zeigt, dass bis zu 33 % der Betroffenen mit einer Erstmanifestation einer Schizophrenie bereits eine frühe Therapieresistenz zeigen oder diese im weiteren Verlauf entwickeln [46]. Insbesondere Negativsymptomatik und kognitive Symptome zeigen sich dabei schwierig zu beeinflussen. Diese Therapieresistenz erhöht die ohnehin sehr hohen direkten und indirekten Behandlungskosten der Schizophrenie [30]. Die hier genannten drei Bereiche – fehlende Responseraten bei einer Subruppe, nicht ausreichende Verträglichkeit (und damit assoziierte reduzierte Adhärenz) und frühe Therapieresistenz – betonen die Notwendigkeit der Entwicklung von neuen antipsychotischen Konzepten jenseits der Antipsychotika der ersten und zweiten Generation.

In der Medizin hat das optimale Medikament eine niedrige Number needed to treat (NNT), das bedeutet, möglichst wenige Menschen müssen behandelt werden, damit eine Person den gewünschten Endpunkt erreicht. Zugleich wird gefordert, dass die Number needed to harm (NNH) möglichst hoch sein sollte, das heißt, es müssen möglichst viele Menschen behandelt werden, bis eine Nebenwirkung auftritt [24]. Ein solches Antipsychotikum gibt es nicht, und da die meisten Antipsychotika vergleichbar wirksam sind (alle signifikant wirksamer als Placebo für die relevanten Endpunkte wie z. B. Reduktion von psychotischem Erleben, Rezidivprophylaxe; nur Clozapin ist wie bekannt wirksamer als alle anderen Antipsychotika) [27, 45], stellt sich die Frage, wie eine Weiterentwicklung von Antipsychotika prinzipiell aussehen kann. Bisher empfiehlt die Leitlinie, basierend auf den eher geringen Unterschieden in der Wirksamkeit und den relevanten Unterschiedenen in der Verträglichkeit, die Auswahl von Antipsychotika anhand des Nebenwirkungsprofils [2, 24]. Die entscheidenden Fragen sind dabei: Ist es in Zukunft möglich, effektivere Antipsychotika zu entwickeln, oder muss das Ziel sein, bei gleicher Effektivität weniger Nebenwirkungen zu bedingen? Natürlich wären beide Ziele wünschenswert, aber aktuelle Entwicklungen zeigen, dass die Verbesserung der Wirksamkeit weiterhin ein kaum zu erreichendes Ziel ist.

Die historische Dichotomisierung in Antipsychotika der ersten und zweiten Generation folgt mittlerweile eher einer pragmatisch-didaktischen Logik als Überlegungen zur Effektivität. Die S3-Leitlinie Schizophrenie [2] fasst die Problematik insoweit zusammen, dass die dichotome Klassifikation der Antipsychotika zunehmend in Frage gestellt wird [35]. Ferner betont die Leitlinie, dass eine Einteilung in Antipsychotika der ersten und zweiten Generation eine an neurobiologischen Erkenntnissen orientierte, rationale Arzneimittelforschung behindert. Diese Art der Forschung muss gemäß Leitlinie das Ziel haben, distinkte pharmakologische Eigenschaften einer Substanz als Grundlage für deren klinische Charakteristika zu identifizieren [2].

