Aripiprazol-Depot für ambulante Patienten mit Schizophrenie

Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis können das Funktionsniveau, das subjektive Wohlbefinden und damit die Lebensqualität der Erkrankten erheblich negativ beeinflussen. Bei den meisten Patienten treten wiederholte Episoden auf, die mit positiven oder negativen Symptomen sowie affektiven und kognitiven Störungen einhergehen können. Dabei können insbesondere die negativen und kognitiven Symptome nach einer akuten Episode persistieren und sich negativ auf die Lebensqualität und das Wohlbefinden der Betroffenen auswirken und die Patienten daran hindern nach einer Episode auf ihr früheres Funktionsniveau zurückzukommen [17]. Die Beeinträchtigungen beginnen schon in den ersten Jahren der Erkrankung, was eine frühe und kontinuierliche Intervention notwendig macht, um wiederholte Rückfälle zu verhindern und nach einer Krankheitsepisode Funktionsniveau, Kognition und Affekt wiederherzustellen [12, 13]. Einer der wichtigsten Faktoren zur Verhinderung von Rezidiven ist dabei die Adhärenz zur medikamentösen Therapie. Diese ist auch schon bei Ersterkrankten oft gering und Non- oder Partialadhärenz häufig [26, 64], was vielfältige Gründe hat [67, 69]. Eine der Möglichkeiten, die Adhärenz zu optimieren und besser erfassen zu können, besteht in der Verschreibung von Depotformulierungen [11]. Dieser Effekt zeigt sich unter streng kontrollierten Bedingungen, wie dies in randomisiert-kontrollierten Studien (RCT) der Fall ist, in nur geringem Ausmaß [33], ist aber in Studien unter lebensnahen Bedingungen mit einer gering vorselektierten und die klinische Realität abbildenden Patientenklientel sehr deutlich sichtbar [31, 32, 60, 61]. Aripiprazol-Depot ist ein atypisches Depot-Antipsychotikum, das ein Dopamin-D₂-Partialagonist ist und im Abstand von vier Wochen verabreicht wird [40]. Unter Aripiprazol-Depot verbessert sich auch im direkten Vergleich mit Paliperidonpalmitat die Lebensqualität nachhaltig und in einem klinisch relevanten Maß, wie durch die QUALIFY-Studie gezeigt wurde [41–43]. Die Verbesserungen betrafen in dieser Studie auch das Funktionsniveau und die Arbeitsfähigkeit der Patienten [46]. In einer vordefinierten explorativen Subgruppenanalyse wurde außerdem gezeigt, dass jüngere Patienten ≤ 35 Jahre am meisten von der Behandlung mit Aripiprazol-Depot profitierten [42]. In einer aktuellen naturalistischen Studie waren bei in der Regelversorgung behandelten Patienten Funktionsniveau und Lebensqualität unter Aripiprazol-Depot höher als mit oralen Antipsychotika [2].

Von entscheidender Bedeutung, ob und wie zuverlässig eine Medikation eingenommen wird, ist die Bewertung der Wirksamkeit und Verträglichkeit durch die Patienten. Hierbei kann sich die ärztliche Einschätzung und die der Patienten deutlich unterscheiden [44, 52], was zeigt, dass die Erfassung der Bewertung durch den Patienten einen besonderen Stellenwert bei Verlaufsstudien haben sollte. Insbesondere hängt bei Patienten die Motivation zur Adhärenz nicht nur von Verbesserungen der Symptome und wenig Nebenwirkungen ab, sondern mit wachsender Therapiedauer auch zunehmend von subjektiv wichtigen Bereichen wie dem psychosozialen Funktionsniveau und der Lebensqualität [30, 47, 49].

Nichtinterventionelle Studien können die vorliegende wissenschaftliche Evidenz aus randomisiert-kontrollierten Studien und Metaanalysen um wertvolle Daten aus der Routineanwendung bei heterogenen Patientenpopulationen unter klinischen Alltagsbedingungen ergänzen. Sie bieten die Möglichkeit, unter anderem die Praktikabilität der Anwendung und die subjektiven Erfahrungen der Patienten zu Verträglichkeit, Wirkung und Nebenwirkungen, Wohlbefinden und Lebensqualität zu erfassen und somit zu „Real-World“-Ergebnissen zu gelangen.

In der hier vorgestellten Studie wurden 242 symptomatisch stabile Patienten mit Aripiprazol-Depot über sechs Monate behandelt und beobachtet.

