Pisa-Syndrom nach Einnahme von Olanzapin – Fallbericht mit Literaturübersicht

Wir berichten über eine etwa 70-jährige Patientin, die aufgrund einer schweren depressiven Episode mit psychotischen Symptomen bei zugrunde liegender rezidivierender depressiver Störung (ICD-10: F33.3) notfallmäßig stationär aufgenommen wurde. Führende Symptome bei Aufnahme waren eine ausgeprägte Freud-, Interessen- und Kraftlosigkeit sowie ein schwerer Antriebsmangel. An somatischen Erkrankungen bestanden eine arterielle Hypertonie, eine Hyperlipidämie, eine koronare Herzerkrankung, eine kombinierte Herzklappeninsuffizienz sowie ein Zustand nach Mammakarzinom. Magnetresonanztomographisch konnte eine zerebrale Mikroangiopathie, die sich am ehesten auf dem Boden des ausgeprägten kardiovaskulären Risikoprofils entwickelt hatte, nachgewiesen werden.

Die Patientin hatte sich bereits zweimal in stationär-gerontopsychiatrischer Behandlung befunden. Während des Voraufenthalts ein Jahr zuvor waren unter der Therapie mit 4 mg Risperidon pro Tag extrapyramidal-motorische Störungen (EPMS) in Form eines Parkinsonoids (Rigor, kleinschrittiges Gangbild, Hypokinesie) sowie eine Frühdyskinesie in Form eines Anterocollis um 80 bis 90° mit deutlicher Tonuszunahme der ventralen Halsmuskulatur aufgetreten. Deshalb war eine Umstellung auf Aripiprazol erfolgt, worunter die EPMS remittierten. Da sich unter der medikamentösen Therapie im weiteren Verlauf keine ausreichende Besserung der depressiven und der psychotischen Symptomatik gezeigt hatte, war schließlich eine Elektrokonvulsionstherapie (EKT) initiiert worden, die zunächst als Serie (12 Applikationen) gestartet und nach Entlassung aus der Klinik als Erhaltungs-EKT fortgeführt worden war. Die Patientin hatte nach eigener und nach Einschätzung des Behandlungsteams zunächst sehr gut auf die EKT respondiert, allerdings waren passager auch kognitive Beeinträchtigungen aufgetreten.

Trotz Erhaltungs-EKT und einer psychopharmakologischen Kombinationstherapie aus Sertralin 150 mg/Tag, Mirtazapin 30 mg/Tag, Aripiprazol 10 mg/Tag und Quetiapin 100 mg/Tag war es zu einer erneuten Zunahme der depressiven Symptomatik gekommen, insbesondere eines Antriebsmangels, sodass die Patientin schließlich nicht mehr zu den Behandlungen erschien. Dies führte zu einer weiteren Verschlechterung der depressiven Symptomatik, sodass erneut eine notfallmäßige stationäre Aufnahme erforderlich wurde.

Unter stationären Bedingungen wurde die wirkungslose psychopharmakologische Behandlung zunächst reduziert. Quetiapin, welches niedrig dosiert zur Schlafinduktion verordnet worden war, wurde abgesetzt. Aripiprazol wurde ausschleichend ausdosiert, worunter sich allerdings eine wahnhafte Symptomatik im Sinne eines Verarmungswahns mit erheblichem Leidensdruck zeigte. Daher wurde Aripiprazol wieder angesetzt. Im Rahmen der sukzessiven Aufdosierung von Aripiprazol auf 15 mg/Tag trat eine ausgeprägte Akathisie auf. Aufgrund der weiterhin ausgeprägten depressiven Symptomatik und Schlafstörungen erfolgte zum einen die Zugabe von Trazodon beginnend mit 25 mg/Tag bis zu einer Tagesdosierung von 150 mg, zum anderen erfolgte eine Umstellung der antipsychotischen Medikation auf Olanzapin. Ausgehend von 5 mg Olanzapin pro Tag erfolgte eine Dosissteigerung auf 10 mg Olanzapin pro Tag, was über insgesamt 12 Tage gegeben wurde.