Dieser Grundidee folgend, wissen wir, dass alle Antipsychotika mehr oder weniger als Antagonisten am dopaminergen System (v. a. D₂-Rezeptoren) wirken. Im Standardwerk von Benkert & Hippius wird dies relativ klar wie folgt formuliert: „Ein wesentlicher Mechanismus der Antipsychotika ist die Dämpfung der dopaminergen Überaktivität; allen Antipsychotika ist auch die Blockade D₂-artiger Dopaminrezeptoren gemeinsam.“ [4]. Dieser Überlegung liegen wesentliche Prinzipien des dopaminergen Systems zugrunde. Als eine der wesentlichen pathophysiologischen Hypothesen der Schizophrenien gilt dabei, wie bekannt, die Dopaminhypothese. Demnach bedingt eine Hyperaktivität im mesolimbischen dopaminergen System die schizophrenen Positivsymptome, sodass allen Antipsychotika eine Blockade der mesolimbischen Dopaminrezeptoren gemeinsam ist. Im mesokortikalen dopaminergen System, das vornehmlich für komplexe kognitive und motivationale Prozesse zuständig ist, wird hingegen eine Hypoaktivität angenommen. Dieses Zusammenspiel aus dopaminerger Hyper- und Hypoaktivität wird vereinfacht als Theorie der regionalen Spezifität beschrieben [23, 26]. Die Betrachtung der weiteren dopaminergen Systeme unterstreicht dabei die Entstehung von Nebenwirkungen der Antipsychotika mit hoher Bindungsaffinität zu dopaminergen Rezeptoren. Das nigrostriatäre dopaminerge System steuert dabei prinzipiell die extrapyramidale Motorik, sodass die Blockade von Dopaminrezeptoren in diesem Bereich extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen bedingt. Das tuberoinfundibuläre dopaminerge System kontrolliert die Freisetzung verschiedener Hormone aus dem Hypophysenvorderlappen [23, 26]. Eine Blockade dieses hypophysären Systems kann somit eine Prolactinerhöhung und damit assoziierte Nebenwirkungen wie Amenorrhö, Laktation oder reduzierte sexuelle Appetenz hervorrufen [24]. Die Entwicklung der Antipsychotika der zweiten Generation hat zwar den „Druck“ vom dopaminergen System etwas weggenommen, ohne dass die Wirksamkeit wesentlich beeinträchtigt worden ist, aber das Ziel einer nebenwirkungsärmeren Therapie wurde verfehlt. Es gab, wie bereits erwähnt, einen Wechsel der Nebenwirkungen hin zu mehr metabolischen Nebenwirkungen, die mittlerweile ein wesentliches Problem in der Behandlung von Menschen mit einer Schizophrenie sind. Der Antagonismus für die serotonergen 5-HT₂- (v.a. 5-HT_2A/C) und histaminergen H₁-Rezeptoren erhöht dabei das Risiko für eine Gewichtszunahme und weiterer metabolischer Folgen signifikant. Weitere Bedeutung für diese Nebenwirkungen haben die Alpha-1-, Alpha-2- und Alpha-3-, muskarinerge M₃- und dopaminerge D₁-, D₂- und D₃-Rezeptorblockade [40].

Natürlich ist es nicht möglich, auf wenigen Seiten die gesamte relevante Pharmakologie der Antipsychotika darzustellen, aber die Grundprinzipien als Einleitung für die nachfolgend beschriebenen neuen Entwicklungen sollten deutlich geworden sein und werden als Hypothesen wie folgt postuliert:

• Jedes Antipsychotikum wirkt in irgendeiner Weise an dopaminergen Rezeptoren.
• Trotz der hohen Effektivtät und langjährigen Verfügbarkeit von Antipsychotika leiden viele Menschen mit einer Schizophrenie an Restsymptomen oder erreichen keine Remission.
• Alle Antipsychotika bedingen relevante Nebenwirkungen, wobei die Art der Nebenwirkungen von dem Rezeptorprofil abhängig ist.
• Die Unterschiede in der Wirksamkeit der Antipsychotika sind geringer als die Unterschiede in der Verträglichkeit.

Schon lange im Raum steht die Frage, ob es möglich ist, eine antipsychotische Wirkung ohne eine Blockade im dopaminergen System zu erreichen. Bis 2020 war die einzig zugelassene Substanz (Indikation Parkinson-Psychose), die diese Vorgabe erfüllt hat, das Pimavanserin (Details siehe unten). Donald C. Goff schrieb jedoch 2020 in einem Editorial im New England Journal of Medicine: „The only antipsychotic that lacks D2-receptor binding is pimavanserin […]“ und „Koblan et al. report the results of a 4-week randomized, placebo controlled trial of SEP-363 856, a new non-D2-receptor-binding agent, in adults with an acute exacerbation of schizophrenia“ [21]. Aus heutiger Sicht wissen wir, dass die zitierte Studie leider nicht den erwarteten Erfolg gebracht hat, aber international ist seitdem wieder mehr Bewegung im Feld. Im Folgenden werden einige neue antipsychotische Prinzipien vorgestellt, die sich nicht an der klassischen Dichotomie zwischen Erst- und Zweitgenerationsantipsychotika orientieren und neue Wirkprinzipien jenseits der Dopaminhypothese verfolgen (Tab. 1).

