Behandlung therapieresistenter Depression nach Non-Response auf Tranylcypromin

Die hohe medizinische, soziale und ökonomische Last der Depression vervielfacht sich für Patienten mit therapieresistenter Depression (TRD). Selbst angesichts weniger Subtyp-spezifischer Studien und mit der unscharfen Definition von TRD wird dieser plausible Schluss durch einige epidemiologische Daten bestätigt. Beispielsweise werden Patienten mit TRD doppelt so häufig stationär behandelt wie andere depressive Patienten [28], wobei stationär behandelte Patienten mit affektiven Erkrankungen wiederum einem doppelt so hohen Suizidrisiko verglichen mit ambulanten Patienten unterliegen [7]. Diese erhöhte Lebensbedrohlichkeit der TRD ist Ausdruck der größeren Krankheitslast und Ergebnis einer anhaltenden oder sogar chronischen Symptomatik, die häufig eine beständige Suizidalität einschließt. Entsprechend der Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale war Suizidalität bei 50 % der Patienten mit TRD klinisch stark ausgeprägt, 93 % der Patienten waren zumindest geringfügig suizidal gemäß drei expliziten Suizidalitätsskalen einschließlich der Beck Scale for Suicide Ideation. 31,6 % der Patienten mit TRD hatten schon einen Suizidversuch hinter sich [39, 40]. Ökonomische Abschätzungen zeigen schließlich, dass die Kosten der Behandlung von TRD die der einfachen Depression um das 6-Fache übersteigen [28]. Es besteht demzufolge bei TRD ein hoher Bedarf an weitergehenden therapeutischen Ansätzen. Häufig werden dafür Monoaminoxidase-(MAO-)Hemmer in Erwägung gezogen.

Irreversible MAO-Hemmer wie Tranylcypromin (TCP) werden als Antidepressiva der zweiten oder dritten Wahl eingeordnet [13, 47, 51, 55]. Obwohl sie in diesem Therapiesegment durchaus als etabliert gelten, bedeutet dies für die Praxis überwiegend eine Wahrnehmung der MAO-Hemmer als letzte Option der Pharmakotherapie der Depression. Diese Einteilung basiert nicht auf einer mangelnden Wirksamkeit, sondern dem Risiko für Interaktionen mit Tyramin-reichen Nahrungsmitteln. Andererseits wird eine zu starke Zurückhaltung bei der Verordnung von MAO-Hemmern erst nach zehn oder mehr Antidepressiva und in lang anhaltenden oder chronifizierten Verläufen kritisiert [48]. In der Konsequenz schließt ein genereller Verzicht auf den Einsatz von MAO-Hemmern sogar die Deprivation einer Gruppe von Patienten ein, die erfahrungsgemäß gut auf den speziellen Therapieansatz mit MAO-Hemmung respondiert und darunter häufig auch dauerhaft eine verbesserte psychische Stabilität aufweist [50]. Auch wenn es Ansatzpunkte zur Prognose dieser „MAO-Hemmer-Patienten“ auf der Basis diagnostischer (z. B. atypische Depression) und biologischer Korrelate (z. B. erhöhte MAO-A-Aktivität) bis hin zu familiären Korrelationen gibt, unterliegt die erfolgreiche Umstellung auf einen MAO-Hemmer dem Verfahren von Versuch und Irrtum [9, 34].

Eine Ursache des verspäteten Einsatzes von MAO-Hemmern könnte in der häufig vorgenommenen Einordnung als letztes Mittel der Therapie selbst liegen. Denn es ist nachvollziehbar und üblich, dass die Anwendung einer „Ultima Ratio“ möglichst weit hinausgezögert wird, um bei einem Scheitern das therapeutische Dilemma eines „austherapierten“ Patienten zu vermeiden. Der etwas unglückliche technische Begriff der „therapieresistenten“ Depression trägt wahrscheinlich zu dieser Wahrnehmung bei, denn im allgemeinen Sprachgebrauch wird „Resistenz“ zumeist auch als unveränderliche Eigenschaft aufgefasst, wogegen jegliches Vorgehen zwecklos ist. Die häufig gebrauchte Einteilung von TRD nach Thase und Rush [28] mit MAO-Hemmern als letztem Schritt vor nichtpharmakologischen Therapien suggeriert geradezu ein Ende der psychopharmakologischen Therapie nach MAO-Hemmern.

In acht kontrollierten Studien von TCP bei TRD mit positiver Bewertung des Studiendesigns betrug die Responderrate bei einem Mittelwert von 58,1 % zwischen 29,4 % und 75,0 % [59]. Im Durchschnitt von etwa 42 % waren die Patienten also TCP-Nonresponder (TCP-NR), was Stufe-IV-TRD entsprechend dem Schema von Thase und Rush entspricht [28]. Gemäß dieser Sichtweise wäre zu befürchten, dass für TCP-NR außer Elektrokrampftherapie (EKT) nahezu keine weiteren Therapieoptionen bestehen. Hinsichtlich der Behandlungsmöglichkeiten von TCP-NR, scheint also eine Wissenslücke vorzuliegen.

