Ocrelizumab verhindert Fortschreiten der neurologischen Behinderung bei MS

Bei der Entstehung typischer MS-Entzündungen im zentralen Nervensystem spielen neben den T-Lymphozyten auch B-Lymphozyten eine zentrale Rolle. Ocrelizumab – eine Variante des Rheuma- und Krebsmedikaments Rituximab – ist selektiv gegen CD20-positive B-Lymphozyten gerichtet. Es bindet an die CD20-Rezeptoren der Zellmembran und führt zur vollständigen Depletion der B-Lymphozyten. Bisher ist zur Therapie der chronisch progredienten MS nur Mitoxantron zugelassen.

In die randomisierte und doppelblinde Phase-III-Studie ORATORIO (Tab. 1) wurden 732 Patienten mit primär progredienter MS eingeschlossen. Sie erhielten entweder 600 mg Ocrelizumab i.v. oder Placebo alle 24 Wochen. Die Therapie erfolgte über 120 Wochen und bis ein vordefinierter Anstieg in der EDSS (Expanded disability status scale) gemessen wurde, welche MS-bedingte Behinderungen systematisch erfasst. Jeder Patient bekam vor der Infusion Methylprednisolon (i.v. 100 mg). Primärer Endpunkt der Studie war der Prozentsatz Patienten mit nach 12 Wochen bestätigter Krankheitsprogression.

In der Ocrelizumab-Gruppe verzeichneten die Forscher bei 32,9% der Patienten eine anhaltende Krankheitsprogression; in der Placebo-Gruppe bei 39,3%. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 24% durch den Anti-CD20-Antikörper (Hazard-Ratio [HR] 0,76; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,59–0,98; p=0,03). Eine nach 24 Wochen bestätigte Krankheitsprogression betraf unter Ocrelizumab nur 29,6% der Patienten gegenüber 35,7% unter Placebo (HR 0,75; 95%-KI 0,58–0,98; p=0,04).

Im 25-Meter-Gehtest verschlechterten sich unter Ocrelizumab ebenfalls weniger Patienten nach 120 Wochen: 38,9% versus 55,1% (p=0,04).

Das Hirnvolumen verringerte sich unter Ocrelizumab um 0,90% gegenüber 1,09% unter Placebo (p=0,02).

Gering waren hingegen die Unterschiede in der Lebensqualität, die mittels SF36-Fragebogen erfasst wurden.

In die zwei identischen Phase-III-Studien OPERA I und OPERA II (Tab. 2) wurden Patienten mit schubförmig verlaufender MS eingeschlossen. Sie erhielten randomisiert Ocrelizumab 600 mg i.v. alle 24 Wochen oder Interferon beta-1a s.c. in einer Dosierung von 44 µg dreimal wöchentlich für 96 Wochen. Alle Patienten bekamen zudem ein entsprechendes Placebo i.v. oder s.c. und vor jeder Infusion Methylprednisolon (100 mg i.v.). Der primäre Endpunkt der beiden Studien war die jährliche Schubrate.

Die jährliche Schubrate war unter Ocrelizumab relativ um 46 bzw. 47% reduziert. Sie lag in jeder der beiden Studien bei 0,16 unter Ocrelizumab gegenüber 0,29 unter Interferon beta-1a (p<0,001).

Auch der Anteil der Patienten mit anhaltender, nach 12 Wochen bestätigter Behinderung war in der Ocrelizumab-Gruppe signifikant niedriger (9,1% vs. 13,6%; HR 0,60; 95%-KI 0,45–0,81; p<0,001). Diese Zahlen bestätigten sich nach 24 Wochen: 6,9% gegenüber 10,5% (HR 0,60; 95%-KI 0,43–0,84; p<0,003).

Deutliche Unterschiede zeigten sich auch in der mittleren Zahl der Gadolinium-aufnehmenden Läsionen im T1-gewichteten MRT: 0,02 unter Ocrelizumab gegenüber 0,29 bzw. 0,42 unter Interferon beta-1a, was einer Reduktion um 94% bzw. 95% entspricht (p<0,001).

Insgesamt wurde der vollständig humanisierte Antikörper Ocrelizumab in allen drei Studien gut vertragen. Allerdings wurden in der ORATORIO-Studie in einigen wenigen Fällen Tumore beschrieben. Diese traten mit 2,3% häufiger im Ocrelizumab-Arm auf als unter Placebo mit 0,8%. Weiterhin wurden vermehrt infusionsbedingte Reaktionen, obere Atemwegsinfektionen und Herpes-simplex-Infektionen unter Ocrelizumab beobachtet. Sorgfältige Beobachtungen in Bezug auf Langzeitnebenwirkungen nach Zulassung des Medikaments sind laut Studienautoren notwendig.

Ocrelizumab ist der zweite Arzneistoff, der in randomisierten klinischen Phase-III-Studien sowohl bei der RMS als auch bei der PPMS wirksam ist. ORATORIO sowie OPERA I und II bilden die Grundlage für die Zulassung der Substanz durch die Europäische Zulassungsbehörde, die noch in diesem Jahr erwartet wird.

1. Hauser SL, et al. Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2017;376:221–34.

2. Montalban X, et al. Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. N Engl J Med 2017;376:209–20.