Neun Tage nach Dosiserhöhung von Olanzapin auf 10 mg/Tag wurde eine progrediente Lateralflexion des Rumpfes der Patientin nach links im Sinne eines Pisa-Syndroms beobachtet, welche zu einer ausgeprägten Gangunsicherheit und schließlich zu einem Sturz führte. Zu diesem Zeitpunkt bestand neben Olanzapin 10 mg/Tag eine psychopharmakologische Medikation mit Mirtazapin 15 mg/Tag, Sertralin 200 mg/Tag und Trazodon 150 mg/Tag. Darüber hinaus erhielt die Patientin Bisoprolol 5 mg/Tag, Atorvastatin 40 mg/Tag und Acetylsalicylsäure 100 mg/Tag zur Behandlung ihrer somatischen Erkrankungen.

Die Olanzapin-Dosis wurde im weiteren Verlauf zunächst auf 5 mg/Tag reduziert und schließlich abgesetzt. Dies führte zu einer deutlichen klinischen Verbesserung des Pisa-Syndroms, d. h. zu einem „Wiederaufrichten“ der Patientin. Aufgrund der weiterhin bestehenden wahnhaften Symptomatik wurde erneut Aripiprazol angesetzt, welches in einer Dosierung von 5 mg/Tag toleriert wurde. Eine Akathisie trat nicht erneut auf.

Das Pisa-Syndrom wurde erstmals im Rahmen einer Fallserie durch Ekbom und Kollegen 1972 beschrieben als eine tonische Seitwärtsflexion in Kombination mit einer leichten Rotation des Rumpfes in der Sagittalebene bei drei Patientinnen unter Therapie mit Butyrophenonen. Die betroffenen Patientinnen behielten diese Position während des Sitzens, Liegens, Stehens und Laufens bei [5]. Später wurde das Pisa-Syndrom durch eine Lateralflexion der Wirbelsäule um ≥10° in Bezug auf die Senkrechte definiert [20]. Neben dem Auftreten als unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) kann das Pisa-Syndrom auch im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen beobachtet werden, wobei es erstmalig bei einem Patienten mit einer Alzheimer-Demenz beschrieben wurde [12]. Später wurde auch eine idiopathische Form beschrieben [2]. Es handelt sich bei dem Begriff „Pisa-Syndrom“ um eine Deskription, in Anlehnung an den weltberühmten italienischen Renaissance-Turm, der im Übrigen einen Neigungswinkel von „nur“ etwa 4° aufweist [13]. Die Verwendung des Begriffs „Pisa-Syndrom“ wurde in der Vergangenheit kontrovers diskutiert, manche Autoren betrachten ihn als abwertend und entmenschlichend [18]. In der Fachliteratur werden bisweilen die Begriffe Pleurothotonus und Tetanus lateralis synonym zu Pisa-Syndrom verwendet, sind aber weit weniger gebräuchlich. Die Mehrheit der Autoren scheint den Begriff Pisa-Syndrom akzeptiert zu haben [18].

Nachdem das Pisa-Syndrom zunächst als UAW beobachtet wurde, konnte später auch das Auftreten bei degenerativen Erkrankungen und als idiopathische Form dokumentiert werden. Daher werden ätiologisch drei Unterformen des Pisa-Syndroms unterschieden: das idiopathische Pisa-Syndrom, das Pisa-Syndrom im Rahmen einer neurodegenerativen Erkrankung (z. B. Morbus Parkinson) sowie das arzneimittelinduzierte Pisa-Syndrom [20]. Bei Letzterem klingt die Symptomatik in den meisten Fällen nach Absetzen oder Reduktion des auslösenden Arzneimittels folgenlos ab [19]. Das Pisa-Syndrom kann mit Schmerzen der betroffenen Muskelgruppen einhergehen [20]. In größeren Kohorten zeigte die Lateralflexion keine Vorzugsrichtung, Rumpfbeugungen nach links wie rechts treten in etwa gleich häufig auf [19]. Eine klinische Besonderheit stellt das sogenannte Metronom-Syndrom dar, eine Unterform des Pisa-Syndroms, bei welchem es zu einem langsamen (d. h. über Wochen) Wechsel der Rumpfbeugung in beide Richtungen kommt [3]. Abhängig vom Ausmaß der Lateralflexion lassen sich eine leichte (< 20°) und eine schwere (≥ 20°) Verlaufsform unterscheiden [20]. Das Pisa-Syndrom verschlechtert sich im Gehen und Sitzen [7] und kann im Liegen persistieren [1]. Interessanterweise scheinen sich die meisten Patienten mit Pisa-Syndrom ihrer Fehlhaltung nicht bewusst zu sein [5, 18, 20].

