Pregabalin in der klinisch-psychiatrischen Verwendung

Pregabalin ist ein Analogon der Gamma-Aminobuttersäure (GABA), wirkt jedoch nicht selbst über den GABA-Rezeptor. Pregabalin bindet an die sogenannte Alpha₂-Delta-Untereinheit spannungsabhängiger Calciumkanäle [31], wodurch der Calcium-Einstrom in den Nervenendigungen reduziert und hierüber die Ausschüttung von Glutamat, Noradrenalin und Substanz P gehemmt wird [13]. Bei dosisunabhängiger oraler Bioverfügbarkeit von über 90 % wird Pregabalin nahezu vollständig renal eliminiert. Die mittlere Halbwertszeit liegt zwischen 5 und 6,5 Stunden. Ein Steady State wird bereits nach ein bis zwei Tagen regelmäßiger Einnahme erreicht [5]. Bei nahezu fehlendem Interaktionspotenzial mit anderen Medikamenten hat Pregabalin ein gutes Sicherheitsprofil, beispielsweise im Rahmen einer Polypharmazie [4].

Seit der EU-weiten Zulassung von Pregabalin im Jahr 2004 ist der Wirkstoff in Deutschland im Hinblick auf psychiatrische Grunderkrankungen zur Behandlung generalisierter Angststörungen zugelassen. Hierbei liegt der Nutzen für betroffene Patienten höher als die mit der Einnahme verbundenen Risiken. Sowohl in der Akutphase dieser Erkrankung als auch in der Erhaltungstherapie wird Pregabalin eine gute Wirksamkeit zugesprochen [12]. Zudem weist ein Ansprechen der Angstsymptomatik innerhalb der ersten Behandlungswochen auf ein besseres langfristiges Therapieansprechen hin [22]. Der Zielbereich der Tagesgesamtdosis liegt zwischen 150 mg und 600 mg, aufgeteilt in zwei bis drei Einzelgaben. Auch gibt es Hinweise auf eine Wirksamkeit bei sozialen Phobien. So zeigte eine Studie von Pande et al. eine signifikante Symptomlinderung bei einer Tagesdosis von 600 mg Pregabalin hinsichtlich Angstniveau und Vermeidungsverhalten im Vergleich zu Placebo, welche bei 150 mg Pregabalin täglich nicht erreicht werden konnte. Hierbei ergaben sich keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen Probanden mit oder ohne komorbid bestehender generalisierter Angsterkrankung [26].

Des Weiteren kann eine Add-on-Medikation mit Pregabalin zusätzlich zur Gabe von Antidepressiva bei mit der Angsterkrankung einhergehender depressiver Symptomatik erwogen werden. Hierbei legen die bisherigen Studien eine positive Wirkung von Pregabalin auch auf begleitende depressive Symptome nahe, wobei die Datenlage unter anderem aufgrund der kurzen Beobachtungszeiträume noch als unzureichend anzusehen ist [18, 30]. In Zusammenhang mit bipolar affektiven Erkrankungen gelang bei derzeit noch unzureichender Studienlage bisher kein suffizienter Wirksamkeitsnachweis von Pregabalin [23].

Außerhalb psychiatrischer Behandlungsindikationen für Pregabalin wird dieses hauptsächlich zur Behandlung peripherer neuropathischer Schmerzen angewendet, wofür gute Nachweise zur Wirksamkeit vorliegen [10]. Der Zielbereich der täglichen Dosis liegt – abhängig vom Ansprechen der Schmerzen – ebenfalls bei 150 bis 600 mg täglich. Auch kommt der Wirkstoff in gleichen Dosierungen in der Epileptologie bei partiellen epileptischen Anfällen in Kombination mit anderen Antiepileptika zum Einsatz.