In dieser Studie war es wichtig, eine möglichst naturalistische Patientenpopulation, die klinischen Alltagsbedingungen in ihren Eigenschaften nahekommt, zu beobachten. Es sollte evaluiert werden, ob sich Ergebnisse aus den Zulassungsstudien zu Aripiprazol-Depot, die aus selektierten, homogenen Patientenpopulationen gewonnen wurden [19, 21, 28], auf den Behandlungsalltag übertragen lassen. Die Patienten wurden erst in die Studie aufgenommen, nachdem über die Behandlung mit Aripiprazol-Depot bereits entschieden war. Während der vorhergehenden oralen Therapie waren die meisten Patienten bereits nach Einschätzung des behandelnden Arztes symptomatisch stabil. Die stabile Phase dauerte im Mittel bereits 5,9 ± 18,2 Monate an, dabei waren 91 Patienten (39,2 %) weniger als einen Monat stabil und 28 (12,1 %) gar nicht stabil. Die Daten zur Psychopathologie (Brief psychiatric rating scale, BPRS) und Krankheitsschwere (Clinical global impression – severity, CGI-S und Clinical global impression – improvement, CGI-I) wurden bereits veröffentlicht und diskutiert [53, 54]. Zusammengefasst änderte sich der BPRS-Gesamtscore signifikant im Verlauf der sechsmonatigen Behandlung um –13,8 Punkte (± 16,0; 95%-Konfidenzintervall [KI]: –15,9 bis –11,7; p < 0,001). Die CGI-S-Scores verschoben sich signifikant (p < 0,001) zu niedrigeren Werten, wobei sich 35,3 % der Patienten um einen Punkt und 24,3 % sogar um zwei Punkte oder noch mehr verbesserten.

Im vorliegenden Artikel werden weitere Ergebnisse der Studie vorgestellt. Das Funktionsniveau der Patienten wurde durch die behandelnden Ärzte anhand der Global Assessment of Functioning (GAF)-Skala eingeschätzt. Die Patienten berichteten mittels des WHO-5-Well-being-Index zu ihrem Wohlbefinden und damit zur Lebensqualität. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung mit Aripiprazol-Depot wurden von den Patienten und Ärzten auf einer vierstufigen Skala bewertet und die jeweiligen Einschätzungen miteinander verglichen. Außerdem wurden stationäre Aufenthalte, Krankschreibungen und nichtmedikamentöse zusätzliche Therapien erfragt.

Dies war eine multizentrische, prospektive, nichtinterventionelle Studie nach dem Arzneimittelgesetz (AMG § 4 Abs. 23 Satz 3). Vor ihrer Durchführung wurde die Zustimmung der internationalen Ethik-Kommission Freiburg eingeholt (Nummer: 014/1336).

Die Daten stammen aus 75 Behandlungszentren in Deutschland, der Großteil der Patienten wurde bei niedergelassenen Ärzten (53 niedergelassene Fachärzte, 22 Fachärzte in PIAs) behandelt. Die Daten wurden im Zeitraum von Juli 2014 bis März 2016 erhoben. Die Patienten wurden ambulant behandelt und erhielten alle vier Wochen (–2/+5 Tage) die Aripiprazol-Depotmedikation. Bei jeder Vorstellung wurden Daten erhoben wie in Abbildung 1 gezeigt.

An der Studie konnten ambulante, volljährige Patienten mit einer Schizophrenie-Diagnose (F20.X nach ICD-10) teilnehmen, deren orale Medikation mit Aripiprazol auf Aripiprazol-Depot umgestellt wurde (Anwendung gemäß Fachinformation), wenn der behandelnde Arzt dies für sinnvoll hielt oder der Patient dies wünschte. Über die Umstellung wurde unabhängig von der Studienteilnahme entschieden.

Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn Aripiprazol-Depot kontraindiziert war, wenn eine Schwangerschaft geplant war oder bestand oder wenn eine Patientin stillte. Auch wurden Patienten ausgeschlossen, die sich in einem Abhängigkeitsverhältnis zum Studienpersonal befanden (z. B. Verwandtschaft) oder die nach Einschätzung des Arztes die Studie nur mangelhaft verstehen konnten oder Anzeichen für eine Nichtbefolgung des Beobachtungsplans zeigten.

Das Funktionsniveau wurde mittels der GAF(Global assessment of functioning)-Skala erhoben. Sie stellt das Funktionsniveau des Patienten als Angabe zwischen 100 % (hervorragende Leistungsfähigkeit, keine Symptome) und 1 % dar (ständige Gefahr, sich oder andere schwer zu verletzen ODER anhaltende Unfähigkeit, die minimale persönliche Hygiene aufrechtzuerhalten ODER ernsthafter Selbsttötungsversuch mit eindeutiger Todesabsicht). Eine Veränderung wurde gemäß Amri und Kollegen [1] als klinisch relevant eingestuft, wenn sich eine Änderung um vier Punkte ergab. Außerdem wurden für Sensitivitätsanalysen auch Verbesserungen von 10 oder 12 Punkten herangezogen, die ebenfalls von Amri diskutiert werden.

