Langzeiteffekte von Piribedil auf die Vigilanz und Depression von Parkinson-Patienten

Piribedil (Clarium^®) ist ein nicht-ergoliner Dopaminagonist mit einem zusätzlichen Effekt auf das noradrenerge System, der seit nahezu zehn Jahren in Deutschland für die Mono- und Kombinationstherapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms in Dosierungen bis 250 mg pro Tag zugelassen ist [5, 12]. Die Basis der Zulassung in 70 Ländern bilden zwei kontrollierte, randomisierte doppelblinde Phase-III-Studien mit 830 Parkinson-Patienten.

Da etwa jeder zweite Parkinson-Patient unter Vigilanz-Problemen leidet [3], ist der zusätzliche noradrenerge Effekt des Dopaminagonisten Piribedil für die Behandlung besonders interessant [11]. Piribedil kann die Vigilanz bei Parkinson-Patienten wiederherstellen. Die klinische Relevanz dieses Effekts wurde in einer aktuellen Phase-III-Vergleichsstudie mit oralen Dopaminagonisten bestätigt: Bei Patienten, die unter anderen Dopaminagonisten an einer ausgeprägten Tagesmüdigkeit litten, stellte die Therapie mit Piribedil die Vigilanz wieder her. Die motorische Wirksamkeit war in den verschiedenen Behandlungsgruppen vergleichbar gut [6].

Ziel der präsentierten nichtinterventionellen, prospektiven Langzeitstudie bei Parkinson-Patienten war es, Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Piribedil über zwei (optional vier) Jahre unter Praxisbedingungen zu erheben. Insbesondere sollte der Effekt von Piribedil auf psychiatrische Symptome wie Vigilanzminderung und Depression bei Parkinson-Patienten untersucht werden. Die Ergebnisse der geplanten Auswertungen nach sechs Monaten und zwei Jahren wurden bereits publiziert [7, 8].

Im Rahmen der prospektiven, multizentrischen, nichtinterventionellen Studie (NIS) PIRLONG-PD sollten die Daten zu Langzeiteffekten von Piribedil unter Praxisbedingungen dokumentiert werden (interner Studien-Code: PIR-008/K; ClinicalTrials.gov ID: NCT01519856). Die Dokumentation der Daten erfolgte mittels eines Web-basierten Dokumentationsbogens. An der NIS nahmen niedergelassene Fachärzte für Neurologie und Nervenheilkunde aus Deutschland teil. Parkinson-Patienten waren für die Dokumentation geeignet, sofern sie Piribedil medizinisch indiziert als Einstellung oder Umstellung in Mono- oder Kombinationstherapie erhielten. Die Dosierung von Piribedil sollte sich an der zugelassenen Dosierung von 150–250 mg in Mono- oder Kombinationstherapie orientieren. Als Maß für die Vigilanz wurde die Epworth Sleepiness Scale (ESS) herangezogen. Die motorische Symptomatik wurde mittels UPDRS (Unified Parkinson’s disease rating scale) Teil III dokumentiert, depressive Symptome und Apathie wurden im Beck-Depressions-Inventar (BDI) sowie mit der UPDRS Teil I erfasst und die Lebensqualität wurde mit einer siebenstufigen visuellen Analogskala gemessen. Zusätzlich wurden logistische Regressionsanalysen zur Vorhersage einer positiven Therapieantwort für den UPDRS-III-Wert durchgeführt. Der geplante Beobachtungszeitraum umfasste für jeden Patienten zwei (optional vier) Jahre. Alle Parameter wurden für drei unterschiedliche Gruppen ausgewertet: alle dokumentierten Patienten sowie die beiden Subgruppen der Patienten, deren Daten mindestens über zwei beziehungsweise über vier Jahre dokumentiert wurden. Die Ergebnisse wurden vergleichend nebeneinander dargestellt. Die Auswertung der einzelnen Parameter erfolgte jeweils für die Patienten mit vollständig vorliegenden Datensätzen zum Untersuchungszeitpunkt. Die Details zum Studiendesign wurden bereits publiziert [7, 8].