In den USA ist Pregabalin bei vorliegenden Hinweisen für eine entsprechende Wirksamkeit [2] überdies auch zur Behandlung der Fibromyalgie zugelassen. Es kam zur Zulassung im Jahr 2007, nachdem eine Reduktion der Fibromyalgie-Schmerzen sowie eine Verbesserung der Alltagsfunktionen bei Tagesdosierungen zwischen 300 und 450 mg gezeigt wurden. Eine weitere Studie ergab zudem Hinweise auf ein weniger schnell auftretendes Therapieversagen unter Pregabalin verglichen mit Placebo. In Europa wurde eine Zulassung von Pregabalin im Jahr 2009 hingegen von der European Medicines Agency (EMA) abgelehnt, unter anderem mit der Begründung, dass Effizienz und dauerhafte Wirksamkeit gegen die Symptome der Fibromyalgie nicht nachgewiesen werden konnten, sodass die Risiko-Nutzen-Abwägung aus Sicht der EMA negativ ausfiel [32].

Aufgrund der langjährigen klinischen Verwendung sind viele übliche, unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Pregabalin breitflächig bekannt. Vielfach vordokumentiert sind beispielsweise eine – meist dosisabhängige – Müdigkeit sowie Schwindelgefühle, periphere Ödeme, die Unterdrückung des Sättigungsgefühls mit entsprechend einhergehender Gewichtszunahme und Kopfschmerzen [3, 25].

Als gefürchtete und vergleichsweise schwere und für das psychiatrisch-suchtmedizinische Handeln relevante Nebenwirkung ist ein atemdepressiver Effekt, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme von weiteren ZNS-dämpfenden Substanzen, beschrieben [21].Viel diskutiert – und ebenfalls von psychiatrischer Brisanz – wird insbesondere im englischsprachigen Raum ein generell vermehrtes Auftreten von Suizidalität im Sinne von Suizidgedanken, -ideen und -versuchen unter einer antiepileptischen Medikation im Rahmen von Epilepsie-Behandlungen, unter Pregabalin [20]. Nur anteilig berücksichtigt wurde von den meisten Autoren in diesem Zusammenhang jedoch das bei Epilepsie-Patienten sowieso erhöhte Risiko für suizidale Gedanken und Handlungen. Fallberichte schildern eine auftretende Verschlechterung von Stimmung, vorbestehenden depressiven Symptomen sowie Suizidalität unter einer Medikation mit Pregabalin [15], dies jedoch bei komorbid bestehenden, neuropathischen Schmerzen. Die diesbezügliche Datenlage wurde allerdings als unzureichend eingeschätzt und als nicht spezifisch genug für die einzelnen antiepileptischen Wirkstoffe [7, 29]. Ebenso wird eine negative Interaktion der komorbid bestehenden, psychischen Erkrankungen diskutiert. Letztendlich wird klinisch ein entsprechendes Monitoring möglicher neu auftretender oder progredient psychiatrischer Symptome empfohlen, auch wenn die weiterhin unzureichende Datenlage hierfür keine harte Evidenz liefert.

Aufgrund der renalen Eliminierung ist im Falle einer Anwendung bei vorbestehender Niereninsuffizienz eine entsprechende Dosisanpassung, abhängig von der glomerulären Filtrationsrate, notwendig [27].

Des Weiteren wird aufgrund der Datenlage verschiedener Studien bei gegebener Plazentagängigkeit des Wirkstoffs ein möglicherweise leicht erhöhtes Fehlbildungsrisiko bei Einnahme von Pregabalin im ersten Schwangerschaftstrimenon diskutiert. In den vorliegenden Studien erreichte die Fehlbildungsrate kein signifikantes Niveau, wobei beispielsweise Malformationen des zentralen Nervensystems oder des Urogenitaltraktes leichtgradig vermehrt auftraten [28]. Seitens der EMA wird dementsprechend eine wirkungsvolle Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter während der Einnahme von Pregabalin empfohlen, wobei eine Verschreibung während der Schwangerschaft im Falle einer eindeutigen Nutzen-Risiko-Abwägung zugunsten der Gesundheit der Mutter möglich bleibt. Postpartal sind bei der Einnahme von Pregabalin in der Schwangerschaft leichte Anpassungsreaktionen des Neugeborenen zu erwarten.