Der WHO-5-Well-being-Index ist ein kurzer Fragebogen, der von den Patienten ausgefüllt wird. Es werden fünf Fragen nach dem Wohlbefinden gestellt, die sowohl auf mögliche aktivierende als auch sedierende Effekte der Behandlung abzielen [63]. Der Patient soll dabei einschätzen, für welchen Zeitraum innerhalb der letzten zwei Wochen eine Aussage für ihn zutrifft. Es ergeben sich Werte von 0 (zu keinem Zeitpunkt) bis 5 (die ganze Zeit) und dadurch ein Gesamtwert von 0 bis 25. Eine Änderung von 10 % gilt als klinisch relevant [63]. Bei Werten unter 13 liegt zudem ein Risiko für eine Depression vor [63].

Der individuelle Eindruck von Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung mit Aripiprazol-Depot wurde von den Patienten und Ärzten auf einer vierstufigen Skala bewertet, die von „sehr gut“ über „gut“ und „mäßig“ bis „schlecht“ reichte.

Es wurden außerdem die Nutzung weiterer, nichtpharmakologischer Therapieformen (Psychotherapie, Soziotherapie, Ergotherapie, Arbeitstherapie/Arbeitsrehabilitation) und andere deskriptive Parameter des Verlaufs abgefragt. Darunter waren Krankenhausaufenthalte (stationär und in einer Tagesklinik) und Krankschreibungen.

Während der Studie auftretende Nebenwirkungen wurden ebenfalls registriert.

Andere Zielvariablen aus derselben Studie werden an anderer Stelle diskutiert [53, 54].

Die erhobenen Daten wurden zusammengefasst und detailliert beschrieben. Mittelwert und Standardabweichung wurden für quantitative Variablen berechnet. Häufigkeitszählungen wurden für nominale und ordinale Variablen vorgenommen. Fehlende Werte wurden bei mehrfach erhobenen Variablen nach der LOCF-Methode (Last observation carried forward) ergänzt, wenn außer dem Baseline-Wert mindestens ein weiterer Wert vorlag. Es wurden keine statistischen Hypothesen formuliert. Für gepaarte Stichproben wurde der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test verwendet. Änderungen in der Randverteilung von Kreuztabellen wurden mithilfe des Tests von Bhapkar auf statistische Signifikanz untersucht. Eine α-Adjustierung erfolgte nicht.

Eine vordefinierte explorative Subgruppenanalyse wurde stratifiziert nach Alter (≤ 35 vs. > 35 Jahre) durchgeführt. Weitere explorative Post-hoc-Analysen erfolgten stratifiziert nach Zeit seit Diagnosestellung (≤ 5 vs. > 5 Jahre), Anzahl der Episoden (≤ 5 vs. > 5 und ≤ 3 vs. > 3), Schweregrad der Erkrankung bei Baseline (CGI-S 3–4 vs. 5–7) und hinsichtlich des Geschlechts.

278 Patienten wurden von ihren Ärzten als mögliche Teilnehmer gemeldet. Beim ersten Screening wurden 243 Patienten in die Studienkohorte aufgenommen, die mit oralem Aripiprazol für im Mittel 9,7 (± 22,3) Monate vorbehandelt worden waren. Ein Patient erhielt keine Injektion mit Aripiprazol-Depot, er wurde deshalb nicht mit in die Analyse aufgenommen. Demographische und klinische Charakteristika der 242 analysierten Patienten zu Baseline sind in Tabelle 1 aufgeführt. Der GAF-Score lag zu Beginn bei 47,0 (± 13,9), die Patienten zeigten also im Mittel deutliche Beeinträchtigungen des Funktionsniveaus in verschiedenen Bereichen. Der WHO-5-Mittelwert lag bei 10,6 (± 5,6), das Wohlbefinden der Patienten war also deutlich beeinträchtigt.

Das Funktionsniveau stieg während der Studie kontinuierlich und nahm insgesamt signifikant um 13,2 Punkte zu (± 16,1; 95%-KI 11,2–15,3) mit einem Endwert von 60,2 (± 17,0) (Abb. 2). 180 Patienten (76,6 %) verbesserten sich im Studienzeitraum, 35 (14,9 %) behielten ihr Niveau bei, und bei 20 Patienten (8,5 %) verschlechterte sich das Funktionsniveau. 166 Patienten (70,6 %) verbesserten sich um mindestens vier Punkte, was beim Großteil der Patienten eine klinisch signifikante Besserung nach Amri [1] bedeutet (Abb. 3). 130 Patienten (55,3 %) verbesserten sich um mindestens zehn Punkte und 100 Patienten (42,6 %) verbesserten sich um mindestens 12 Punkte (Sensitivitätsanalysen).

Die Werte auf dem WHO-5-Fragebogen nahmen innerhalb der 24 Wochen signifikant um 4,8 Punkte zu (± 6,9; 95%-KI 3,9–5,7; Abb. 4). Zu Woche 24 wurde ein Wert von 15,4 (± 5,5) erreicht. Auch hier war die Verbesserung kontinuierlich. Bei 183 Patienten (77,9 %) verbesserte sich das Wohlbefinden, bei 13 (5,5 %) blieb es gleich, und bei 39 (16,6 %) verschlechterte es sich.