Im Zeitraum vom 25. Juni 2009 bis 14. Dezember 2014 dokumentierten 97 Zentren die Daten von insgesamt 819 Patienten. Von 461 Patienten liegen die Daten über einen Beobachtungszeitraum von einem Jahr, von 338 Patienten über zwei Jahre und von 170 Patienten über die optionalen vier Jahre vor. Lediglich 12% der Patienten brachen die Studie wegen mangelnder Verträglichkeit und 8% wegen mangelnder Wirksamkeit ab. In den meisten Fällen waren die Patienten nicht mehr erschienen (20%) oder das NIS-Ende wurde nicht dokumentiert (26%) beziehungsweise der Abbruch geschah aus anderen Gründen (12%).

Die Patienten waren im Mittel 70,3 Jahre alt. Der Anteil an männlichen Patienten war mit 58,5% etwas höher. Die meisten Patienten befanden sich im Stadium 2 bis 3 nach Hoehn und Yahr. Die Erkrankungsdauer betrug im Mittel 3,8 Jahre, wobei sowohl Patienten im Frühstadium wie auch Patienten mit einer fortgeschrittenen Erkrankung dokumentiert wurden. Insgesamt 36,8% der Patienten waren mit Dopaminagonisten vorbehandelt. Ein Anteil von 56,3% erhielt Piribedil in Kombination mit Levodopa. Die mittlere Piribedil-Dosis betrug 150 mg. Bei knapp 14% aller Patienten wurde eine Begleittherapie mit Antidepressiva während des Beobachtungszeitraums dokumentiert, wobei lediglich 3,6% auf Neueinstellungen oder Umstellungen entfielen. Das bedeutet, dass bei den restlichen Patienten die antidepressive Therapie unverändert beibehalten wurde.

Die Vigilanz wurde mit der Epworth Sleepiness Scale (ESS) erfasst. Die zu Beginn der Beobachtung exzessiv tagesmüden Patienten verbesserten sich und erreichten über die gesamten vier Jahre den Normwert für Tagesmüdigkeit (≤10 Punkte auf der ESS). Bei den neu eingestellten Patienten trat im Mittel über den gesamten Beobachtungszeitraum keine Tagesmüdigkeit auf (Abb. 1).

Die mit der UPDRS-III erfassten motorischen Funktionen verbesserten sich während des ersten Jahres gegenüber dem Ausgangswert klinisch relevant. In den folgenden Jahren zeigte sich eine allmähliche Verschlechterung. Besonders profitierten die von anderen Dopaminagonisten umgestellten Patienten nach einem Jahr mit einer Verbesserung um 5,7 Punkte. Das Niveau der Aufnahmeuntersuchung wurde für alle Patienten erst nach zwei bis drei Jahren wieder erreicht beziehungsweise unterschritten. Nach vier Jahren waren die besten Prädiktoren für eine anhaltend günstige Therapieantwort eine höhere Piribedil-Erhaltungsdosis sowie die Abwesenheit von Dyskinesien bei der Aufnahmeuntersuchung.

Der Einfluss auf Fluktuationen und Dyskinesien wurde im Rahmen der spezifischen Beschwerden bei Morbus Parkinson abgefragt. Bei der Aufnahmeuntersuchung litten 46% der Patienten unter Fluktuationen und 34,4% unter Dyskinesien. Unter der Piribedil-Therapie nahmen die Fluktuationen und Dyskinesien bei mehr als 65% der Patienten ab. Die anhand der UPDRS Teil IV gemessenen Effekte auf die Fluktuationen und Dyskinesien zeigen in die gleiche Richtung, wobei der klinische Effekt hier etwas schwächer ausgeprägt war: Hier blieb die Belastung durch Fluktuationen und Dyskinesien nach einer anfänglich leichten Verbesserung nach einem Jahr stabil.

Die mittels BDI bzw. UPDRS I erfassten nichtmotorischen Symptome Depressivität und Apathie/Antrieb waren während des gesamten Studienzeitraums unter Piribedil im Mittel gebessert (Abb. 2). In Abhängigkeit vom BDI-Schweregrad gingen depressive Symptome bei den betroffenen Patienten zurück. Patienten, die zu Beginn der Studie keine Depression hatten (<14 Punkte), entwickelten diese auch nicht im Verlauf (Abb. 3).

Die positiven Ergebnisse spiegeln sich zusätzlich in einer diskreten, jedoch andauernden Verbesserung der Lebensqualität um 25% auf der siebenstufigen Lebensqualitätsskala wider (Abb. 4). Insbesondere Patienten mit initial stärkerer Beeinträchtigung (Baseline 139 Patienten mit LQ-Bewertung von 5–7 Punkten) bewerteten ihre Lebensqualität während der zwei- bis vierjährigen Beobachtungsphase positiver als zu Beginn.