Pimavanserin ist ein inverser Agonist und damit Antagonist am 5-HT_2A-Rezeptor ohne direkte D₂-Rezeptor-Bindung. Das Medikament hat die FDA-Zulassung zur Behandlung von Parkinson-Psychosen mit dem Vorteil, dass antipsychotisch ohne Gefahr einer Verschlechterung der Parkinsonsymptomatik oder der Induktion einer akinetischen Krise behandelt werden kann. Die Wirksamkeit in dieser Indikation wurde in vielen Studien und Metaanalysen bestätigt [36, 52]. Als relevante Nebenwirkung besteht jedoch die Gefahr einer QTc-Verlängerung, und der Arzneistoff wird über Cytochrom P450 (CYP) 3A4 verstoffwechselt. Die Dosierung beträgt 34 mg pro Tag außer in Fällen, bei denen starke Inhibitoren von CYP3A4 angewendet werden – hier ist eine Dosisanpassung auf 10 mg pro Tag erforderlich. In Europa ist das Medikament nicht zugelassen und in den USA hat es sehr hohe Tagestherapiekosten.

In der Anwendung von Pimavanserin bei Menschen mit einer Schizophrenie waren die bisherigen Studien nicht durchgehend überzeugend. Bereits vor über zehn Jahren wurde Pimavanserin als Add-on zu Haloperidol oder Risperidon in einer klinischen Studie mit dem Ziel, psychotisches Erleben zu reduzieren, untersucht, ohne dass ein klinisch relevanter Mehrwert der Kombination gefunden werden konnte [37]. Zwar führte die Kombination von Pimavanserin und 2 mg Risperidon zu einer vergleichbaren Wirksamkeit wie 6 mg Risperidon allein, bei weniger Nebenwirkungen, aber die Effekte der Kombination waren so marginal, dass dieses Prinzip nicht weiterverfolgt worden ist.

Der Fokus wurde stattdessen auf die Behandlung von Negativsymptomen gelegt und 2022 wurde die erste groß angelegte Studie hierzu publiziert (ADVANCE2). 403 Menschen mit einer Schizophrenie und prädominanten Negativsymptomen wurden entweder in einen Placebo- oder einen Pimavanserin-Arm Add-on zu der bestehenden antipsychotischen Behandlung randomisiert und für acht Wochen behandelt. Die Add-on-Behandlung mit Pimavanserin verbesserte die Negativsymptomatik signifikant (p = 0,043; Effektstärke: 0,211), aber der Effekt war eher gering [7]. Dennoch wird dieses Konzept im Moment weiterverfolgt. In einer Studie der gleichen Firma (ENHANCE) wurde die Wirksamkeit von Pimavanserin Add-on zu einer antipsychotischen Behandlung bei Menschen mit einer Schizophrenie und fehlender ausreichender Response untersucht; es konnte jedoch keine Überlegenheit der Add-on-Gabe im Vergleich zu Placebo gezeigt werden (Unterschied in der Veränderung des PANSS-Gesamscores nach 6 Wochen: –2,1 Punkte; 95%-Konfidenzintervall [KI] –4,5 bis 0,4]; p = 0,094) [8].