Bei Betrachtung der einzelnen Aussagen des WHO-5-Fragebogens fiel die Verbesserung für jedes Item ähnlich aus: sie betrug je etwa einen Punkt zwischen Baseline und Woche 24 (Abb. 5).

Explorative Analysen sollten klären, ob das Ansprechen der Patienten auf die Behandlung abhängig ist von

• dem Alter der Patienten,
• der Dauer der Erkrankung (Zeit seit Diagnosestellung),
• der Anzahl der Episoden,
• dem Geschlecht der Patienten oder
• dem Schweregrad der Erkrankung zu Beginn.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Bei jüngeren Patienten ≤ 35 Jahre verbesserte sich das Funktionsniveau im Beobachtungszeitraum um 16,4 Punkte auf der GAF-Skala (± 18,3; 95%-KI 12,4–20,3; Abb. 6). Bei älteren Patienten > 35 Jahren waren es nur 11,4 Punkte (± 14,4; 95%-KI 9,1–13,8). Die Unterschiede zwischen den Altersgruppen waren in den Wochen 4, 16, 20 und 24 signifikant (Wilcoxon-Two-Sample-Test: p = 0,0092; p = 0,0429; p = 0,0459; p = 0,0222). 80,2 % der Patienten ≤ 35 Jahren zeigten eine Verbesserung, 12,8 % blieben unverändert, und bei 7,0 % verschlechterte sich das Funktionsniveau. Bei den älteren Patienten kam es bei 74,5 % zu einer Verbesserung, 16,1 % blieben unverändert und 9,4 % verschlechterten sich. Eine klinisch signifikante Verbesserung im Funktionsniveau, definiert als eine Verbesserung um mindestens vier Punkte, wurde bei jüngeren Patienten ≤ 35 Jahren in 77,9 % der Fälle beobachtet, bei älteren Patienten > 35 Jahren in 66,4 % der Fälle. Verbesserungen um mindestens 10 oder 12 Punkte (Sensitivitätsanalysen) wurde bei jüngeren Patienten ≤ 35 Jahren in 67,4 % beziehungsweise 54,7 % der Fälle beobachtet, bei älteren Patienten > 35 Jahren in 48,3 % beziehungsweise 35,6 % der Fälle. Die Ansprechraten bei 10 oder 12 Punkten waren signifikant verschieden zwischen den Altersgruppen (Fischers Exakter Test, jeweils p = 0,006).

Bei Patienten ≤ 35 Jahren verbesserte sich während der Beobachtungszeit das Wohlbefinden um 5,6 Punkte auf dem WHO-5-Well-being-Index (± 7,4; 95%-KI 4,0–7,2). Bei älteren Patienten > 35 Jahren waren es nur 4,4 Punkte (± 6,7; 95%-KI 3,3–5,5). Von den jüngeren Patienten erfuhren 81,4 % eine Verbesserung, von den älteren waren es 75,8 %. Diese Unterschiede waren nicht signifikant.

Bei allen Einzelitems des WHO-5-Fragebogens wiesen jüngere Patienten tendenziell etwas stärkere Verbesserungen auf, die aber gegenüber älteren Patienten nicht signifikant waren.

Frauen hatten zu Beginn im Mittel ein geringeres Funktionsniveau als Männer. Im Lauf der Studie veränderte sich das Funktionsniveau bei den Frauen um durchschnittlich 15,1 Punkte (± 16,9), bei männlichen Patienten waren es 11,7 Punkte (± 15,2) (Abb. 7). Der Unterschied zwischen den Geschlechtern zu Studienende war nicht signifikant (p = 0,0792; Wilcoxon-Two-Sample-Test, Tab. 2). Unterschiede beim Wohlbefinden waren geringfügig und nicht signifikant.

Bei leichter erkrankten Patienten (CGI-S 3 oder 4 bei Baseline) verbesserte sich das Funktionsniveau im Lauf der Studie um durchschnittlich 9,3 Punkte (± 10,7), bei schwerer erkrankten Patienten (CGI-S 5, 6 oder 7 bei Baseline) waren es 15,6 Punkte (± 18,3). Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren nicht signifikant (p = 0,0741; Wilcoxon-Two-Sample-Test, Tab. 2). Auch auf dem WHO-5-Index waren die Unterschiede zu Studienende nicht signifikant.

Alle weiteren Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen waren ebenfalls nicht signifikant.

Die Wirksamkeit der Behandlung mit Aripiprazol-Depot wurde durch die Patienten in 35,9 % der Fälle als sehr gut und in 53,4 % als gut bewertet. Die behandelnden Ärzte schätzten diese in 42,5 % der Fälle als sehr gut und in 48,9 % der Fälle als gut ein (Abb. 8). 2,7 % der Patienten und 2,3 % der Ärzte beurteilten die Wirksamkeit als schlecht. Die Unterschiede in den Bewertungen zwischen Patienten und Ärzten waren nicht signifikant.