Ziel dieser Arbeit ist deshalb die Sichtung, Zusammenstellung und Bewertung von Daten zu Therapiemöglichkeiten nach Non-Response auf TCP bei TRD.

Zunächst wurden kontrollierte Studien von TCP bei Depression hinsichtlich einer Anschlusstherapie (Follow-up) für TCP-NR untersucht. Weiterhin erfolgte eine Recherche der Fachliteratur in Medline mit dem Suchwort „tranylcypromine“ in den Kategorien „clinical trials“ (99 Treffer) und „case reports“ (205 Treffer). In anhand der Abstracts ausgewählten geeigneten Berichten (unkontrollierte Studien, Fallberichte) wurde dann nach TCP-NR und Ergebnissen einer Behandlung von TCP-NR gesucht. In der Datenbank von TCP-Fachliteratur der Aristo Pharma GmbH mit nahezu 1000 Artikeln erfolgte zusätzlich eine Handsuche nach weiteren geeigneten Artikeln, wofür ebenfalls eine Vorauswahl für klinische Studien und Fallberichte getroffen wurde.

Schließlich wurden zur Vervollständigung die Daten von TCP-NR aus den vorläufigen Ergebnissen einer retrospektiven Studie über TCP an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des St. Valentinus-Krankenhauses in Kiedrich/Rheingau ausgewertet. Surrogat für TCP-NR war hier die zwischenzeitliche stationäre Behandlung mit TCP, jedoch Fehlen von TCP in der Entlassungsmedikation. Aufgrund der Struktur der gefundenen Daten erwies es sich als zweckmäßig, zwischen TCP-NR einer TCP-Monotherapie (TCP_Monother-NR) und TCP-NR nach zusätzlicher Kombination von Antidepressiva oder mit typischen Augmentationsverfahren (TCP_Komb/Augm-NR) zu unterscheiden. Im Einzelfall ist diese Unterscheidung nicht einfach, da aufgrund der Komplexität der Psychopharmakotherapie der Übergang von einfacher Komedikation mit spezifischen therapeutischen Ansatzpunkten jenseits der Depression (z. B. Benzodiazepine als Anxiolytikum oder Hypnotikum) zu Komedikation mit einem hypothetisch antidepressiven Zusatzeffekt fließend ist. Komedikation mit Antipsychotika der ersten Generation wurde in diesem Zusammenhang als spezifisch jenseits der Depression, Antipsychotika der zweiten Generation, falls nicht anders angegeben, als Augmentation der antidepressiven Therapie aufgefasst. Beispielsweise ist hier also ein TCP-NR bei Komedikation mit Haloperidol ein TCP_Monother-NR, dagegen ein TCP-NR bei Komedikation mit Aripiprazol ein TCP_Komb/Augm-NR.

Daten aus Fallberichten und retrospektiven Studien mit dem überwiegenden Charakter einer Fallserie wurde ein hohes Risiko selektiven Berichts zugeordnet, Daten aus prospektiven Studien ein niedriges Risiko. Bei der Zusammenstellung von Datensätzen wurde das Risiko selektiven Berichts als niedrig, mittel und hoch eingestuft, wenn entsprechend 66,7 bis 100 %, 33,4 bis 66,6 % und 0 bis 33,3 % der Daten aus prospektiven Studien stammten. Für die statistische Zusammenfassung von TCP-Dosen wurde bei variabler Dosis die Maximaldosis eingesetzt.

Kontrollierte Studien, die explizit TCP-NR rekrutierten, liegen nicht vor.

Nur wenige kontrollierte Studien von TCP bei Depression enthielten Ergebnisse einer Weiterverfolgung der Therapie von TCP-NR. In zwei niederländischen Studien der 80er-Jahre des Vergleichs von TCP mit 5-Hydroxytryptophan und Nomifensin bei Patienten mit TRD nach selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI) und trizyklischen Antidepressiva (TCA) wurden von elf bzw. neun TCP_Monother-NR jeweils fünf auf den Serotoninpräkursor 5-Hydroxytryptophan oder den Dopamin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor (DNRI) Nomifensin umgestellt, wovon keiner respondierte [31, 32]. Von vier auf Imipramin umgestellten TCP_Monother-NR respondierte ein Patient [23, 56]. In einem Vergleich von TCP mit dem reversiblen MAO-A-Inhibitor Brofaromin bei TRD nach TCA sind Ergebnisse der Umstellung von acht der zwölf TCP_Monother-NR gegeben. Keiner der drei nach Abschluss der randomisiert kontrollierten Phase der Studie auf Brofaromin umgestellten TCP_Monother-NR respondierte, jedoch vier von fünf auf TCP-Lithiumaugmentation umgestellten TCP_Monother-NR. Drei von fünf NR (unter Einschluss von zwei Brofaromin-NR) respondierten auf eine EKT [29]. Schließlich wird diese Aufstellung durch einen von drei auf Lamotrigin umgestellten TCP_Monother-NR vervollständigt, der nicht respondierte [30]. Charakteristisch für diese Studien ist eine relativ kurze Dauer der kontrollierten Studienphase. Deshalb ist es wichtig zu ergänzen, dass die einfache Fortsetzung der Behandlung mit TCP bei insgesamt sechs TCP_Monother-NR über die nach Studienplan angesetzten vier Wochen hinaus schließlich nach einer allerdings nicht genauer spezifizierten Dauer („wenige Wochen“) doch noch je drei Mal zu Response und partieller Response führte [29, 31].

