Safinamid als Add-on-Therapie zu Levodopa verlängert die On-Zeit

Safinamid (Xadago^®) ist ein oral zu verabreichendes Aminoamidderivat mit dualem Wirkungsmechanismus. Neben einer selektiven und reversiblen Hemmung der Monoaminoxidase B (MAO-B) blockiert die Substanz spannungsabhängige Natrium- und Kaliumkanäle und reduziert die neuronale Glutamatfreisetzung [1, 2]. In klinischen Studien führte Safinamid als Begleittherapie zu Dopaminagonisten [3, 4, 5] oder Levodopa [5] zu einer Verbesserung der motorischen Komplikationen (siehe auch Psychopharmakotherapie 2015;22:224–8).

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Safinamid als Add-on-Therapie zu Levodopa bei Patienten mit motorischen Fluktuationen wurde auch in der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie SETTLE untersucht; deren Ergeb nisse wurden jetzt von Schapira et al. publiziert. An der multizentrischen 24-wöchigen Doppelblindstudie nahmen insgesamt 549 Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom teil. Die Patienten waren im Durchschnitt seit 8,9 Jahren erkrankt. Trotz eines optimierten Therapiemanagements zur Minimierung motorischer Fluktuationen unter Levodopa (mittlere Dosis 776,5 mg/Tag) wiesen sie während einer vierwöchigen Screening-Phase Off-Zeiten von mindestens 1,5 Stunden pro Tag auf. Nach 1:1-Randomisierung erhielten die Studienteilnehmer zusätzlich zu Levodopa entweder Safinamid (50–100 mg/Tag) oder Placebo. Primärer Studienendpunkt war die Veränderung der durchschnittlichen täglichen On-Zeit ohne belastende Dyskinesien in Woche 24. Relevante sekundäre Endpunkte waren unter anderem Veränderungen der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), der allgemeinen Erkrankungsschwere (Clinical Global Impression-Severity [CGI-S]) und der Lebensqualität (39-item Parkinson Disease Questionnaire [PDQ-39]).

Durch die Zugabe von Safinamid zu der bestehenden Levodopa-Therapie wurde die tägliche On-Zeit ohne belastende Dyskinesien in Woche 24 um 1,42 Stunden gegenüber dem Ausgangswert von 9,30 Stunden verlängert. In der Placebo-Gruppe beschränkte sich die Zunahme der On-Zeit auf 0,57 Stunden pro Tag. Somit verlängerte Safinamid die On-Zeit ohne belastende Dyskinesien um 0,96 Stunden im Vergleich zu Placebo (p<0,0001).

Die Zunahme der On-Zeit war mit einer korrespondierenden Abnahme der täglichen Off-Zeit um 1,56 Stunden in der Verum-Gruppe versus 0,54 Stunden in der Placebo-Gruppe assoziiert (durchschnittliche Differenz: –1,03 Stunden; p<0,001). Der UPDRS-III-Score in der On-Phase verbesserte sich um –3,43 verglichen mit –1,83 in der Placebo-Gruppe (durchschnittliche Differenz: –1,82; p=0,003). Bezüglich des UPDRS-II-Scores fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Weiterhin verbesserte sich der CGI-S bei 57,7% der Verum-Patienten gegenüber 41,8% der Placebo-Patienten (Odds-Ratio 1,92; p<0,001). Auch hinsichtlich der Lebensqualität profitierten die Studienteilnehmer von der Add-on-Therapie mit Safinamid. Der PDQ-39-Score verbesserte sich um –3,17 signifikant im Vergleich zu –0,68 unter Placebo (durchschnittliche Differenz: –2,33; p=0,006).

Der positive Einfluss von Safinamid auf die tägliche On-Zeit ohne belastende Dyskinesien ging mit einem günstigen Verträglichkeitsprofil einher. Als häufigste Nebenwirkungen wurden Dyskinesien berichtet (Safinamid 14,6%, Placebo 5,5%). Insgesamt beendeten 89,4% (245/274) der mit Safinamid und 87,6% (241/275) der mit Placebo behandelten Patienten die 24-wöchige Studie.

Die Studienergebnisse bestätigen, dass bei Parkinson-Patienten mit motorischen Fluktuationen Safinamid als Zusatztherapie zu Levodopa bei generell guter Verträglichkeit eine Verlängerung der täglichen On-Zeit ohne belastende Dyskinesien ermöglicht.

Schapira AHV, et al. Assessment of safety and efficacy of safinamide as a levodopa adjunct in patients with Parkinson disease and motor fluctuations. A randomized clinical trial. JAMA Neurol published online December 12, 2016, doi: 10.1001/jamaneurol.2016.4467.

1. Caccia C, Maj R, Calabresi M, et al. Safinamide from molecular targets to a new anti-Parkinson drug. Neurology 2006;67(Suppl 2): S18–23.

2. Schapira AH. Safinamide in the treatment of Parkinson’s disease. Expert Opin Pharmacother 2010;11:2261–8.

3. Stocchi F, Arnold G, Onofrj M, et al.; Safinamide Parkinson’s Study Group. Improvement of motor function in early Parkinson disease by safinamide. Neurology 2004;63:746–8.

4. Stocchi F, Borgohain R, Onofrj M, et al.; Study 015 Investigators. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of safinamide as add-on therapy in early Parkinson’s disease patients. Mov Disord 2012;27:106–12.

5. Stocchi F, Vacca L, Grassini P, et al. Symptom relief in Parkinson disease by safinamide: Biochemical and clinical evidence of efficacy beyond MAO-B inhibition. Neurology 2006;67(Suppl 2):S24–9.