Die Verträglichkeit von Aripiprazol-Depot wurde von den Patienten zu 45,1 % als sehr gut und zu 48,7 % als gut beschrieben. Die Ärzte bewerteten diese in 59,4 % der Fälle sehr gut und in 37,4 % gut. 2,3 % der Patienten und 1,4 % der Ärzte empfanden die Verträglichkeit als schlecht. Insgesamt war die Einschätzung der Verträglichkeit zwischen Ärzten und Patienten signifikant verschieden (ANOVA, p < 0,001).

Die Nutzung weiterer, nichtpharmakologischer Therapien sowie die Inanspruchnahme von medizinischen Leistungen während der Studie wurden erfragt. Die erhobenen Daten sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Die behandelnden Ärzte wurden nach den Gründen für die Umstellung auf Aripiprazol-Depot befragt. Die häufigsten genannten Gründe waren Verbesserung der Adhärenz/Sicherstellung der Medikamenteneinnahme (117-mal angegeben, 49,2 %), gefolgt von besserer/guter Verträglichkeit (41; 17,2 %), Wunsch des Patienten (33; 13,9 %), bessere/gute Wirksamkeit (29; 12,2 %) und einfache Handhabung (22; 9,2 %).

Daten zur Fortführung von Aripiprazol-Depot lagen für 224 Patienten vor. 200 Patienten (89,3 %) gaben an, im Anschluss an die Studie die Therapie mit Aripiprazol-Depot fortführen zu wollen, während 24 Patienten (10,7 %) nicht weiter mit Aripiprazol-Depot behandelt werden wollten. Die häufigsten Gründe für einen Abbruch der Therapie waren der Wunsch des Patienten (n = 9; 4,0 %), mangelnde Effektivität (n = 6; 2,7 %) und Nebenwirkungen (n = 7; 3,1 %). Für einen Patienten wurden zwei Gründe für den Abbruch angegeben (Wunsch des Patienten und mangelnde Effektivität).

Im Untersuchungszeitraum wurden 153 unerwünschte Ereignisse registriert, die bei 102 Patienten (42,2 %) auftraten (Tab. 4). Von diesen Ereignissen wurden 133 als wahrscheinlich oder möglicherweise behandlungsbedingte Nebenwirkungen eingestuft; sie traten bei 96 Patienten (39,7 %) auf. Das häufigste Ereignis gehörte zur Kategorie „Medikationsfehler/Fehlanwendung“; meist setzten die Patienten das orale Aripiprazol früher ab als in der Fachinformation empfohlen (2 Wochen nach Beginn der ersten Injektion).

Schizophrene Erkrankungen nehmen häufig einen chronischen Verlauf und stellen einen der häufigsten Gründe für Behinderungen weltweit dar [23]. Sie beginnen häufig im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter und haben in dieser weichenstellenden Phase des Lebens einen erheblichen negativen Einfluss [25].

Das Erreichen und Aufrechterhalten einer guten Lebensqualität ist ein wichtiges Therapieziel in der Behandlung von Patienten mit Schizophrenie [8]. Subjektives Wohlbefinden stellt ein wichtiges Element der Lebensqualität dar [63]. Während sich aber Wohlbefinden auf positive hedonistische Aspekte des Lebens bezieht, ist die Lebensqualität ein weitreichenderes Konzept, das Sinn und Ziel im Leben sowie die persönliche Position im kulturellen System und Wertesystem mit einschließt [57]. Etwas enger definiert ist die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health-related quality of life, HRQoL). Laut Karow und Naber werden meist drei Dimensionen der HRQoL genannt: 1. Subjektives Wohlbefinden und Erfüllung, 2. Funktionalität im täglichen Leben, einschließlich Selbstpflege und Ausfüllen der sozialen Rollen und 3. externe materielle und soziale Ressourcen [29]. Die hier erhobenen Größen GAF und WHO-5 können also als Bestandteile der gesundheitsbezogenen Lebensqualität angesehen werden. Die Funktionsfähigkeit, das subjektive Wohlbefinden und die hiermit verbundene Lebensqualität haben mit zunehmender Therapiedauer einen immer größeren Einfluss auf die Adhärenz [30, 49], welche wiederum mit der wichtigste Prädiktor für weitere Rezidive zu sein scheint [10].

Diese nichtinterventionelle Studie wurde als Ergänzung zu früheren kontrollierten Studien [21, 28, 42, 58] durchgeführt. Es wurden ein naturalistisches Setting und Patienten gewählt, die überwiegend von den behandelnden Ärzten als bereits symptomatisch stabil eingeschätzt wurden und mit oralem Aripiprazol vorbehandelt waren [54]. Hier berichten wir die Ergebnisse zum Funktionsniveau (GAF), subjektiven Wohlbefinden (WHO-5) und weitere Daten, die für die Patientensicht der Behandlung relevant sind.