Auch in nicht kontrollierten Studien gibt es nur sehr wenige Daten zur weiteren Therapie der TCP-NR. Von drei TCP_Monother-NR einer 6-wöchigen Therapie mit 30 bis 60 mg/Tag TCP wurden zwei auf TCA umgestellt, ein Patient respondierte [27].

In einer retrospektiven Studie von Patienten mit TRD (≥ ein Antidepressivum für zwei Jahre) wurden sieben Patienten, die auch auf eine TCP-Monotherapie von 20 bis 40 mg/Tag nicht respondierten (TCP_Monother-NR), mit Methylphenidat (10 bis 15 mg/Tag) oder d-Amphetamin (10 mg/Tag) augmentiert. Drei Patienten respondierten und waren entsprechend dem Abstand zur Zeit der Publikation des Berichts für mindestens 6 bis 48 Monate stabil, drei Patienten erreichten eine partielle Response und ein Patient zeigte keine Besserung [16].

Von 14 Patienten mit einer saisonalen Depression respondierte ein Patient nicht auf 20 bis 40 mg/Tag TCP (TCP_Monother-NR), nach Umstellung respondierte der Patient jedoch auf den DNRI Bupropion [14].

In einer Algorithmusstudie zur TRD wurden in der dritten Stufe acht Patienten über vier bis sechs Wochen mit 30 mg/Tag TCP behandelt. Von den vier TCP_Monother-NR und zwei partiellen Respondern (pR) konnten je ein NR und pR in die vierte Stufe (EKT) übernommen werden. Keiner der beiden Patienten erreichte damit eine Response [1].

Schließlich wurde auch eine TCP-spezifische Algorithmusstudie publiziert, weshalb hier darauf etwas genauer eingegangen werden soll. Die ersten beiden Therapiestufen für Patienten mit TRD nach mindesten zwei erfolglosen Therapieversuchen mit anderen Antidepressiva bestanden aus einer Standarddosis von 60 mg/Tag und einer sich anschließenden Hochdosistherapie von 120 mg/Tag TCP. In Stufe 3 schloss sich eine Augmentation mit d-Amphetamin an, woraufhin bei weiterer Nichtremission in Stufe 4 auf Lithium-augmentiertes Nortriptylin umgestellt wurde. In Stufe 5 wurde dann noch das Lithium-augmentierte Nortriptylin mit Phenelzin ergänzt, welches wie TCP ein irreversibler MAO-A/B-Hemmer ist. Danach erfolgte die weitere Behandlung ohne vorgegebenen Algorithmus. Die 28 eingeschlossenen Patienten konnten wenn notwendig eine Stufe überspringen, beispielsweise Stufe 3 bei Amphetamin-Missbrauch in der Vorgeschichte. Klinischer Endpunkt der Studie war Remission statt nur Response [52]. Im Ergebnis erreichten unter TCP-Monotherapie 14 Patienten (50 %) eine Remission, was in guter Übereinstimmung mit den in der Einleitung zusammengefassten kontrollierten Studien ist. Von den für die weiteren Stufen verbleibenden 12 TCP_Monother-NR (zwei Patienten entzogen ihre Einwilligung für eine weitere Therapie) remittierten ein Patient von sechs (Stufe 3: TCP mit d-Amphetamin), zwei von zehn (Stufe 4: Nortriptylin mit Lithium) bzw. zwei von fünf (Stufe 5: Nortriptylin mit Lithium und Phenelzin). Weitere fünf Patienten kamen dann noch in der freien Therapiephase zu einer Remission (Tab. 1). Insgesamt hatten also 10 der 12 umgestellten TCP_Monother-Nonremitter (83,3 %) noch eine Therapieoption gefunden, die zu einer Remission führte. Bezogen auf elf umgestellte TCP_Komb/Augm-Nonremitter remittierten in der Sequenz mehrerer Therapieversuche noch neun Patienten (81,8 %).

In Tabelle 1 sind die Ergebnisse von insgesamt 63 Therapien von TCP-NR, darunter fünf TCP_Komb/Augm-NR, aus zehn kontrollierten und nicht kontrollierten Studien zusammengefasst. Mit 44 Fällen basierten diese Therapien der TCP-NR überwiegend nicht mehr auf TCP, 19 Therapien waren eine Augmentation oder Kombination auf der Basis von TCP. Die TCP-NR entstammen in sechs der zehn Studien einer Patientenpopulation mit TRD höherer Stufe, in zwei Studien bestand eine TRD der Stufe 1 sowie je 1-mal eine majore Depression ohne Therapieresistenz und saisonale Depression. Die TCP-Dosis betrug im Durchschnitt aller Patienten 82,9 mg/Tag.