Weitere Phase-II-Studien rekrutieren im Moment Teilnehmende mit dem Ziel, psychotisches Erleben bei Menschen mit einer Alzheimer-Demenz zu behandeln. Insgesamt scheint Pimavanserin psychotisches Erleben im Kontext einer Neurodegeneration positiv beeinflussen zu können. Ob Pimavanserin als Add-on-Strategie eine Bedeutung in der Behandlung von Menschen mit einer Schizophrenie und prädominanten Negativsymptomen erhalten wird, hängt von den Ergebnissen anstehender Phase-III-Studien ab. Als Add-on-Strategie bei psychotischem Erleben oder fehlendem Ansprechen auf andere Antipsychotika ist die Substanz nach aktuellem Stand nicht vielversprechend.

Weiterhin wird die Anwendung von Pimavanserin bei Menschen mit psychotischem Erleben bei Alzheimer-Erkrankung untersucht. Vor dem Hintergrund des Zusammenhangs einer Behandlung mit bekannten Antipsychotika und einer erhöhten Mortalität in dieser Population wären neue Optionen wünschenswert. Hier wurde die HARMONY-Studie durchgeführt, aber die FDA hat diese Indikation trotz eines positiven Signals nicht zugelassen und weitere Studien gefordert. Hintergrund war, dass die Effekte in den zur Begutachtung vorgelegten Studien vor allem durch Menschen mit einer komorbiden Parkinson-Erkrankung bedingt waren. Aktuell ist Pimavanserin in Europa nicht zugelassen. Bisher hat sich die Firma jedoch noch nicht bemüht, eine EMA-Zulassung für Pimavanserin zu beantragen. Auch wenn die Gründe nicht ganz bekannt sind, kann spekuliert werden, dass die Firma erst mit einer FDA-Zulassung für die häufige Indikation Psychose bei Alzheimer-Erkrankung eine EMA-Zulassung anstreben wird.

Spurenamine (trace amines) sind endogene (biogene) Amine, die im gesamten Körper gefunden werden können, aber keine klassischen Neurotransmitter sind. Insgesamt sind fünf wesentliche humane Spurenamine bekannt; bei den entsprechenden Rezeptoren handelt es sich um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Insgesamt werden aktuell sechs Isoformen des Rezeptors untersucht, wovon im Kontext der Behandlung der Schizophrenie der TAAR1-Rezeptor der am meisten untersuchte Rezeptor ist [49]. Über den TAAR1-Rezeptor erfolgt eine Beeinflussung von 5-HT_1A- und 5-HT_1D-Rezeptoren, jedoch keine antagonistische Wirkung an 5-HT_2A- und D₂-Rezeptoren. Es soll jedoch eine Modulation präsynpatischer dopaminerger Funktionen erfolgen. TAAR1 wirkt als Neuromodulator auf verschiedene Neurotransmittersysteme [31, 39]. In einer 4-wöchigen Phase-II-Studie des ersten TAAR1-Agonisten, Ulotaront, war dieser Placebo in der Reduktion von psychotischem Erleben auf der PANSS-Skala signifikant überlegen (Differenz –7,5 Punkte; 95%-KI –11,9 bis –3,0; p = 0,001), und die Studie zeigte, dass es möglich ist, ohne einen dopaminergen Antagonismus eine antipsychotische Wirksamkeit zu erreichen [31]. Auch die 6-monatige Extensionsstudie zeigte hier vielversprechende Ergebnisse [11]. Positiv war auch, dass die Adhärenz gut war, es wie erwartet keine motorischen Nebenwirkungen und keinen Prolactinanstieg gab, aber auch, dass unter der Behandlung kaum metabolische Nebenwirkungen auftraten [11, 31].

Als weiterer TAAR1-Rezeptor-Agonist wurde Ralmitaront untersucht, das einen partiellen Agonismus an dem Rezeptor aufweist. Ralmitaront war jedoch in der Phase-II-Studie nicht erfoglreich und Ulotaront konnte in der Phase III die interessanten Effekte der Phase II nicht bestätigen [20, 22]. Wie es nun mit den initial vielversprechenden TAAR1-Agonisten für die Behandlung der Schizophrenie weitergeht, bleibt abzuwarten. Da Ralmitaront bereits in Phase II nicht erfolgreich war, ist eher davon auszugehen, dass diese Substanz nicht weiterverfolgt wird. Die Situation ist für Ulotaront etwas anders, aber es ist nicht auszuschließen, dass diese Substanz ebenfalls nicht mehr weiterverfolgt wird.