Die Verträglichkeit von Piribedil kann anhand der dokumentierten Daten insgesamt als „gut“ beurteilt werden. Über den gesamten Beobachtungszeitraum von vier Jahren trat bei einem Viertel der Patienten (25,9%) eine unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) auf, wobei die Hälfte der UAW (46,8%) innerhalb der ersten sechs Behandlungswochen auftrat. Die am häufigsten beobachteten UAW (Inzidenz >0,5%) waren Übelkeit, Ermüdung, Halluzinationen, Schwindel, Verwirrtheit, Albträume, Synkopen und Unruhe. 17 UAW bei 16 Patienten erfüllten die Kriterien für eine schwerwiegende UAW; am häufigsten wurden Synkopen (3 Patienten) dokumentiert. Patienten mit Tagesmüdigkeit unter DA-Vorbehandlung zeigten sich unter Piribedil verbessert.

Die Ergebnisse dieser offenen Langzeitstudie mit Piribedil bestätigen die im Rahmen von randomisierten Doppelblindstudien beobachteten positiven Effekte auf Vigilanz und Apathie [6, 13].

Erwartungsgemäß standen für die Analyse des optionalen Beobachtungszeitraums von vier Jahren deutlich weniger Patienten zur Verfügung als für die bereits publizierten 1- und 2-Jahres-Daten. Insgesamt ist die Retentionsrate für eine offene, nichtinterventionelle Studie jedoch als gut zu bewerten. Während über die geplanten zwei Jahre nahezu die Hälfte der Patienten (338 von 819) in der Studie verblieben, war es nach vier Jahren immer noch ein Fünftel (20,75%). Dieses Ergebnis ist vergleichbar mit den Daten aus einer naturalistischen Langzeit-Extensions-Studie über fünf Jahre, in der 17,9% der Patienten über den gesamten Zeitraum in der Studie verblieben [9].

Die vergleichende Darstellung der drei Auswertungskollektive (alle Patienten, Patienten mit 2-Jahres-Daten und Patienten mit 4-Jahres-Daten) zeigte, dass die Ergebnisse aller drei untersuchten Analysepopulationen sehr ähnlich waren. Insofern scheinen bei Patienten, die die Behandlung mit Piribedil nicht explizit wegen mangelnder Wirksamkeit oder mangelnder Verträglichkeit abgebrochen haben, andere Gründe als ein mangelnder Behandlungserfolg für den Abbruch der Dokumentation verantwortlich zu sein. Vor diesem Hintergrund ergeben sich keine Anhaltspunkte für eine systematische Verzerrung der Ergebnisse durch das frühzeitige Ausscheiden von Patienten.

Die Charakteristika der in die NIS eingeschlossenen Patienten zeigen, dass es sich um ein repräsentatives Parkinson-Patientenkollektiv handelt. Die Patienten waren im Mittel rund 70 Jahre alt und der Anteil an männlichen Patienten war mit 58,5% etwas höher. Die Patienten befanden sich überwiegend im Stadium 2 bis 3 nach Hoehn und Yahr, waren seit 3,8 Jahren erkrankt und knapp 60% erhielten Piribedil in Kombination mit Levodopa.

Unter der Therapie mit Piribedil zeigte sich ein bis zu vier Jahre lang anhaltender positiver Effekt auf die Vigilanz von Parkinson-Patienten. Die in dieser nichtinterventionellen Studie gemessene Effektgröße (durchschnittliche Reduktion um 4 Punkte) auf der ESS und Erreichen des Normwerts für Tagesmüdigkeit) entspricht damit den Ergebnissen der vergleichenden kontrollierten klinischen Prüfung von Eggert et al. [6].

Die Motorik (UPDRS III) zeigte im ersten Behandlungsjahr eine klinisch relevante Verbesserung. Im Verlauf gingen die motorischen Funktionen nach zwei bis drei Jahren auf das Ausgangsniveau zurück bzw. unterschritten den Ausgangstatus. Dieser Verlauf erklärt sich durch das Fortschreiten der Erkrankung und ist mit den Ergebnissen aus einer offenen naturalistischen Extensions-Studie über fünf Jahre mit einem gemischten Parkinson-Kollektiv vergleichbar. Auch hier verbesserte sich der UPDRS-III-Wert in den ersten beiden Jahren und stieg dann allmählich wieder [9]. Nach vier Jahren waren die besten Prädiktoren für eine anhaltend günstige Therapieantwort eine höhere Piribedil-Erhaltungsdosis sowie die Abwesenheit von Dyskinesien bei der Aufnahmeuntersuchung. Dies unterstreicht die Notwendigkeit der Ausnutzung des kompletten zugelassenen Dosisbereichs von Piribedil bis 250 mg.