In der Fachliteratur wurden 21 Berichte zu 27 Kasuistiken gefunden, die aufgrund der Einbeziehung sequenzieller Therapieversuche 30 Therapien von TCP-NR enthalten, darunter fünf Therapien von TCP_Komb/Augm-NR. Mit einer Ausnahme waren diese Therapieversuche durchweg Augmentationen von oder Kombinationen mit TCP, enthielten also weiterhin TCP als Basistherapie. Von besonderer Bedeutung ist deshalb ein mögliches Risiko von Wechselwirkungen mit TCP. Entsprechend sind die überwiegend recht detaillierten Fallbeschreibungen getrennt in Tabelle 2 für nicht kontraindizierte und in Tabelle 3 für aufgrund erhöhter Risiken von Arzneimittelwechselwirkungen mit Kontraindikationen versehene Therapien zusammengefasst.

Die 17 weiblichen (63 %) und zehn männlichen Patienten hatten ein durchschnittliches Alter von 43,5 ± 12,6 (22–63) Jahren [Mittelwert ± Standardabweichung (Bereich)]. Bis auf drei Patienten aus älteren Berichten (um 1985) hatten alle Patienten eine TRD wie explizit ausgewiesen oder sich implizit aus der Anzahl der Vortherapien ergebend. Die Erkrankungsdauer lässt sich statistisch mit 10,5 ± 12,0 (0,5–50) Jahren beschreiben bei einer Anzahl der depressiven Episoden von 4,1 ± 5,6 (1–24). Acht Fallberichte gaben die Anzahl der Vortherapien mit anderen Antidepressiva als „multiple“ an, die übrigen Patienten erhielten vor TCP 3,8 ± 1,6 (2–8) Antidepressiva und 1,4 ± 1,0 (0–3) Augmentationen. Für drei Patienten war eine Antidepressiva-Kombination erkennbar und elf Patienten erhielten eine EKT. In der Summe ergibt das 5,9 ± 2,0 (3–10) Therapien vor TCP. Ausgehend von einem diesbezüglich eingeschränkten Datensatz (n = 11) betrug die Behandlungsdauer in der aktuellen Episode 1,9 ± 1,6 (0,5–6) Jahre.

Im ersten Therapieversuch, also vor TCP-Non-Response, wurden TCP-Dosen von 66,4 ± 29,7 (20–160) mg/Tag verordnet, in 13 Fällen > 60 mg/Tag (48 %). Bei Fortsetzung der Therapie der TCP_Monother-NR mit TCP-Kombinationen oder -Augmentationen war die TCP-Dosis mit 66,8 ± 31,4 (20–160) mg/Tag unverändert. Jedoch war die TCP-Dosis bei für TCP kontraindizierten Kombinationen und Augmentationen signifikant niedriger als für erlaubte Kombinationen und Augmentationen, entsprechend 45,6 ± 21,9 (20–80) mg/Tag gegenüber 78,8 ± 30,1 (40–160) mg/Tag (p = 0,008).

Es konnten die Daten von 93 TCP-NR der Fachliteratur erfasst werden, die in Tabelle 4 geordnet nach den verwendeten Therapien zusammengestellt sind. Insgesamt 48 der TCP-NR (51,6 %) respondierten später auf eine der Therapien nach TCP. Ebenfalls 48 Therapien von TCP-NR waren Augmentationen oder Kombinationen auf der Basis von TCP selbst, wovon 36 Responder (75,0 %) zu verzeichnen sind. 45 Therapien von TCP-NR basierten nicht mehr auf TCP, wovon 12 respondierten (26,7 %). Aus prospektiven Studien stammen 56 Datensätze (60,2 %), was wichtig ist, da im Gegensatz dazu Berichte aus Fallberichten als weitgehend selektiv zu werten sind und kaum Auskunft über die tatsächlichen Erfolgschancen der Therapie geben können. Entsprechend kann insgesamt ein mittleres relatives Risiko selektiven Berichts abgeschätzt werden. Für die Therapien von TCP-NR mit TCP-Kombinationen/Augmentationen oder Therapien ohne weiteres TCP beträgt der Anteil prospektiver Studien 25,0 % bzw. 97,8 %. Die relativ hohe Zahl der Responder durch TCP-Kombination/Augmentation (75,0 %) entstammt also einem Datensatz mit relativ hohem Risiko selektiven Berichts. Dagegen ist das Risiko selektiven Berichts für den Datensatz der Therapien ohne weiteres TCP mit der geringeren Rate von Respondern (26,7 %) relativ klein. Unter den einzelnen Therapien sind die Daten der TCP-Lithium-Augmentation auffallend, weil (i) eine hohe Responder-Rate von etwa 80 % gefunden wurde, (ii) das Risiko selektiven Berichts im Gegensatz zu den anderen Kombinationen/Augmentationen relativ gering ist und (iii) keine Kontraindikation dafür besteht.