Die Mehrheit der Patienten (n = 151; 62,7 %) war Single, was auch in anderen Studien beobachtet wird [50]. Auch waren nur wenige der Patienten erwerbstätig (in Vollzeit: 28 [11,7 %]), wohingegen berentete Patienten die größte Gruppe mit 99 Patienten (41,4 %) bildeten, wovon 53 Patienten wegen einer psychiatrischen Erkrankung frühberentet waren. Dies macht deutlich, dass die berufliche Funktionalität bei diesen Patienten gering war, was die soziale Isolation verschärfen und das Eingehen oder Aufrechterhalten von zwischenmenschlichen Beziehungen noch weiter erschweren kann [5]. Allerdings kann das Behandlungssetting eine entscheidende Bedeutung haben und die Kombination aus intensiven psychosozialen Interventionen und regelmäßiger pharmakologischer Therapie, wie dies mit Depotpräparaten möglich ist, den Funktionsstatus erheblich positiv beeinflussen [34, 45, 55].

Der Wert auf der GAF-Skala lag zu Beginn der Behandlung bei 47,0 (± 13,9), die Patienten zeigten also im Mittel erhebliche Beeinträchtigungen des Funktionsniveaus. Während der Behandlung verbesserten sich die GAF-Werte signifikant. Zum Studienende stieg der GAF-Wert auf 60,2 (± 17,0), die Einschränkungen waren also deutlich geringer und der Zuwachs an Funktionalität von 13,2 Punkten ist als klinisch relevant einzustufen [1]. Unsere Ergebnisse sind in Übereinstimmung mit den Ergebnissen anderer Studien zu Aripiprazol-Depot [2, 14, 22]. Änderungen der GAF-Skalenwerte korrespondieren aufgrund der unscharfen Trennung zwischen Symptomen und dem Funktionsstatus meist mit Änderungen auf Skalen zur Symptomatik [59]. Dies war auch hier der Fall, wenn die Ergebnisse zu BPRS und CGI betrachtet werden [54]; dennoch besteht nur eine geringe Korrelation zwischen Remission der Symptomatik und dem Funktionsstatus [20, 51, 68].Trotz der Verbesserungen blieben viele der untersuchten Patienten in ihrer Funktionalität eingeschränkt. Der mittlere Wert auf dem WHO-5-Index lag zu Beginn bei 10,6 (± 5,6), das Wohlbefinden der Patienten war also eingeschränkt: Dieser Wert liegt deutlich unter dem für die Normalbevölkerung in Deutschland, wo gewöhnlich Werte zwischen 15 und 18 erreicht werden [63]. Bei Werten unter 13 Punkten liegt zudem ein Risiko für eine Depression vor [63]. Zum Studienende lag der Wert bei 15,4 und war damit signifikant verbessert und vergleichbar mit Werten, die auch in der nicht erkrankten Allgemeinbevölkerung berichtet werden [63]. Zudem wurde eine Veränderung von mehr als 10 % (2,5 Punkte) erreicht und damit eine klinisch relevante Verbesserung erzielt [63]. Unter der Anwendung von Aripiprazol-Depot verbesserte sich also das subjektive Wohlbefinden der bereits oral vorbehandelten und als symptomatisch stabilisiert eingeschätzten Patienten. Dies steht im Einklang mit anderen Studien, in denen sich Wohlbefinden und Lebensqualität bei Behandlung mit einem atypischen Antipsychotikum verbesserten [3, 39, 48]. Pharmakologisch spielt hierbei möglicherweise das Fehlen eines vollen Antagonismus an striatalen und/oder extrastriatalen Dopamin-D₂-Rezeptoren, welcher Dysphorie und Depression auslösen kann, eine Rolle [7, 15]. Aripiprazol weist zwar eine hohe D₂-Affinität auf, ist aber Partialagonist an diesem Rezeptor [40]. Dadurch wird möglicherweise der Dysphorie generierende pharmakologische Effekt abgemildert und das subjektive Wohlbefinden gesteigert [38, 46] (in diesen Studien gemessen an der SWN-Skala). Höheres Wohlbefinden könnte wiederum zu verbesserter Adhärenz beitragen und so vor weiteren Episoden schützen.

In explorativen Subgruppenanalysen wurden die Daten nach Alter der Patienten, Dauer der Erkrankung, Anzahl der Krankheitsepisoden, Geschlecht und Schweregrad der Erkrankung zu Beginn stratifiziert. Die erreichten Verbesserungen waren besonders ausgeprägt bei jüngeren Patienten bis 35 Jahren, bei Patienten mit kürzerer Krankheitsdauer bis fünf Jahre und bei Patienten mit fünf oder weniger Episoden, auch wenn die Unterschiede nur teilweise signifikant waren. Junge Patienten profitierten besonders von einer Behandlung mit Aripiprazol-Depot, was dessen Einsatz möglichst früh nach Erkrankungsbeginn sinnvoll erscheinen lässt. Ähnliche Ergebnisse ergab eine vordefinierte explorative Subgruppenanalyse, die allerdings eine verringerte statistische Aussagekraft hatte, in der QUALIFY-Studie [42]. Die Verhinderung von weiteren Krankheitsepisoden sollte möglichst früh angestrebt werden, da sich nach jeder Episode das Funktionsniveau und die Lebensqualität dauerhaft verschlechtern können [12, 16, 17, 35].