Neben den TAAR1-Agonisten hat die Kombination Xanomelin/Trospium die meiste Aufmerksamkeit in den letzten zwei bis drei Jahren erhalten. Dieses antipsychotische Wirkprinzip wurde auch jenseits der Dopaminhypothese, basierend auf der cholinergen Hypothese der Schizophrenie entwickelt. Hier ist daran zu denken, dass sehr viele Menschen mit einer Schizophrenie (bis zu 80 % [41]) rauchen. Neurobiologische Hypothesen postulieren, dass die Menschen gegen ein cholinerges Defizit im Sinne einer Selbstmedikation anrauchen [17]. Tiermodelle und Post-mortem-Untersuchungen zeigen im Kontext der Schizophrenie eine Reduktion der Expression der Alpha-7-Nikotinrezeptoren (α7-nACh) und cholinerge Stimulation wurde immer wieder als Therapieoption für die Schizophrenie diskutiert [6, 16, 17, 28, 42]. Jedoch standen zuletzt immer mehr die muskarinergen Acetylcholinrezeptoren im Fokus des Interesses als Zielregionen für neue Schizophrenietherapeutika – hier insbesondere die M₁-, M₄- und M₅-Rezeptoren [15, 19]. Auch diese Konzepte sollen die typischen Herausforderungen der antidopaminergen Antipsychotika überwinden und neue therapeutische Alternativen zur Verfügung stellen.

Die aktuell am meisten diskutierte Substanz (Xanomelin/Trospium) nutzt Xanomelin als zentral wirksames Cholinergikum kombiniert mit Trospium, einem peripheren (also nicht die Blut-Hirn-Schranke durchdringenden) Acetylcholin-Antagonisten. Das Ziel der Kombination mit Trospium ist, es die peripheren Nebenwirkungen der Behandlung mit einem Cholinergikum zu reduzieren. In einer Phase-II-Studie wurden 182 Menschen mit einer Schizophrenie entweder auf Xanomelin/Trospium (125 mg/30 mg) oder Placebo randomisiert und für fünf Wochen behandelt [5]. Primärer Endpunkt war erneut die Verbesserung auf der PANSS-Skala, und wie bei Ulotaront war das neue Präparat Placebo überlegen, wobei der Unterschied hier größer war (–11,6; 95%-KI –16,1 bis –7,1; p < 0,001) [5].

Im Gegensatz zu Ulotaront war bei Xanomelin/Trospium auch die Phase-III-Studie positiv. Hier wurden 252 Menschen auf die neue Substanz oder Placebo randomisiert und ebenfalls für fünf Wochen behandelt. Erneut war Xanomelin/Trospium signifikant Placebo in der Reduktion des psychotischen Erlebens überlegen (–9,6; 95%-KI –13,9 bis –5,2; p < 0,0001, Cohen’s d = 0,61) [29]. Die Analyse der sekundären Endpunkte zeigte ebenfalls eine Überlegenheit der Wirksubstanz gegenüber Placebo [29]. Eine Post-hoc-Analyse zeigte auch positive Effekte auf die Kognition [43]. Die Ergebnisse führten dazu, dass die Wirkstoffkombination (vorgesehener Handelsname KarXT) sich aktuell im Zulassungsprozess in den USA befindet. Auch hat in diesem Zug Bristol-Myers Squibb den Hersteller von KarXT, Karuna Therapeutics, für fast 13 Milliarden Euro übernommen, wohl in der Erwartung, dass das neue Medikament breit zugelassen werden wird. Weitere Indikationen sollen die bipolare Störung und psychotisches Erleben bei der Alzheimer-Erkrankung sein [44]. Aber auch hier müssen die Entwicklungen der nächsten Monate und Jahre zeigen, ob es wirklich ein neues Wirkprinzip in die klinische Praxis schafft. Als einschränkend könnten möglicherweise die Nebenwirkungen erlebt werden. Motorische und metabolische Nebenwirkungen konnten in den Studien nicht gezeigt werden, aber die Teilnehmenden berichteten über Übelkeit, Dyspepsie, Obstipation, Kopfschmerzen, Blutdruckerhöhungen und Schlafstörungen [29]. Die Phase-III-Studie wurde erst im Dezember 2023 veröffentlicht, sodass die aktuelle positive Darstellung im Licht dieser druckfrischen Studie zu sehen ist [29].