In Tabelle 5 sind die Daten von fünf TCP-NR zusammengefasst. In keinem Fallbericht war die TCP-Therapie mit einer Monotherapie beendet, wobei für drei Patienten die TCP-Dosis über 60 mg/Tag hinausging. Alle fünf Patienten erhielten eine Augmentation der TCP-Therapie mit Lithium und/oder Antipsychotika der zweiten Generation, diese TCP-NR sind also als TCP_Komb/Augm-NR einzuordnen. Bei zwei der fünf TCP-NR lag Non-Response im weiteren Sinne allein aufgrund von Unverträglichkeit oder Nebenwirkungen vor, ohne vorliegende Hinweise auf fehlende Wirksamkeit. Alle fünf TCP_Komb/Augm-NR erreichten nach Absetzen von TCP und Umstellung auf andere Antidepressiva eine Besserung, wie sich aus der Tatsache der Entlassung aus der Klinik selbst und zumeist auch einer beschreibenden Beurteilung ableiten lässt. Die beschreibende Beurteilung der Besserung nach TCP-NR enthält jedoch in keinem Fall schon Hinweise, die man als Remission auffassen könnte. In drei Fällen war Bupropion Teil dieser Entlassungsmedikation, wovon zwei Patienten bereits schon früher mit Bupropion behandelt wurden.

Bei TRD kann sich für Ärzte und Patienten auch die Frage von Therapiemöglichkeiten nach TCP-Non-Response stellen, zumeist im Kontext einer langen Krankengeschichte und hoher Morbidität bis hin zu teilweise hoher Lebensbedrohlichkeit. Aufgrund der Wahrnehmung von TCP als vermeintliche „Ultima Ratio“ der Depressionsbehandlung kann diese Situation auch in therapeutische Ratlosigkeit münden. In der vorliegenden Literaturübersicht wurde deshalb der Versuch unternommen, eine systematische Sicht auf die Therapie von TCP-NR zu erreichen. Schnell wurde klar, dass die Interpretation der Daten aufgrund geringer Fallzahlen, großer Heterogenität, selektiven Berichts und fehlender Kontrollen stark limitiert ist. Potenzielle Therapien fehlen, wie beispielsweise heute übliche Antidepressiva-Kombinationen. Aufgrund der Intentionen der Autoren und publikatorischer Gewohnheiten sind besonders die gefundenen Fallberichte hinsichtlich Auswahl der Therapie (Besonderheiten wie TCP-Kombination/Augmentation) und des Therapieerfolgs (Responder) höchst selektiv. Wenn TCP-Non-Response in einem Fallbericht auftrat, dann zumeist nur als Zusatzinformation zur Krankengeschichte, welche gar nicht im Mittelpunkt des Berichts stand. Mildernd für die hohe Selektivität könnte lediglich die Vorstellung sein, dass die Mitteilung eines derartigen Fallberichts eine allgemeine Erfahrung der Autoren abbilden soll und auf diese Art eine doch größere Repräsentativität beansprucht.

Aufgrund der klinischen Dringlichkeit der Fragestellung und des Fehlens besserer Daten sollen die vorliegenden Ergebnisse trotzdem einer vorsichtigen Diskussion unterzogen werden. Die berechneten Prozentzahlen sind dabei aufgrund der genannten Einschränkungen lediglich als eine Form der Veranschaulichung aufzufassen. Wesentliches Ergebnis könnte demnach eine doch recht hohe mit Umstellung der Therapie nach TCP-Non-Response erreichbare Responder-Rate sein. Für eine Abschätzung am besten geeignet erscheint die TCP-Algorithmusstudie mit 20 % Remittern in der ersten auf TCP folgenden Stufe sowie kumulativ 83,3 % Remittern bezogen auf vorherige TCP_Monother-NR und 81,8 % Remittern bezogen auf vorherige TCP_Komb/Augm-NR in der Sequenz mehrerer Therapieversuche [52]. Wenn TCP in einem adäquaten Therapieversuch nicht die beabsichtigte Besserung ergibt, scheint also noch gute Aussicht auf Response oder sogar Remission zu bestehen, im Grunde nicht anders als für NR von Antidepressiva allgemein. Die Therapieoptionen dafür sind sehr vielfältig. Eine starre Sequenz von antidepressiven Therapien mit definierten Therapieversuchen auf Basis verschiedener Wirkungsmechanismen als Algorithmus für eine Art „Mechanismustitration“ eines depressiven Patienten hat ihre gute Berechtigung, gerade auch für den besonderen Mechanismus der MAO-Hemmung und die Suche nach „MAO-Hemmer-Patienten“. Offensichtlich bestehen aber starke, vom pharmakologischen Wirkungsmechanismus der antidepressiven Therapie unabhängige Faktoren wie gesamte Therapiedauer, natürlicher Krankheitsverlauf, Lebensereignisse und Wechselhaftigkeit sozialer Stressoren, die einzubeziehen sind und die Erfolgschancen weiterer Therapien beeinflussen. Vor allem scheinen die Erfolgschancen weiterer Therapien in wenig vorhersehbarer Weise laufend weiter zu bestehen. Der Hypothese des Therapiealgorithmus folgend, könnte die Stufe der MAO-Hemmer immerhin die letzte pharmakologische Stufe sein, in der noch mit einer größeren Zahl von Respondern zu rechnen ist, also von „ausgesiebten“ potenziellen MAO-Hemmer-Respondern. Die Patienten danach, TCP-NR, scheinen hinsichtlich einer Mechanismus-basierten spezifischen Response, die zumindest ansatzweise vorliegen kann, heterogener zu sein. Für eine Sequenz von antidepressiven Therapieversuchen ist es deshalb überlegenswert, den relativ chancenreichen Mechanismus der MAO-Hemmung nicht zu spät einzusetzen. Basierend auf den guten Responder-Raten der kontrollierten TCP-Studien bei TRD von im Mittel 58 % (siehe Einleitung) könnte das eine zweite Schlussfolgerung der TCP-basierten Algorithmusstudie sein, obwohl in dieser Studie die Stufe der Lithium-Augmentation von TCP sogar noch fehlt [52]. Das gut bekannte Phänomen einer unspezifisch mit zunehmender Zahl von Therapieversuchen abnehmenden Response depressiver Patienten wäre bei den hier vorgenommenen Abschätzungen ebenfalls zu berücksichtigen [4, 26], eine Extrapolation auf null ist aber offensichtlich unzulässig.