Auf der GAF-Skala hatten weibliche Patienten zu Beginn im Mittel niedrigere Werte, zeigten aber auch eine stärkere Verbesserung. Auf der WHO-5-Skala wurden keine offensichtlichen Unterschiede zwischen den Geschlechtern beobachtet. Insgesamt waren die Unterschiede im Behandlungsverlauf nicht signifikant, was dafür spricht, dass beide Geschlechter gleichermaßen von einer Behandlung mit Aripiprazol-Depot profitieren können.

Bei zu Studienbeginn schwerer erkrankten Patienten kam es zu größeren Verbesserungen als bei leichter erkrankten, was sich möglicherweise durch deren größeres Potenzial zur Verbesserung erklären lässt. Allerdings war in einer anderen Real-World-Studie zu Aripiprazol-Depot die Abbruchrate bei schwerer kranken Patienten höher als unter leicht erkrankten [18], sodass trotz des erfahrenen Benefits diese Patientengruppe als besonders herausfordernd in der Therapie zu sehen ist. Insgesamt lässt sich festhalten, dass auch schwer erkrankte Patienten von Aripiprazol-Depot profitieren können.

In den letzten Jahren gewann die subjektive Einschätzung der therapeutischen Effekte zunehmend an Bedeutung [4]. Die Bewertung von Wirkung und Nebenwirkung kann sich hierbei zwischen Patienten und Behandlern deutlich unterscheiden und spielt eine wesentliche Rolle nicht nur im Hinblick auf verschiedene Outcome-Parameter, sondern auch auf die Adhärenz zur eingenommenen Medikation. Während der Fokus meist auf das Auftreten (objektivierbarer) Nebenwirkungen gelegt wird, spielen subtil wahrgenommene Nebenwirkungen, wie eine pharmakologisch bedingte dysphorische oder depressive Affektlage, die die Bewertung der eingenommenen Medikation beeinflussen, eine bedeutende Rolle [9, 56, 65, 66]. Die Abgleichung der verschiedenen Wahrnehmungen, insbesondere im Prozess des „shared decision-making“, ist daher von besonderer Bedeutung. Die Bewertung der Wirksamkeit, ob jemand von der Medikation profitiert, ist gerade in Hinblick auf die Adhärenz wichtig und stellte in der Studie von Liu-Seifert et al. (2007) den wichtigsten Prädiktor für die medikamentöse Adhärenz dar [37].

In dieser Studie kamen Patienten und Ärzte zu einer ähnlichen Einschätzung der Wirksamkeit von Aripiprazol-Depot. Hinsichtlich der Verträglichkeit als Maß für die Ausprägung von Nebenwirkungen gab es Unterschiede zwischen den beiden befragten Gruppen: Die Verträglichkeit von Aripiprazol-Depot wurde zwar von der überwiegenden Mehrzahl der Patienten und Ärzte als gut bis sehr gut eingeschätzt (97 % Ärzte und 93 % Patienten), trotzdem war der Unterschied statistisch signifikant. Dieses Ergebnis verdeutlicht, dass es zwar weitestgehend Übereinstimmung in der Einschätzung der Verträglichkeit gab, es jedoch dennoch signifikant unterschiedliche Einschätzungen gab, die wichtig zu thematisieren sind, da (auch subtile und von außen wenig ersichtliche) Nebenwirkungen ein wichtiger Grund für Nichtadhärenz und Therapieabbruch sein können [6, 67, 70].

In dieser Studie wurde von den Behandlern als häufigster Grund für die Umstellung auf Aripiprazol-Depot die Verbesserung der Adhärenz angegeben. Adhärenz ist eine Grundvoraussetzung für kontinuierliche Stabilität und die Vermeidung von Rückfällen und kann durch Depotmedikationen einfacher erreicht und objektiviert werden [11]. Diese sollten jedoch aufgrund der in verschiedenen „Real-Life“-Studien beschriebenen positiven Effekte nicht nur mutmaßlich medikamentös nicht-adhärenten Patienten angeboten werden, sondern auch anderen Betroffenen, da, wie hier gezeigt, auch bereits symptomatisch stabile und vor allem junge Patienten mit wenigen Krankheitsepisoden Vorteile von einer Depot-Therapie haben können. Möglicherweise können längerfristig durch eine früh beginnende kontinuierliche Medikation die größten Vorteile im Langzeitverlauf erzielt werden, da ein besserer Schutz vor Rezidiven, die im Allgemeinen zu einer Verminderung von Funktionsniveau und Lebensqualität führen, erreicht werden kann [61, 62].