Im Falle eines geplanten Absetzens von Pregabalin wird ein schrittweises Ausschleichen, dosisabhängig ggf. auch über mehrere Wochen, empfohlen. Dies erscheint insbesondere in Hinblick auf möglicherweise provozierte Entzugserscheinungen sowie eine mögliche erhöhte Anfallsbereitschaft bei abruptem Absetzen des Präparates sinnvoll.

Die Einnahmezeit bzw. eine begleitende Nahrungsaufnahme scheinen keine Unterschiede mit Blick auf Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik zu erwirken [9].

Neben den bereits aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen geben die Veröffentlichungen der letzten Jahre zunehmend auch Hinweise auf das Vorliegen eines Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzials von Pregabalin, das mittlerweile als bestätigt angesehen und von der EMA als potenzielles Nutzungsrisiko aufgeführt wird. Präklinische Studien zeigen modulatorische Effekte von Pregabalin im GABAergen und glutamatergen System [1], welche Hinweise auf eine mögliche abhängigkeitsfördernde Komponente geben.

Als eine häufige Nebenwirkung wird auch im Rahmen klinischer Studien eine vorübergehende Euphorie beschrieben [24, 33], die zusätzlich zu der Entwicklung einer psychischen Abhängigkeit beitragen kann.

Mehrere Fallberichte schildern das Auftreten von körperlichen Entzugssymptomen (Blutdruckentgleisungen, Tremor, Unruhe, Schlafstörungen) bei abruptem Absetzen [17] oder bei gezieltem Ausschleichen, insbesondere auch bei initialen Gesamttagesdosierungen oberhalb der zugelassenen Tagesmaximaldosis. Hierbei suggeriert das Auftreten der Entzugssymptome entsprechend das Vorhandensein einer körperlichen Abhängigkeit. Zudem berichten im klinischen Alltag der suchtmedizinischen Versorgung die betreffenden Patienten oft auch von vermehrten Angstzuständen, Stimmungsschwankungen und innerer Unruhe im Rahmen des Absetzens oder der Dosisreduktion von Pregabalin.

Zunehmend mehren sich darüber hinaus die Hinweise, dass Menschen mit vorbestehenden Abhängigkeitserkrankungen von anderen Substanzen, insbesondere von Opiaten, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pregabalin-Abhängigkeit haben [6]. Hier scheint der Beginn des Pregabalin-Konsums häufig zunächst im Sinne einer Selbstmedikation zu erfolgen; einerseits, um die psychotropen Effekte der Opiate zu verstärken, und andererseits, um mögliche Entzugssymptome bei fehlendem Zugang zu Opiaten abzufangen [8, 11]. Ein zusätzliches Risiko im Falle eines Polysubstanzkonsums von Opiaten und/oder Benzodiazepinen mit Pregabalin ist hierbei das vermehrte Auftreten stark atemdepressiver Effekte mit potenziell letalem Ausgang [21]. Hierbei waren vor allem jüngere männliche Konsumenten betroffen. Mehrere Analysen zeigten dabei ein erhöhtes Letalitätsrisiko bei Mischintoxikationen, die unter anderem mit Pregabalin herbeigeführt wurden. Gabapentin als strukturähnliche Substanz scheint allerdings ein vergleichsweise geringes Missbrauchs- oder Abhängigkeitspotenzial zu haben [6].