Hinsichtlich einer Auswahl von Therapieverfahren bei TCP-NR scheinen für TCP_Monother-NR verschiedene Augmentationsverfahren von TCP, beispielsweise mit Lithium und Antipsychotika der zweiten Generation, im Vordergrund zu stehen. Vor allem die Daten der Lithium-Augmentation in der Weiterverfolgung einer kontrollierten TCP-Studie sind vergleichsweise günstig [29]. Schon eine ältere Übersicht mit einem Abschnitt speziell zur Non-Response von MAO-Hemmern empfiehlt die Lithium-Augmentation [60]. Unterstützend dafür sind Ergebnisse zur umgekehrten Sequenz, also Zugabe von TCP zu einer laufenden Lithium-Therapie mit ebenfalls hohen Responder-Raten [21, 38], sowie die übergreifend günstigen Empfehlungen der Lithium-Augmentation von Antidepressiva [4, 13]. Die Augmentation von TCP mit Antipsychotika der zweiten Generation erscheint weniger aufgrund der verfügbaren geringen Zahl von Kasuistiken als sinnvolle Option, sondern vor allem wegen der allgemein guten Evidenz dieser Augmentation von Antidepressiva [4, 13] und der historisch guten Erfahrungen und Evidenz aus kontrollierten Studien zur Komedikation von TCP mit Antipsychotika der ersten Generation bei Depression (v. a. mit Trifluoperazin) [25, 63]. Über drei Dekaden bis 1990 wurde dafür in Deutschland sogar eine fixe Kombination aus TCP und Trifluoperazin vermarktet. Nach guten Erfahrungen zur Augmentation von TCP mit Risperidon wurde deshalb auch zum sofortigen Beginn mit der Augmentation ohne die Stufe der TCP-Monotherapie übergegangen [53]. Für weitere Augmentationen von TCP existieren im Einzelnen noch weniger Fallberichte (z. B. Pindolol [24], Glutathion [8]) und insbesondere gibt es keine ausreichende positive Evidenz aus der Augmentation anderer Antidepressiva, sodass diesen eine geringere allgemeine Bedeutung zukommt [15]. Auffällig ist dabei, dass moderne Verfahren mit überwiegend experimentellem Status, wie beispielsweise Ketamin und tiefe Hirnstimulation, auch zusammen mit TCP durchgeführt werden [3, 20]. Ein aktueller Fallbericht der Kombination von TCP mit Nortriptylin verlangt Aufmerksamkeit, weil TCP-TCA-Kombinationen in der Vergangenheit recht häufig verordnet wurden [46]. Für stark serotonerge TCA wie Clomipramin und Imipramin besteht mit MAO-Hemmern das große Risiko einer schweren Serotonin-Toxizität und damit eine strenge Kontraindikation. Das hat Kombinationen von TCA mit MAO-Hemmern generell in Misskredit gebracht, auch weil der genaue pharmakologische Mechanismus der Interaktion früher zunächst nicht erkannt wurde. Zumindest für rein noradrenerge TCA wie Nortriptylin und schwach serotonerge TCA wie Amitriptylin besteht dieses Risiko aber nicht [58]. Übersichtsarbeiten zu TCP-TCA-Kombinationen bestätigen die Erfahrung eines guten Therapieansprechens nicht weniger Patienten und in drei kontrollierten Studien wurde die Kombination von TCP und Amitriptylin bei gleichzeitigem Beginn als weitgehend sicher gefunden. Die kontrollierten Studien erbrachten zwar keine Überlegenheit der Kombination gegenüber TCP- oder Amitriptylin-Monotherapie, jedoch waren diese nicht in TRD [33, 42, 61, 62].