Zu den Limitationen dieser Studie gehört eine mögliche Verzerrung durch Selektion: Die Patienten waren bereits mit oralem Aripiprazol vorbehandelt, ambulant behandelt und bereit, sich mit Aripiprazol-Depot behandeln zu lassen. Es wurde kein ausführliches Instrument zur Lebensqualitätserfassung eingesetzt, sodass die Aussagen zur Lebensqualität nur als hinweisend betrachtet werden sollten. Außerdem gab es keine Kontroll- oder Vergleichsgruppe, sodass kein ursächlicher Zusammenhang mit der Depotmedikation angenommen werden darf und die Ergebnisse deskriptiv zu betrachten sind. Da es keine Randomisierung gab, sind Störfaktoren möglich, die weder erkannt noch ausgeschlossen werden können. Zwar ist das Fehlen einer Vergleichsgruppe eine Einschränkung, aber trotzdem sind Beobachtungsstudien eine wichtige Ergänzung zu randomisierten kontrollierten Studien [24, 36], da hier andere Patienten eingeschlossen werden, beispielsweise auch schwerer kranke und solche mit mehreren Komorbiditäten. Insbesondere die eingeschlossenen Patienten mit Komedikation wären aus einer RCT vermutlich ausgeschlossen worden. Da die Wirksamkeit und Sicherheit von Aripiprazol-Depot bereits in kontrollierten Studien gezeigt wurde [21, 27, 28], werden hier zur Ergänzung naturalistische Beobachtungsdaten präsentiert. Sie zeigen, dass Aripiprazol-Depot auch wirksam und sicher ist bei Patienten, wie sie im Behandlungsalltag angetroffen werden.

Die hier präsentierten Ergebnisse bestätigen frühere Daten aus RCTs auch unter Routinebedingungen in der klinischen Praxis. Aripiprazol-Depot ist wirksam und sicher für die ambulante Behandlung von Patienten mit einer Schizophrenie. Das Funktionsniveau und das subjektive Wohlbefinden, die aus Patientensicht besonders wichtig sind, verbesserten sich bei Behandlung mit Aripiprazol-Depot auch nach einer Stabilisierung mit oral eingenommenem Aripiprazol. Die überwiegende Mehrheit der Patienten wie der Ärzte empfanden die Behandlung als wirksam und verträglich mit nur wenigen Diskrepanzen zwischen den jeweiligen Bewertungen. Die positiven Wirkungen scheinen bei jüngeren Patienten besonders ausgeprägt zu sein.

Die Autoren bedanken sich bei den teilnehmenden Studienzentren und Patienten sowie deren Familien und Bezugspersonen. Wir bedanken uns auch bei Sandra Höpfert und der Anfomed GmbH für die Durchführung der Studie sowie bei Kathrin Lemme (Lundbeck GmbH) und Philipp Bauknecht (Dr. Carl GmbH) für ihre Unterstützung.

Daniel Schöttle erhielt Vortrags- und Beratungshonorare von Lundbeck, Otsuka, Janssen, Medice und Shire.

Christoph Correll erhielt Vortrags- und/oder Beratungshonorare von: Acadia, Alkermes, Allergan, Angelini, Axsome, Gedeon Richter, Gerson Lehrman Group, IntraCellular Therapies, Janssen/J&J, LB Pharma, Lundbeck, MedAvante-ProPhase, Medscape, Neurocrine, Noven, Otsuka, Pfizer, Recordati, Rovi, Sumitomo Dainippon, Sunovion, Supernus, Takeda, und Teva.

Klaus Wiedemann erhielt Vortrags- und Beratungshonorare von Janssen Cilag GmbH, Lundbeck GmbH und Otsuka GmbH.

Wolfgang Janetzky ist Mitarbeiter der Lundbeck GmbH, Elmar Beck der mit der Studiendurchführung beauftragten Anfomed GmbH.

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Priv.-Doz. Dr. med. Daniel Schöttle, Prof. Dr. med. Klaus Wiedemann, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, UKE Hamburg, Martinistraße 52, 20246 Hamburg, E-Mail d.schoettle@uke.de

Dr. rer. nat. Wolfgang Janetzky, Lundbeck GmbH, Hamburg

Elmar Beck, ANFOMED GmbH, Möhrendorf

Prof. Dr. Christoph U. Correll, The Zucker Hillside Hospital, Department of Psychiatry, Northwell Health, 75–59263rd St, Glen Oaks, NY 11004, USA; Hofstra Northwell School of Medicine, Department of Psychiatry and Molecular Medicine, 500 Hofstra Blvd, Hempstead, NY 11549, USA; and Charité Universitätsmedizin, Department of Child and Adolescent Psychiatry, Augustenburger Platz 1 (Mittelallee 5A) 13353 Berlin