In der suchtmedizinischen Praxis kann zunehmend eine missbräuchliche und vielfach abhängige Einnahme von Pregabalin beobachtet werden. So haben unter den Patienten mit der Hauptdiagnose eines Opioidabhängigkeitssyndroms (ICD-10: F11.2), die stationär in der Klinik der Autoren, der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Universitätsklinikums Bonn, seit 2018 behandelt wurden, nach ersten Analysen ca. ein Viertel einen positiven Pregabalin-Urinbefund bei Aufnahme (die genaue Auswertung der Daten erfolgt derzeit). Insbesondere bei Heroinkonsumenten scheint Pregabalin hierbei also inzwischen weit verbreitet. Bei Menschen mit bereits vorbekannten substanzgebundenen Abhängigkeitserkrankungen sollte dementsprechend stets eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung vor einer Eindosierung von Pregabalin erfolgen. So deutet die aktuelle Studienlage ebenfalls darauf hin, dass insbesondere Männer mittleren Alters mit zusätzlichen Substanzabhängigkeiten in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Pregabalin-Missbrauchs bzw. einer -abhängigkeit haben. So hat Flemming in einer Analyse von deutschen Routinedaten auch herausgefunden, dass 42 % der Patienten, die Pregabalin missbrauchen, in der Vorgeschichte bereits die Diagnose einer Substanzgebrauchsstörungen hatten [14]. Hierbei wurden allerdings die Daten von tatsächlichen Verschreibungen analysiert, sodass der Konsum nicht verschriebenen Pregabalins keine Berücksichtigung finden konnte. Köberle stellt in ihrem Übersichtsartikel heraus, dass es über 7000 Spontanberichte über Missbrauch, Fehlgebrauch oder Abhängigkeiten von Pregabalin in der Europäischen Datenbank gibt. Es scheint insbesondere Menschen mit einer Opiatabhängigkeit zu betreffen [19]. Auf der anderen Seite werden immer wieder auch positive Effekte von Pregabalin auf opiatinduzierte Entzugssymptomatik beschrieben [17], welche letztlich möglicherweise zeitgleich auch das erhöhte Missbrauchspotenzial in der Gruppe Opiatabhängiger erklären könnten.

Insgesamt betrachtet wird Pregabalin in der klinischen Praxis insbesondere in den Fachbereichen der Psychiatrie und der Neurologie regelmäßig zur Behandlung verschiedener Grunderkrankungen lege artis eingesetzt. Bei nachgewiesener Wirksamkeit und klinisch häufig guter Verträglichkeit ist eine mittel- bis langfristige Medikation mit Pregabalin üblich, meist gut verträglich und vielfach sinnvoll.

Allerdings finden sich auch Hinweise, dass die Einnahme von Pregabalin mit einem klinisch relevanten Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial einhergeht. So sollte vor einer Eindosierung des Präparats eine sorgfältige Aufklärung über sämtliche relevanten möglichen Arzneimittelnebenwirkungen unter Miteinbezug des Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzials erfolgen.

Abschließend lässt sich festhalten, dass Pregabalin in der psychiatrischen Versorgung eine sinnvolle psychopharmakologische Behandlungsoption bzw. -ergänzung sein kann und gemäß aktueller Datenlage nachgewiesen wirksam ist. Dennoch muss – insbesondere im Bereich der Suchtmedizin – weitere Forschung erfolgen, um Menschen, bei denen potenziell ein Missbrauch oder eine Abhängigkeit von Pregabalin entstehen kann, sicher zu identifizieren und hier präventiv beraten und handeln zu können. Ferner sollten für die suchtmedizinische Behandlung bereits Pregabalin-abhängiger Patienten Leitlinien für, zum Beispiel, die qualifizierte Entgiftung von Pregabalin vorgehalten werden. Hierbei liegen, im Gegensatz zur qualifizierten Entgiftung von beispielsweise Benzodiazepinen oder Opiaten, bis dato keine konkreten Empfehlungen zur Behandlung von Menschen mit einer Pregabalin-Abhängigkeit vor. Es ist noch völlig offen, ob eine phasenweise Substitution mit anschließendem vorsichtigem Ausschleichen von Pregabalin bei entsprechenden Patienten – analog zu beispielsweise Benzodiazepin-Entgiftungsbehandlungen – sinnvoll erscheint oder empfohlen werden kann. Somit besteht für den suchtmedizinischen Bereich für den Wirkstoff Pregabalin dringender, weiterer Forschungsbedarf.

Es bestehen keine Interessenkonflikte.

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Anna Julia Lenz, Univ.-Prof. Dr. med. Alexandra Philipsen, Dr. med. Henrik Rohner, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinik Bonn, Venusberg-Campus, 153127 Bonn, E-Mails: anna.lenz@ukbonn.de, henrik.rohner@ukbonn.de