Ein Kommentar ist zur kontraindizierten Augmentationen von TCP mit Stimulanzien (d-Amphetamin, Methylphenidat) und L-Tryptophan sowie der Kombination mit Bupropion notwendig. Besonders für d-Amphetamin und Methylphenidat besteht ein hohes Risiko hypertensiver Krisen aufgrund MAO-Hemmer-verstärkter Noradrenalin-Ausschüttung („Noradrenalin-Sturm“). Wenngleich es Autoren gibt, die diese Augmentation gerade auch für Patienten mit ohnehin niedrigem Blutdruck anwenden [11, 16] und die kontrollierte Gabe auch zusammen mit Antihypertensiva (Nifedipin, Amlodipin) Blutdruckprobleme minderte [52], sind Stimulanzien mit TCP keinesfalls zu empfehlen. Die Responder-Rate der d-Amphetamin-Augmentation von TCP war in der prospektiven Studie ohnehin nicht hoch (16,7 %), wie die retrospektiven Studien und Fallberichte eventuell suggerieren, und in der Erhaltungstherapie entwickelte sich später eine (nach Absetzen wieder verschwindende) paranoid psychotische Symptomatik [52]. Für den Serotonin-Präkursor L-Tryptophan besteht bei Augmentation von TCP das Risiko einer schweren Serotonin-Toxizität [37]. Das Besondere dieser Augmentation von TCP ist das Vorliegen einer frühen doppelblinden Studie mit insgesamt 25 Patienten, die die Überlegenheit von TCP/L-Tryptophan gegenüber TCP-Monotherapie zeigte, jedoch ohne dass das Interaktionsrisiko schon erkannt wurde [12]. Ebenfalls nicht empfehlenswert ist die Kombination von TCP und Bupropion, auch wenn das Risiko des NDRI gegenüber Stimulanzien und L-Tryptophan als weniger hoch einzuschätzen ist.

Definitionsgemäß kommt für TCP_Komb/Augm-NR nur eine grundlegende Umstellung der Therapie mit Absetzen von TCP in Betracht. Gemäß der TCP-spezifischen Algorithmusstudie, in der jedoch die Lithium-Augmentation von TCP fehlt, wäre nach Absetzen von TCP die Lithium-Augmentation von Nortriptylin zu erwägen [52]. Da Nortriptylin in Deutschland nicht mehr vermarktet wird, kommt Maprotilin als möglicher Ersatz in Betracht, da es dem Nortriptylin als TCA und Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor pharmakologisch am nächsten steht, oder auch andere TCA. In Ergänzung zur obigen Diskussion von TCP-TCA-Kombinationen und mit Berücksichtigung der Stufe 5 der TCP-Algorithmusstudie (Nortriptylin/Lithium/Phenelzin) wäre auch an ein Wiederaufgreifen von TCP in einer Lithium-augmentierten TCP-TCA-Kombination zu denken. Die Zugabe von TCP zu einer laufenden TCA-Behandlung mit nicht oder schwach serotonergen TCA gilt als ausreichend sicher [62]. Über Einzelfallberichte hinausgehende Anhaltspunkte für eine bevorzugte Therapie von TCP_Komb/Augm-NR sind den hier recherchierten Daten schwerlich zu entnehmen. Deshalb ist es wahrscheinlich sinnvoll, sich an den allgemein empfohlenen Therapien von TRD wie etwa verschiedene Antidepressiva-Kombinationen und nichtpharmakologische Verfahren, gegebenenfalls auch als Wiederaufgreifen, zu orientieren [4, 15, 28, 47].

Die vorläufigen Ergebnisse der eigenen Studie und eigene Erfahrungen sind in Übereinstimmung mit den Literaturdaten. Die Datenlage reicht allerdings nicht aus, um eine bestimmte praktische Strategie ausreichend zu bestätigen. Entsprechend kann die Dosis von TCP in der Monotherapie erfahrungsgemäß bis 90 mg/Tag gesteigert werden, soweit keine unverträglichen Nebenwirkungen auftreten. Bei Non-Response auf die TCP-Monotherapie wird mit der Augmentation nicht zu lange gewartet, auch um die Patienten schnellstmöglich einer Psychotherapie zugänglich zu machen. Die Augmentation von TCP mit vor allem Lithium und Antipsychotika der zweiten Generation ist also fest in die Behandlung mit TCP einbezogen. Erfahrungen mit Lithium zeigen, dass ein Effekt gegebenenfalls zumeist schon eine Woche nach Erreichen eines Plasmaspiegels von 0,6 mmol/l gefunden wird. Bei einer Kontraindikation für Lithium wird Aripiprazol 5 mg für zwei Wochen verordnet, die für das Abwarten einer Besserung ausreichen. Als nächste Option wurde weiterhin auch die Kombination von TCP mit TCA (Amitriptylin, Nortriptylin, Maprotilin) genutzt. Für die Augmentationen, besonders mit Antipsychotika der zweiten Generation, kann dabei nicht immer mit Sicherheit gesagt werden, ob diese bevorzugt (allein) im Sinne einer Augmentation der antidepressiven Therapie oder (auch) einer Behandlung spezifischer Symptomatik der psychischen Erkrankung, wie etwa psychotische Symptome oder Unruhe/Agitiertheit, zu verordnen sind. Für TCP_Komb/Augm-NR sind schließlich die allgemeinen Erfahrungen der Literatur bei TRD mit Kombinationen und Augmentationen von Antidepressiva zu bestätigen, wobei Bupropion eine häufiger gewählte Option darstellt. Zum Behandlungserfolg ist anzumerken, dass die beschreibende Beurteilung der Besserung von TCP-NR in Tabelle 5 auch eine zeitweilige Anpassung der Therapieziele erkennen lässt, die in der klinischen Praxis bei TRD notwendig sein kann.