Initial wurde das Pisa-Syndrom unter der Therapie mit Antipsychotika der ersten Generation beobachtet, nämlich unter den beiden Butyrophenonen Haloperidol und Melperon [5]. Nach Markteinführung der Antipsychotika der zweiten Generation wurde das Pisa-Syndrom erstmals 1993 unter der Gabe von Clozapin beobachtet, wobei im Vorfeld der Clozapin-Gabe eine Therapie mit Antipsychotika der ersten Generation bestanden hatte [9]. Im Jahr 2006 wurde der erste Fall eines Pisa-Syndroms, das unter einem Antipsychotikum der zweiten Generation – Olanzapin – aufgetreten war, bei einem Patienten, der zuvor keine Behandlung mit Antipsychotika der ersten Generation erhalten hatte, publiziert [1]. Das Auftreten des Pisa-Syndroms ist für eine Vielzahl von Antipsychotika der ersten Generation beschrieben, z. B. für Haloperidol, Chlorpromazin, Fluphenazin, Pipamperon, Promethazin und Levomepromazin [19], sowie unter Gabe von Antipsychotika der zweiten Generation, z. B. Aripiprazol [15], Clozapin [8], Olanzapin [1], Quetiapin [22], Risperidon [7], Sertindol [11] und Ziprasidon [4]. Hervorzuheben ist, dass auch zahlreiche weitere Psychopharmaka ein Pisa-Syndrom hervorrufen können. Hierzu zählen: trizyklische Antidepressiva (z. B. Nortriptylin), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Mirtazapin, Benzodiazepine, Lithiumcarbonat, vorwiegend als Antiemetika eingesetzte Antipsychotika (Prochlorperazin, Droperidol) sowie Acetylcholinesterase-Inhibitoren (Rivastigmin, Donepezil) [17, 19, 23].

Einige patientenbezogene Risikofaktoren scheinen für das Auftreten eines arzneimittelinduzierten Pisa-Syndroms zu prädisponieren, z. B. weibliches Geschlecht [5, 18] (Verhältnis Frauen : Männer ca. 3 : 1 [19]), höheres Lebensalter [5, 18], hirnorganische Vorschädigung [5, 18], psychopharmakologische Kombinationstherapie [18] und vorangegangene Therapie mit Antipsychotika der ersten Generation [18]. In der Regel tritt ein arzneimittelinduziertes Pisa-Syndroms innerhalb von 14 Tagen nach Therapiebeginn, Therapieumstellung oder Dosissteigerung auf [18]. Insofern könnte gemutmaßt werden, dass das Pisa-Syndrom dosisabhängig auftritt. Auch eine Dosisreduktion bzw. das Absetzen eines Psychopharmakons kann ein Pisa-Syndrom auslösen [18], wie dies auch bei anderen EPMS beschrieben wurde [14]. Pathophysiologisch wurden zunächst ein dopaminerges Ungleichgewicht [5], später auch serotonerge und noradrenerge Mechanismen [19] sowie ein cholinerges Ungleichgewicht im zentralen Nervensystem diskutiert [21].