Eine andere cholinerg wirkende Substanz, die als Antipsychotikum jenseits der Dopaminhypothese untersucht wird, ist Emraclidin (Entwicklungsname CVL-231). Hierbei handelt es sich um einen positiv allosterischen Modulator am M₄-Rezeptor. Hier war die frühe Phase-Ib-Studie erfolgreich [33] und aktuell erfolgen weitere Untersuchungen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit. Weitere Daten, die noch nicht als Publikation verfügbar sind, unterstreichen die ersten positiven Ergebnisse, und auch hier plant eine große Firma (AbbVie), vor dem Hintergrund eines möglichen neuen Wirkprinzips für die Behandlung von psychotischem Erleben, den Hersteller von Emraclidin (Cerevel Therapeutics) für fast 10 Milliarden Euro zu übernehmen [1]. Die Phase-II-Studien sollen im Lauf des Jahres 2024 abgeschlossen sein.

Während die TAAR1-Agonisten und die M-cholinergen Substanzen aktuell als die wesentlichen Vertreter der neuen Antipsychotika ohne antidopaminerge Eigenschaften diskutiert werden [10], erfolgt natürlich auch die Neu- oder Weiterentwicklung bekannter Prinzipien. Der selektive Glycin-Transporter-1-Hemmer Iclepertin ist sicherlich eine interessante Substanz, die in der Phase-II-Studie erfolgreich war [18]. Hier liegt der Fokus auf der Behandlung der kognitiven Defizite bei Menschen mit einer Schizophrenie, was ein Alleinstellungsmerkmal dieses Konzepts ist. Man denkt dabei natürlich automatisch an die Substanz Bitopertin (ebenfalls ein Hemmer am Glycin-Transporter-1), die vor einigen Jahren vielversprechend in der Phase II, aber negativ in der Phase III war [9]. Dies hatte zur Folge, dass Roche die Entwicklung einstellte.

Andere aktuelle Entwicklungen, deren Bedeutung im Moment nicht absehbar ist, sind Brilaroxazin (Modulator an serotenergen Rezeptoren, Serotonin-Transporter, dopaminergen Rezeptoren und dem nikotinischen Acetylcholinrezeptor) und die D-Aminosäureoxidase-(DAAO-)Hemmer Natriumbenzoat und Luvadaxistat [49]. Brilaroxazin ist dabei als Weiterentwicklung der Partialagonisten zu verstehen und damit ein dopaminerges Antipsychotikum. Natriumbenzoat war bisher wirksam als Add-on-Behandlung bei Menschen mit Schizophrenie und Restsymptomen trotz Clozapin-Behandlung [35b]. Luvadadaxistat ist noch früh in der Entwicklung. Die DAAO-Hemmer setzen über Serin an der glutamatergen Hypothese der Schizophrenie an, aber es ist noch zu früh, hier einen Trend abzulesen.