Die recherchierten Studien und Fallberichte zu TCP-NR setzen erst ab dem Jahr 1984 ein, obwohl zu dieser Zeit TCP schon 25 Jahre lang verordnet wurde. Daran ist zu erkennen, dass das Thema TRD naturgemäß erst mit zunehmender Zahl von verfügbaren Antidepressiva-Gruppen, nämlich mehr als zwei (TCA und MAO-Hemmer), bedeutsam wurde. Für die Zeit von 1984 bis 2016 muss dann eine hinsichtlich der Antidepressiva-Anamnese zunehmende Heterogenität von Patienten mit TRD berücksichtigt werden.

Wenngleich eine zeitige Response schon nach einer Woche mit TCP gut bekannt ist [22], zeigen hier recherchierte Studien auch einen deutlichen Zeiteffekt für TCP-NR im späteren Therapieverlauf. Eine geduldige Fortsetzung der TCP-Monotherapie brachte für Patienten, die nach vier Wochen als TCP-NR eingeordnet wurden, später doch noch Erfolg [29, 31]. Auch ist fluktuierendes Therapieansprechen während Erhaltungstherapie mit TCP beschrieben, beispielsweise dreimal jährlich spontan remittierende dysthyme Episoden, einschließlich wechselnder TCP-Dosis [35]. Diese bekannten Unsicherheiten der Therapie von TRD bestehen also nicht unerwartet auch für TCP [13]. Relativ frühes Augmentieren, wie oben diskutiert, kann gleichwohl in vielen Fällen sinnvoll sein, da der Zeiteffekt ja trotzdem mitgenutzt wird. Vor allem bedarf es aber einer Abstimmung mit dem Patientenwunsch, denn beispielsweise ist nicht jeder Patient als TCP-NR einer geduldigen TCP-Monotherapie über sechs bis acht Wochen und mehr zugänglich.

Abschließend sei angemerkt, dass aufgrund der Spezialisierung dieses Beitrags nicht weiter auf Psychotherapie eingegangen wird. Vermutlich ist das Angebot einer fortgesetzten oder neu beginnenden Psychotherapie auch für TCP-NR sinnvoll [13].

Begriffe wie therapieresistente Depression (TRD) und Wendungen wie „Ultima Ratio der Depressionsbehandlung“ sind in einer praktischen Sicht der Depressionsbehandlung entstanden. Weitergehende nosologische Überlegungen und therapeutische Erfordernisse sowie tiefer gehende ethische Fragen zeigen schnell die Begrenztheit dieser Konzepte und ihrer impliziten Wertungen [6, 15]. So auch für TCP, dem einzigen Antidepressivum, für das TRD laut Zulassung technisch-formal als Anwendungsgebiet festgelegt ist. Am Beispiel des TCP konnte für MAO-Hemmer gezeigt werden, dass es keine letzte Option der Depressionsbehandlung als sogenannte „Ultima Ratio“ gibt. Die Chance einer Spätremission ist auch für TCP-NR gegeben. Damit besteht auch ein Substrat für Hoffnung, der wiederum selbst eine therapeutische Bedeutung zukommt. Sorge um TCP-Non-Response sollte deshalb nicht von Therapieversuchen mit dem MAO-Hemmer abhalten, eventuell bereits nach zwei bis drei zuvor erfolglosen Antidepressiva. Die Einordnung von MAO-Hemmern als „Ultima Ratio“ der Depressionsbehandlung war zu einer Zeit mit wenigen pharmakologischen Therapieoptionen sinnvoll. Bei heute über 20 verfügbaren Antidepressiva und den verschiedensten Optionen der Kombination und Augmentation ist diese Einordnung aber gerade für MAO-Hemmer fehlleitend, da sie deshalb oft zu spät eingesetzt werden.

Die Autoren danken Dr. Ken Gillman, Queensland, Australien, für die Durchsicht und Korrektur des englischen Abstracts.

JR und AD sind Angestellte der SCIVIAS Caritas gGmbH, St. Valentinushaus.

SU ist Angestellter der Med.-wiss. Abteilung der Aristo Pharma GmbH.

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Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Joachim Röschke, Alina Dimboiu, Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, St. Valentinus-Krankenhaus, Suttonstraße 24, 65399 Kiedrich im Rheingau, E-Mail: joachim.roeschke@scivias-caritas.de

Dr. rer. nat. Sven Ulrich, Med.-wiss. Abt., Aristo Pharma GmbH, Wallenroder Straße 8–10, 13435 Berlin

Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Messer, Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, Danuvius Klinik, Krankenhausstraße 68, 85276 Pfaffenhofen an der Ilm