Insgesamt handelt es sich beim Pisa-Syndrom um eine seltene UAW [18]. Im Rahmen des AMSP-Projekts wurden im Zeitraum von 1993 bis 2016 insgesamt 49 Pisa-Syndrome als UAW unter Anschuldigung eines einzelnen Wirkstoffes dokumentiert, wobei diese am häufigsten unter der Einnahme von Antipsychotika der zweiten Generation auftraten (23 Fälle), insbesondere unter Risperidon, Clozapin und Olanzapin. Besonders hervorzuheben ist die häufige Anschuldigung von Clozapin (7 UAW-Fälle) im Vergleich zu anderen Antipsychotika der zweiten Generation. Das Pisa-Syndrom trat entsprechend bei 0,010 % der mit Antipsychotika der zweiten Generation behandelten Patienten auf. Antipsychotika der ersten Generation, v. a. Haloperidol, wurden 18-mal als allein ursächlich für die UAW Pisa-Syndrom angeschuldigt, also bei 0,019 % der hiermit behandelten Patienten. Am seltensten wurden in 8 Fällen niederpotente Antipsychotika der ersten Generation wie Pipamperon und Melperon als alleinige Ursache angeschuldigt, was 0,008 % der damit behandelten Patienten entspricht.

Im Fall des hier beschriebenen Pisa-Syndroms wies die Patientin typische Risikofaktoren auf: weibliches Geschlecht, höheres Lebensalter, hirnorganische Vorschädigung in Form einer zerebralen Mikroangiopathie, psychopharmakologische Kombinationstherapie (Olanzapin, Sertralin, Mirtazapin, Trazodon). Ferner bestand auch eine Vulnerabilität für die Entwicklung von UAW; so waren bereits unter einer vormaligen Behandlung mit Risperidon ein ausgeprägtes Parkinsonoid und eine Frühdyskinesie in Form eines Anterocollis aufgetreten sowie während des aktuellen Aufenthalts unter Therapie mit Aripiprazol eine Akathisie, sodass von einer erhöhten Empfindlichkeit der Patientin für Antipsychotika-bedingte UAW, vor allem EPMS, auszugehen war.

Im Rahmen der Erhebung durch AMSP wurden auch potenzielle Arzneimittelinteraktionen betrachtet. Sowohl unter der Kombination Sertralin plus Mirtazapin als auch unter Sertralin plus Trazodon ist das Risiko eines serotonergen Überangebots erhöht [6]. Die genauen pathomechanistischen Hintergründe der Wirkung von Serotonin in der Entstehung von EPMS sind noch nicht vollständig geklärt. Ein Erklärungsansatz könnte die überwiegend hemmende Wirkung von serotonergen Neuronen auf das dopaminerge System sein [10, 16]. SSRI [19] und Mirtazapin [23] sind neben Olanzapin [1] ebenfalls als Auslöser eines Pisa-Syndroms beschrieben. Aufgrund des klaren zeitlichen Zusammenhangs zwischen dem Therapiebeginn bzw. der Dosissteigerung von Olanzapin und dem Auftreten des Pisa-Syndroms sowie der Symptomverbesserung nach Absetzen von Olanzapin war jedoch von Olanzapin als primär verursachendem Agens auszugehen.

Das Absetzen des auslösenden Arzneimittels gilt als Therapie der ersten Wahl bei einem arzneimittelinduzierten Pisa-Syndrom. In leichten Fällen genügt ggf. eine Dosisreduktion [18]. Einige Autoren berichteten auch über eine Wirksamkeit von Anticholinergika wie Biperiden oder Trihexyphenidyl [19].

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Dr. med. Johannes Heck, Prof. Dr. med. Dirk O. Stichtenoth, Institut für Klinische Pharmakologie, Medizinische Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover, E-Mail: heck.johannes@mh-hannover.de

Johanna Seifert, Dr. med. Sermin Toto, Prof. Dr. med. Stefan Bleich, Klinik für Psychiatrie, Sozialpsychiatrie und Psychotherapie, Medizinische Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover

Prof. Dr. med. Detlef Degner, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Georg-August-Universität Göttingen, Von-Siebold-Straße 5, 37075 Göttingen

Prof. Dr. med. Susanne Stübner, Klinik für Forensische Psychiatrie und Psychotherapie, kbo-Isar-Amper-Klinikum, Klinikum München-Ost, Vockestraße 72, 85540 Haar bei München sowie Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Ludwig-Maximilians-Universität München, Nußbaumstraße 7, 80336 München

Dr. med. Renate Grohmann, Prof. Dr. med. Eckart Rüther, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Ludwig-Maximilians-Universität München, Nußbaumstraße 7, 80336 München