Die Autoren haben in einem anderen Artikel zur Zukunft der klinischen Studien bei der Schizophrenie [50] das Beispiel Clozapin herangezogen, um zu illustrieren, dass sowohl die Industrie als auch das Feld einen langen Atem haben müssen. Clozapin ist das wirksamste Antipsychotikum bei pharmakologischer Therapieresistenz und allen Antipsychotika, trotz der problematischen Nebenwirkungen, in bezug auf die Endpunkte Rezidivprophylaxe oder Mortalität überlegen [12, 47, 48]. Wir erinnern uns daran, dass Clozapin damals ein vollkommen neues Wirkprinzip gezeigt hat, aber aufgrund der „Finnischen Epidemie“ vom Markt genommen wurde, bis es erst Anfang der 90er-Jahre immer mehr Bedeutung erlangt hat [13, 14, 25]. Zu dem Zeitpunkt wurde sein hoher Preis im Vergleich zu den klassischen Antipsychotika diskutiert. Aus heutiger Sicht hätte Clozapin keine Chance gehabt, seinen Siegeszug anzutreten, sodass zu wünschen bleibt, dass die in diesem Artikel diskutierten Substanzen eine faire Chance in der Klinik und auf dem Markt erhalten.

Der nächste pharmakologische Schritt wird sein, basierend auf den Befunden der großen genomweiten Assoziationsstudien neue Medikamente für die Behandlung der Schizophrenie zu entwickeln und bekannte Medikamente im Sinne des Drug-Repurposing wiederzuentdecken. Der Begriff hierfür ist das „druggable genome“ [34]. Hier können aus heutiger Sicht noch keine konkreten klinischen Studien aufgezeigt werden, aber eine Modulation am FES-Gen [38] oder am NRG1-ERBB4-Stoffwechselweg [51] sind solche Beispiele unter vielen anderen. Bis dahin sollten wir uns vor Augen führen, dass die verfügbaren Antipsychotika sehr effektiv sind und die Hoffnung besteht, dass es durch die neuen Methoden des maschinellen Lernens zunehmend gelingen kann, die passende Medikation für die passende Patienten-Subgruppe auszuwählen [32].

Diese narrative Übersicht fasst die aktuellen Entwicklungen der Antipsychotika für die Behandlung der Schizophrenie zusammen. Ein besonderer Fokus ist auf die nicht-dopaminergen Antipsychotika zu legen. Hier sind die TAAR1-Agonisten und die zentralen M₁-Acetylcholin-Agonisten zu nennen. Letztere sind dabei in der Entwicklung weiter. Dennoch muss klar sein, dass auch die neuen Substanzen nicht wirksamer sein werden als die uns bekannten Antipsychotika. Es wird darum gehen, Substanzen zu entwicklen, die a) ein besseres Wirkungs-Nebenwirkungs-Profil aufweisen, b) gezielt für Subgruppen eingesetzt werden können und c) von unseren Patientinnen und Patienten besser angenommen werden können. Die letzten drei Jahre haben aber gezeigt, dass es möglich ist, in der Behandlung der Schizophrenie neue Wege zu beschreiten, und es bleibt zu hoffen, dass der Stillstand des letzten Jahrzehnts überwunden worden ist.

Diese Arbeit wurde unterstützt durch eine Förderung des Deutschen Zentrums für psychische Gesundheit (Standort München-Augsburg, FKZ: 01EE2303C).

Elias Wagner war Mitglied in Advisory Boards von Recordati und Boehringer Ingelheim.

Alkomiet Hasan erhielt Vortragshonorare von AbbVie, Advanz, Janssen, Otsuka, Rovi, Recordati und Lundbeck. Er war Mitglied in Advisory Boards für Boehringer Ingelheim, Janssen, Otsuka, Rovi, Recordati und Lundbeck. Einladungen zu Kongressen oder anderen Aktivitäten wurden nicht angenommen. Er ist Herausgeber der AWMF S3-Leitlinie Schizophrenie, Angestellter des Freistaats Bayern und der Bezirkskliniken Schwaben.

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Univ. Prof. Dr. med. Alkomiet Hasan, Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik der Universität Augsburg; Deutsches Zentrum für psychische Gesundheit; Geschwister-Schönert-Straße 1, 86156 Augsburg, E-Mail: alkomiet.hasan@med.uni-augsburg.de

Univ. Prof. Dr. med. Elias Wagner, Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik der Universität Augsburg; Sektion für Evidenzbasierte Psychiatrie und Psychotherapie, Geschwister-Schönert-Straße 1, 86156 Augsburg