Die positiven Befunde bezogen auf Depression und Apathie sind vermutlich auf die noradrenergen Effekte von Piribedil zurückzuführen, da bei der Mehrzahl der Patienten, die mit einem Antidepressivum vorbehandelt waren, diese Therapie beibehalten wurde. Insofern ist davon auszugehen, dass der sehr kleine Anteil (3,6%) an Patienten mit einer neuen oder veränderten antidepressiven Therapie keinen relevanten Einfluss auf das Ergebnis hatte.

Ein positiver Effekt auf die Apathie konnte bereits in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit Apathie nach tiefer Hirnstimulation gezeigt werden. Auch hier ging die Antriebslosigkeit unter Piribedil in klinisch relevantem Ausmaß zurück [13]. Übereinstimmend mit den klinischen Symptomen verbesserte sich auch die Lebensqualität langanhaltend um einen Punkt auf der verwendeten siebenstufigen Skala. Aus der Literatur ist seit Längerem bekannt, dass gerade die nicht-motorischen Symptome einen großen Einfluss auf die Lebensqualität haben [1–4].

Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass der noradrenerge Effekt von Piribedil langfristig positive Wirkungen auf neuropsychiatrische Symptome wie Vigilanzminderung, Depression und Apathie bei Parkinson-Patienten haben kann.

In dieser Langzeitstudie über bis zu vier Jahre erhöhte Piribedil die Vigilanz bei tagesmüden Parkinson-Patienten und konnte den motorischen Effekt über zwei bis drei Jahre aufrechterhalten; gleichzeitig gingen Depression und Apathie zurück.

Die Mittel für die Durchführung der nichtinterventionellen Studie wurden vom Hersteller von Piribedil, der Desitin Arzneimittel GmbH zur Verfügung gestellt.

RE erhielt Studien-, Beratungs- und Vortagshonorare von Adamas Pharmaceuticals, Eli Lilly and Company, KNP, Medtronic, MSD, Parexel, Schering-Plough, Teva Pharma, UCB und Zambon GmbH.

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6. Eggert K, Öhlwein C, Kassubek J, Wolz M, et al. Influence of the nonergot dopamine agonist piribedil on vigilance in patients with Parkinson disease and excessive daytime sleepiness (PiViCog-PD): an 11-week randomized comparison trial against pramipexole and ropinirole. Clin Neuropharmacol 2014;37:116–22.

7. Ehret R, Lohmüller K. Reduktion depressiver Symptome und verbesserte Lebensqualität unter Piribedil bei Parkinson-Patienten – Ergebnisse einer Zwischenauswertung nach sechs Monaten. Psychopharmakotherapie 2012;19:69–71.

8. Ehret R, Lohmüller K. Langzeitwirkung von Piribedil auf Motorik und Vigilanz. Ergebnisse einer nichtinterventionellen Studie über zwei Jahre Psychopharmakotherapie 2014;21:150–3.

9. Hauser RA, Rascol O, Korczyn AD, Jon Stoessl A, et al. Ten-year follow-up of Parkinson’s disease patients randomized to initial therapy with ropinirole or levodopa. Mov Disord 2007;22:2409–17.

10. Jost W. Open label studies in PD are still useful. J Drug Res Dev 2015;1(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-1009.e101

11. Millan MJ. From the cell to the clinic: a comparative review of the partial D(2)/D(3)receptor agonist and alpha2-adrenoceptor antagonist, piribedil, in the treatment of Parkinson’s disease. Pharmacol Ther 2010;128:229–73.

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13. Thobois S, Lhommée E, Klinger H, Ardouin C, et al. Parkinsonian apathy responds to dopaminergic stimulation of D2/D3 receptors with piribedil. Brain 2013;136(Pt 5):1568–77.

Dr. med. Reinhard Ehret, Schloßstraße 97, 12163 Berlin; E-Mail: dr.ehret@neurologie-berlin.de

Karin Lohmueller, Abteilung Medizin, Desitin Arzneimittel GmbH, Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg