Rationale und Zielsetzung der medikamentösen Therapie der Schizophrenie

Die Schizophrenie ist eine chronische, beeinträchtigende Erkrankung, die etwa 1% der Weltbevölkerung betrifft. Aufgrund des typischerweise frühen Manifestationsalters in der dritten Lebensdekade und des überwiegend rezidivierenden Verlaufs geht sie fast regelhaft mit dauerhaften Einschränkungen des sozialen und beruflichen Funktionsniveaus einher [47] und ist somit eine der leidvollsten und kostenintensivsten psychischen Störungen. Umso verständlicher ist es, dass seit Jahrzehnten die Erforschung der neurobiologischen Grundlagen der Schizophrenie und deren Beeinflussbarkeit durch therapeutische Maßnahmen ein zentrales Anliegen der Neurowissenschaften darstellt. In der vorliegenden Übersichtsarbeit sollen – ohne Anspruch auf Vollständigkeit zu erheben – einige Aspekte rezenter Forschung zu den Erklärungsmodellen und antidopaminergen medikamentösen Therapieansätzen besprochen werden.

Auch nach etwa 100 Jahren wissenschaftlicher Betrachtung der Schizophrenie sind einfache kausale Beziehungen unbekannt. Zu den wichtigsten Hinweisen auf eine biologische Ursache gehören die genetischen Befunde: Verschiedene Gene tragen im Rahmen eines komplexen Vererbungsmusters zur Suszeptibilität bei. Sowohl familiengenetische Studien als auch Assoziationsstudien zu Polymorphismen belegen dies eindeutig, allerdings zeigen beispielsweise genomweite Assoziationsstudien einzelner Genpolymorphismen, die Zwillingsforschung und die homogene globale Verteilung der Erkrankung, dass genetische Ursachen nicht allein für die Manifestation der Krankheit verantwortlich sind. Entwicklungsfaktoren spielen zusätzlich eine wichtige Rolle [27, 75].

Die Hypothese der neuronalen Entwicklungsstörung gründet im Wesentlichen auf drei Aspekten:

• der Assoziation von prä- und perinatalen Risikofaktoren mit späterer Erkrankung an Schizophrenie,
• einer Häufung motorischer, neurologischer und kognitiver Auffälligkeiten schon vor Erkrankung und
• einer gehäuften Auffälligkeit struktureller Gehirnbefunde mittels bildgebender Verfahren schon früh in der Entwicklung [27] (Abb. 1).

Erschwerend kommt eine Reihe von Risikofaktoren der weiteren Lebensentwicklung hinzu, die den Verlauf ungünstig beeinflussen können. Dies sind beispielsweise Noxen wie Cannabismissbrauch, aber auch soziale Risikofaktoren wie Vernachlässigung oder psychische Traumatisierung in der Kindheit, Migrationshintergrund, Aufwachsen im urbanen Umfeld, soziale Isolierung und dadurch verursachte chronische Stress-Situationen. Diese wiederum könnten auch mittels epigenetischer Mechanismen zu einer Risikoerhöhung führen.

Somit wird wie bei vielen psychiatrischen Erkrankungen auch bei der Schizophrenie von einer multifaktoriellen Genese ausgegangen. Alle genannten Faktoren, Genetik, Epigenetik, Entwicklungsstörungen und soziale Risikofaktoren hängen zum Teil voneinander ab oder beeinflussen sich wechselseitig und erhöhen das Erkrankungsrisiko. Im günstigen Fall können Resilienzfaktoren das Erkrankungsrisiko vermindern, weshalb präventive Maßnahmen sehr sinnvoll sein könnten, diese sind bislang jedoch noch zu wenig umrissen und im Einsatz.

Klassische Behandlungsansätze wie insbesondere die pharmakologischen Therapien sind seit etwa 50 Jahren in breiter Anwendung. Es gibt aber wenig Hinweise, dass diese Therapien den Verlauf der Erkrankung nach der Erstmanifestation des Vollbilds für die meisten Patienten grundlegend verändert haben, zumal die Zeitdauer pharmakologischer Interventionen fast immer begrenzt ist [29]. Dieser Verlauf könnte verbessert werden, wenn man das Vollbild der Erkrankung als eine vermeidbare „Endstrecke der Krankheitsentwicklung“ versteht. Die Bewertung der Schizophrenie als Entwicklungsstörung, die sich von der Sichtweise im letzten Jahrhundert unterscheidet, könnte vor allem neue Impulse für die Prävention bringen, da die heutigen, insbesondere pharmakologischen Therapien erst nach der Manifestation deutlicher Symptome einsetzen [14].

Im Folgenden werden die maßgeblichen Transmitter-Modelle rekapituliert, die die Schizophrenie-Forschung seit Mitte des 20. Jahrhunderts stark geprägt haben. Dabei ist die Abgrenzung der Modelle voneinander eher künstlich und der Lesbarkeit geschuldet, da sich vielfältige Überlappungen finden.

Unter anderem basierend auf den frühen Beobachtungen von Carlsson und Lindquist [6] sowie von Snyder [69] fußt diese Hypothese auf der Überzeugung, dass eine Hyperaktivität der Dopamin-Transmission die Grundlage der Schizophrenie bildet. Dies unterstützend kann eine Amphetamin-bedingte vermehrte Ausschüttung von Dopamin Schizophrenie-ähnliche Symptome bewirken (sogenannte Amphetaminpsychose), während eine Blockade der dopaminergen Rezeptoren antipsychotische Wirkung entfaltet, was die Behandlungsrationale der derzeitigen Antipsychotika darstellt [64]. Allerdings spricht ein gewisser Prozentsatz von Patienten nicht auf eine antipsychotische Medikation an. Hier liegt der Schizophrenie offenbar keine präsynaptische dopaminerge Störung zugrunde [10]. Dies weist einerseits auf eine potenzielle Heterogenität in der Gruppe der schizophrenen Patienten hin, macht aber auch verständlich, warum andere Erklärungsmodelle herangezogen werden müssen.

Außerdem ist zu beobachten, dass die Behandlung mit Antipsychotika vorwiegend Einfluss auf die Positivsymptomatik nimmt, während die zur Negativsymptomatik gehörenden Symptome, Alogie oder Apathie, so wie die kognitiven und affektiven Defizite weitestgehend ungebessert bleiben. Diese Feststellung und neue Erkenntnisse, insbesondere aus dem Bereich der Bildgebung, führten zu einer Modifikation der Dopamin-Hypothese Anfang der 1990er-Jahre. Kenneth Davis und Kollegen postulierten eine Interaktion von hypodopaminergen kortikalen Regionen und hyperdopaminergen subkortikalen Strukturen als Grundlage der schizophrenen Erkrankung [8]. Die Hypoaktivität der dopaminergen Transmission, vor allem im präfrontalen Kortex (PFC), scheint mit der Negativsymptomatik schizophrener Patienten zu korrelieren. Gleichzeitig wurde festgestellt, dass atypische Neuroleptika, die insbesondere die Dopamin-Aktivität im PFC erhöhen, die Negativsymptomatik erfolgreich lindern [28].

Eine dritte Modifikation bzw. Spezifizierung der Dopamin-Hypothese erfolgte unlängst anhand von PET-(Positronen-Emissionstomographie-)Daten [42]. Demnach bezieht sich die dopaminerge Dysfunktion insbesondere auf den Bereich des assoziativen Striatums, im Gegensatz zu der zuvor angenommenen Hyperfunktion mit Projektion auf das ventrale/limbische Striatum (welches sich jedoch im Rahmen dieser Studie als nicht signifikant verändert darstellte). Jedoch wurde eine negative Korrelation zwischen der Dopamin-Konzentration im ventralen Striatum und der Negativsymptomatik beobachtet. Diese Beobachtungen suggerieren, dass Antipsychotika über eine Blockade der (Dopamin-)D₂-Rezeptoren im assoziativen Striatum und nicht im ventralen/limbischen Striatum die klinische Verbesserung bewirken. Weiterführend könnten diese Ergebnisse aber auch derartig interpretiert werden, dass eine Blockade der D₂-Rezeptoren im limbischen Striatum sogar die Negativsymptomatik verschlechtern könnte. Wenngleich also einige Aspekte beispielsweise zur Wirkungsweise der Antipsychotika über die dopaminerge Hypothese partiell erklärt werden können, bleiben auch viele Facetten der Erkrankung ungelöst, etwa auch die im klinischen Alltag oft gestellte Frage, wie lange eine medikamentöse Therapie zu empfehlen sei. Diesbezüglich sei auch auf die nachfolgenden Absätze verwiesen.

Glutamat als wichtigster exzitatorischer Neurotransmitter bindet an drei verschiedene postsynaptische Rezeptoren; diese werden charakterisiert durch die spezifischen Liganden Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure (AMPA), Kainat und N-Methyl-D-aspartat (NMDA). Dabei wurde unter anderem von Krystal und Kollegen ein erster möglicher Zusammenhang zwischen einer Fehlfunktion des NMDA-Rezeptors und der Schizophrenie hergestellt, nachdem bei gesunden Probanden der NMDA-Antagonist Ketamin Schizophrenie-ähnliche Symptome auszulösen vermochte [39].

Befunde aus Bildgebungsstudien können diese Annahme stützen: So zeigte sich einerseits, dass die Verabreichung von Ketamin bei gesunden Probanden die Aktivität in frontalen und cingulären Kortexregionen sowie des Thalamus modifiziert, deren Dysregulation auch für die Generierung schizophrener Symptome angeschuldigt wird, und andererseits, dass schizophrene Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden eine verringerte Glutamat-Konzentration im frontalen Kortex aufweisen [9, 26]. In einer weiteren Verfeinerung konnten Pilowsky und Kollegen mittels Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (SPECT) eine NMDA-Dysfunktion in unmedizierten schizophrenen Patienten nachweisen und als Grundlage der Glutamat-Hypothese postulieren [55]. Dies belegend, führt eine akute Hypofunktion des NMDA-Rezeptors im Tiermodell zu Hyperlokomotion als auch stereotypen Verhaltensmustern bei Nagetieren, was als Konstrukt für die „humane“ Positivsymptomatik angesehen werden kann [2]. Und die medikamentöse Antagonisierung des NMDA-Rezeptors durch Phencyclidin im Tiermodell bedingt Störungen der Präpulsinhibition, die bei vielen psychischen Störungen zu beobachten sind, insbesondere aber als Endophänotyp schizophrener Störungen gelten [37]. Kürzlich identifizierte, mögliche Kandidaten-Gene für die Schizophrenie werden ebenfalls mit NMDA-Rezeptor-Funktionen oder glutamaterger Transmission in Verbindung gebracht. Umso verständlicher ist es, dass sich ein Teil der rezenten psychopharmakologischen Forschung auf Wirkstoffe konzentriert, die direkt oder indirekt die Transmission am NMDA-Rezeptor modulieren bzw. optimieren, mit der vorwiegenden Zielsetzung, die bisher wenig beeinflussbaren kognitiven oder negativen Symptome zu lindern. Leider hat kein diesbezügliches Präparat bisher eine Zulassung erhalten, um die therapeutischen Effekte in der Praxis zu erproben.

Es ist aber zu betonen, dass die Glutamat-Hypothese der Schizophrenie nicht als widersprüchlich zur Dopamin-Hypothese gesehen werden sollte. Vielmehr wird von einer Interaktion zwischen dopaminergen und glutamatergen Systemen sowohl auf kortikaler als auch auf subkortikaler Ebene ausgegangen. So haben etwa translationale Studien gezeigt, dass eine langandauernde Verabreichung von NMDA-Antagonisten zu einer anhaltenden Störung der NMDA-Transmission einerseits führt, dadurch aber andererseits ebenfalls Veränderungen in der Dopamin-Transmission verursacht werden, die den dopaminergen Veränderungen der Schizophrenie bzw. denen der Dopamin-Hypothese gleich kommen [30]. Vielleicht auch deswegen werden viele neue Wirkstoffe als Add-on-Präparate zu den Antipsychotika erprobt.

In den letzten Jahren hat sich, wie oben angeführt, die Betrachtungsweise schizophrener Erkrankungen im Sinne einer Entwicklungsstörung verändert, was sich auch darin andeutet, dass das Konstrukt der „Hochrisikophase“ für eine Schizophrenie nach DSM 5 in eine „attenuierte Psychose“ übergeht [63]. Dies bedeutet aber auch, dass idealerweise eine frühe Identifikation auch zu einer frühen Intervention führt; hier ist trotz eindeutiger Indikatoren wie beispielsweise BLIPS (Brief limited intermittent psychotic symptoms, kurze intermittierende psychotische Symptome), APS (abgeschwächte psychotische Symptome), UPS (unspezifische Prodromalsymptome) und Basissymptomen eine klare Behandlungsempfehlung noch nicht gegeben [14]. Moderierende Behandlungsansätze oder Interventionen der Lebens- und Umgebungsbedingungen, die das Manifestationsrisiko senken, müssten noch früher erfolgen, bevor sich die Erkrankung schon eindeutig darstellt. All diese Ansätze sind aber nicht ausreichend evaluiert. Im Stadium der Risikophase sind psychotherapeutische Interventionen sinnvoll, insbesondere um beispielsweise stressreiche Belastungen zu minimieren, sowie kognitive Therapien, um entsprechende Defizite kompensieren zu helfen [14]. Bei BLIPs ist auch der Einsatz atypischer Antipsychotika verantwortbar [7], wobei hier eine Nutzen-Risiko-Analyse aufgrund der diagnostischen Instabilität besonders wichtig ist (Abb. 2).

Die Dauer einer unbehandelten Psychose (Duration of untreated psychosis [DUP]) wird definiert als der Zeitraum ab Erstmanifestation eines psychotischen Symptoms bis hin zur Einleitung einer adäquaten Behandlung mit Antipsychotika [52] (hierbei handelt es sich um eine Subspezifizierung des Begriffs „Duration of untreated illness“ angewandt auf den speziellen Kontext schizophrener Störungen; diese Definition impliziert aber stets, dass der absolute Zeitraum bzw. die Festlegung des „Erstmanifestationszeitraums“ einer natürlichen Unschärfe unterliegt bzw. im subjektiven Bereich durch Eigen- und Fremdanamnese verbleibt). Die Hypothese, dass eine über einen längeren Zeitraum unbehandelte Psychose aufgrund von „toxischen Effekten“ für das Gehirn (Lieberman et al., 1997) zu einer schlechteren Prognose führt, wurde in zahlreichen Studien untersucht [21, 41, 54, 62]. Ergebnisse einer systematischen Übersicht weisen darauf hin, dass es einen moderaten Zusammenhang zwischen der Länge der unbehandelten Psychose und Outcome-Parametern, wie Positivsymptomatik, Negativsymptomatik, Funktionsniveau, Angst und Depression gibt. Wobei zu beachten ist, dass zum Zeitpunkt der Behandlungsinitiierung der Zusammenhang noch nicht deutlich wird, sondern die Korrelation erst bei Verlaufskontrollen nach sechs beziehungsweise zwölf Monaten zu beobachten ist [51]. Eine zweijährige Langzeitstudie mit Patienten mit frühzeitiger Ersterkrankung ergab ebenfalls, dass der Zeitraum der unbehandelten Psychose mit niedrigerem funktionalem als auch klinischem Erfolg korrelierte. Jedoch bringen die Autoren zur Diskussion, dass das Verhältnis zwischen unbehandelter Psychose und Behandlungsergebnis durch einen schleichenden Krankheitsbeginn beeinflusst werden könnte [13]. Außerdem ist zu beachten, dass die Assoziation von unbehandelter Psychose mit schlechterer Prognose nicht als kausal betrachtet werden kann, da Patienten, die erst sehr spät einen Behandler aufsuchen, weil sie Medikamenten gegenüber misstrauisch sind, Symptome verleugnen oder sich derer schämen, stärker dazu neigen, auch im Verlauf die Behandlung abzulehnen, und eine niedrigere Medikamentenadhärenz aufweisen könnten, was wiederum über andere Mechanismen zur schlechten Prognose beitragen würde [53]. Somit ist die Datenlage heterogener und komplexer als oftmals angenommen, und die Hypothese der „Toxizität“ einer andauernden, unbehandelten Psychose sollte weitere Störfaktoren berücksichtigen.

Die Erstbehandlung zeigt im Vergleich zu rezidivierenden oder chronischen Verläufen der Schizophrenie eine hohe Responsewahrscheinlichkeit zwischen 60 und 87% [56, 73]. Dabei ist das Ansprechen unabhängig von der pharmakologischen Antipsychotikaklasse, jedoch womöglich von den zuvor getätigten Überlegungen zur unbehandelten Psychose abhängig. Erstbehandelte benötigen geringere Dosierungen und sind empfindlicher gegenüber Nebenwirkungen [57]. Schon bei der zweiten Episode zeigen etwa 20% der Patienten kein Ansprechen auf die zuvor erfolgreiche, aber abgesetzte/eingestellte Behandlung – dies unterstützt die Empfehlung einer möglichst kontinuierlichen Behandlung, um eine frühe Refraktarität zu verhindern.

Bei erneuter Behandlung wird dennoch ein Behandlungsbeginn mit einem bereits erfolgreich eingesetzten Antipsychotikum empfohlen, wobei das Nebenwirkungsprofil, wie beispielsweise auch Fragen der Überleitung in die Erhaltungs- und Langzeittherapie zum Beispiel mit einem Depot (s. unten), in die Planung einbezogen werden sollen [43].

In der Akutbehandlung zeigen gepoolte Analysen keine signifikanten therapeutischen Unterschiede zwischen Zweitgenerations-Antipsychotika (SGA, second generation antipsychotics) und Erstgenerations-Antipsychotika (FGA, first generation antipsychotics) auf die Positivsymptomatik [77]. Hingegen zeigen sich klinisch signifikant bessere Effekte der Zweitgenerations-Antipsychotika auf die Negativsymptomatik in Einzelvergleichen, zum Beispiel Olanzapin gegen Haloperidol, wie auch in der gepoolten Analyse. Allerdings scheint es einen Bias zu geben, da unabhängig gesponserte Studien im Gegensatz zu Hersteller-gesponserten Studien keine Unterschiede fanden. Bezüglich der depressiven Symptomatik (s. unten) fand sich ein Trend zugunsten der besseren Wirkung von Zweitgenerations-Antipsychotika.

Auch wenn die derzeitigen therapeutischen Ansätze, trotz der erweiterten Sichtweise zur Entwicklung der Schizophrenie, sich weiterhin fast ausschließlich auf die dopaminerge Hypothese beziehen und dementsprechend schwerpunktmäßig einen dopaminergen Antagonismus beinhalten, weisen sie – wie bereits zuvor ausgeführt – eine hohe Effektivität sowohl zur Behandlung der akuten psychotischen Symptomatik als auch zur Rückfallprophylaxe auf [45]. Dies ist ein enorm wichtiger Aspekt, da die Schizophrenie bei etwa 70 bis 80% der Patienten chronisch rezidivierend verläuft. Dabei ist unter Berücksichtigung des Modells zur Reifungsstörung anzunehmen, dass ein derartiger pharmakologischer Ansatz nicht die Prädisposition zur Ausbildung neuer psychischer Symptome bzw. des Rezidivs kuriert, sondern vielmehr nur „unterdrückt“, was wiederum die Notwendigkeit einer Langzeitbehandlung, wenn nicht sogar der lebenslangen Dauerbehandlung suggeriert. In diesem Zusammenhang lässt sich anhand der Datenlage ableiten, dass eine kontinuierliche medikamentöse Therapie mit einem bis zu 5-fach geringeren und somit deutlich reduzierten Risiko verbunden ist, ein Rezidiv einer schizophrenen Episode zu erfahren [61]. Dies belegend, dokumentieren verschiedene Studien, dass die Rückfallwahrscheinlichkeit bzw. die Gefahr einer Symptomexazerbation sowohl bei schlechter medikamentöser Adhärenz [70] als auch bei bewusster diskontinuierlicher Einnahme [15, 31] der Psychopharmaka zunimmt. Diese beiden Aspekte werden unter anderen als Argumente angeführt, warum Depotformulierungen (siehe auch nachfolgende Ausführungen) mit einer besseren Langzeitprognose assoziiert sein könnten [12]. Trotz der bisher getätigten Ausführungen ist die Argumentation gegenüber einem Patienten bezüglich der kontinuierlichen Fortführung der Medikation bei bestehender Symptomfreiheit bzw. Remission über Monate bzw. Jahre schwierig und keine seltene klinische Problemkonstellation. Angeführt werden könnte hier eine rezente Metaanalyse, die belegt, dass sogar noch nach 3- bis 6-jähriger Stabilität die Fortführung der Medikation einen Positivnutzen bezüglich Verhinderung eines Rezidivs, der Rehospitalisierung, eines Suizids und genereller Gewalttätigkeiten mit sich bringt [45].

Gleichwohl ist aber das Fehlen sicherer Prädiktoren für den individuellen Verlauf der betroffenen Patienten eine Schwierigkeit. In etwa 20% der Verläufe sind keine oder nur gering ausgeprägte Rezidive zu beobachten, was natürlich die Frage der Abwägung zwischen dauerhafter Rezidivprophylaxe, die auch Nebenwirkungen birgt, und den erheblichen Folgen einer Nichtbehandlung mit allen negativen Folgen bei rezidivierendem Verlauf aufwirft.

So wird (s.u. Leitlinien) bislang von einer Therapieempfehlung von 6 bis 24 Monaten ausgegangen, die nach einer ersten psychotischen Episode als sinnvoll und angezeigt gilt (siehe auch Tab. 2). Ob aber 3, 12 oder 24 Monate lang eine stabile Verfassung mit Antipsychotika erreicht wurde, ist nach einigen Studien ohne Auswirkung auf die Stabilität und Dauer bis zum Rückfall, wenn dann die pharmakologische Behandlung beendet wurde (was wiederum den vorher bereits postulierten Aspekt der „Rezidiv-unterdrückenden“ Behandlung im Gegensatz zu einer kurativen Therapie festigt). Alle drei Vorbehandlungszeiträume münden unabhängig von der Länge der medikamentösen Stabilisierungsphase in ähnliche hohe Rehospitalisierungsraten von 80% bzw. 95% nach einem oder zwei Jahren [11, 16]. Dies wirft daher die Frage nach Studien auf, die Hinweise auf begründete Behandlungsempfehlungen in der Erhaltungstherapie liefern können. Wie lange im Einzelnen aber eine Behandlung über den oben genannten Zeitraum indiziert ist und nach Abwägung von Nutzen und Risiko empfohlen werden kann, muss in weiteren Studien geklärt werden. Nach Leucht (2013) sollten Ersterkrankte möglichst eine Erhaltungstherapie von mindestens einem Jahr erhalten und mehrfach Erkrankte von drei bis sechs Jahren [44].

Sinnvoll ist sicher in jedem individuellen Fall, eine pharmakologische Therapie sehr lange fortzuführen und statt des langsamen Absetzens vielleicht eher eine vorsichtige Dosisreduktion zu unternehmen, die in einer rezenten Studie sogar mit einem besseren funktionellen Outcome verbunden war [76].

Depressive Syndrome werden bei Schizophrenie sehr häufig beobachtet und in sämtlichen Phasen des Krankheitsverlaufs beschrieben. Die Prävalenz für eine depressive Störung bei Schizophrenie reicht in Abhängigkeit von untersuchten Patientenkollektiven und Gesamtzahl von 6% bis 83% [5]. Im Frühverlauf der Erkrankung tritt eine depressive Verstimmung mit einer Prävalenz von etwa 80% und durchschnittlich vier Jahre vor der stationären Erstaufnahme auf (ABC-Studie 1994). Depressive Verstimmungen als Erstsymptom treten insgesamt bei 20% aller Ersterkrankten auf [20]. Im Gesamtverlauf zeigen 60% der Patienten mit Schizophrenie Symptome einer typischen Depression, die Prävalenz während einer akuten psychotischen Episode schwankt zwischen 50 und 70% [36]. Insbesondere die effektive Behandlung von Ersterkrankten bezüglich der affektiven Symptomatik könnte das Suizidrisiko durch eine komorbide Depression oder ein Demoralisierungssyndrom (Tab. 1) reduzieren, weshalb diese kritische Phase besonderer Aufmerksamkeit bedarf [49].

Die Diagnose einer depressiven Erkrankung ist aber auch im Langzeitverlauf schizophrener Psychosen in der Regel mit einer erhöhten Rezidiv- und Rehospitalisierungsrate sowie mit einer erhöhten Suizidrate assoziiert. Bei der differenzialdiagnostischen Abwägung stellen sich eine Reihe von Optionen (Tab. 1).

Abhängig von der Differenzialdiagnose wird die pharmakologische Therapie mit Antidepressiva häufig genutzt, ist aber durch Studien nur als bedingt wirksam belegt, was insbesondere durch die Überlappung von depressiven und Negativsymptomen bedingt ist. Metaanalysen zeigen uneinheitliche Ergebnisse, was zum einen an der Heterogenität der oben genannten möglichen Ursachen liegt, zum anderen aber auch an Komorbiditäten. In Metaanalysen fanden Rummel-Kluge et al. (2006) und Singh et al. (2010) [59, 67] positive Effekte von Antidepressiva auf Negativsymptome, Sepehry et al. [65] hingegen nicht. Negativsymptome sprechen nach vergleichenden Interventionen mit Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern wenig auf antidepressive Therapien an [25]. Die besten klinischen Effekte zeigen sich übereinstimmend durch den Einsatz atypischer Antipsychotika, die für die depressive Verstimmung am häufigsten positive Effekte zeigen [46].

Obwohl es seit Jahrzehnten Befunde über kognitive Auffälligkeiten bei Schizophrenie gibt, wurde erst in den letzten Jahren diesen Einschränkungen mehr Aufmerksamkeit geschenkt, sodass inzwischen einige darin sogar die Hauptstörung sehen und eine von Positiv- und Negativsymptomen unabhängige Dimension [4]. Die Mehrheit aller Patienten zeigt im Vergleich zu gesunden Kontrollgruppen schlechtere Leistungen, die mindestens eine Standardabweichung unterhalb von vergleichbaren Kontrollen liegen. Neben einer globalen Einschränkung zeigen sich vor allem spezifische Dysfunktionen

• des episodischen, d.h. persönlich situativen, Gedächtnisses,
• des Arbeitsgedächtnisses, das zur aktuellen Bewältigung verschiedenster Aufgaben notwendig ist, und
• der exekutiven Funktionen, d.h. Planungs- und Entscheidungsfähigkeit, Zielsetzung, Impulskontrolle etc.

Bis zu 45% der Patienten zeigen zwar neuropsychologische Leistungen im normalen Bereich, von diesen aber zwei Drittel singuläre Einschränkungen wenigstens in einem Bereich. Untersuchungen der kognitiven Leistungsfähigkeit in einem frühen Stadium der Erkrankung ermöglichen es, die Defizite zu erfassen, die der Erkrankung selbst zugrunde liegen, und von eher verlaufs- oder behandlungsabhängigen Prozessen abzugrenzen. Hier zeigte ein systematischer Review signifikante Einschränkungen vor allem beim Wortgedächtnis und -verständnis, der Exekutivfunktionen und dem allgemeinen Intelligenzquotienten [1]. Diese Einschränkungen zeigten sich deutlicher bei den Patienten, die unter Stress-assoziierten oder traumatischen Ereignissen gelitten hatten. Spezifische Ansätze zur kognitiven Verbesserung wie „cognitive remediation therapy“ oder „cognitive enhancement therapy“ zeigen hier signifikante und überdauernde Verbesserungen in den oben genannten Dimensionen [3].

Bezüglich pharmakotherapeutischer Ansätze wurde ein sehr großes Spektrum unterschiedlicher Transmittersysteme untersucht, unter anderen D₁- und D₄-Rezeptoragonisten, glutamaterg wirkende Substanzen, Liganden an nikotinischen und muskarinischen Rezeptoren, GABA-Rezeptoragonisten und weitere Transmitterklassen [19, 58]. Mit am intensivsten untersucht wurde bei den oben genannten Transmittersystemen das Dopamin-System. Zwischen den Effekten von typischen und atypischen Antipsychotika als Gruppen treten eher geringe Unterschiede auf, innerhalb der Gruppe der atypischen Antipsychotika gibt es deutlichere Unterschiede. In einzelnen Studien [34] konnten beispielsweise einerseits gemeinsame globale kognitive Verbesserungen für die vom Rezeptorprofil sehr unterschiedlichen Atypika Olanzapin und Aripiprazol belegt werden, andererseits aber zwischen beiden Substanzen zum Beispiel auch signifikante Unterschiede in Bezug auf das Wortgedächtnis mit Vorteilen für den Partialagonisten am Dopaminrezeptor. Abgeleitet von Studien atypischer Antipsychotika hat sich aber auch eine vermehrte Aufmerksamkeit auf die Effekte von neueren Substanzen mit einem breiten Wirkungsspektrum an Serotonin-Rezeptoren wie den 5-HT₃-, 5-HT₆- und 5-HT₇-Rezeptoren gerichtet [71]. Ein gänzlich anderer Ansatz zur Verbesserung kognitiver Defizienzen ist, über antiinflammatorische Wirkstoffe wie N-Acetylcystein, Estrogen oder Acetylsalicylsäure einen therapeutischen Effekt zu erreichen [38].

Während für kognitive Verhaltenstherapien (insbesondere „cognitive remediation therapy“ oder „cognitive enhancement therapy“) einerseits gezeigt werden konnte, dass diese Veränderungen in den zugehörigen funktionalen Regelkreisen (gezeigt an MRT-Untersuchungen) vermitteln können, sind andererseits die therapeutischen Effekte zwar in Studien signifikant, in der breiteren klinischen Anwendung jedoch eher moderat; daher erscheint die Kombination kognitiver Verhaltenstherapien mit kognitionsverbessernden Pharmakotherapien vielversprechend und wird von einigen Autoren unterstützt [49]. Wie schon angeführt, wurden hierzu beispielsweise Levodopa, Modafinil, glutamaterge Liganden und Nicotin-Rezeptor-Liganden wie zum Beispiel das für die Tabakabhängigkeit zugelassene Vareniclin eingesetzt, bislang ist aber kein einziges Medikament für die Indikation „Kognitionsverbesserung“ zugelassen worden. Die bisherigen Ergebnisse sind teilweise widersprüchlich, was aber sowohl an der geringen Effektstärke als auch an den kleinen Zahlen untersuchter Patienten liegt.

Unmittelbar in Zusammenhang mit den kognitiven Einschränkungen stehen auch das soziale Funktionsniveau und die Rollenerfüllung in Beruf und sozialem Leben. Patienten mit Schizophrenie sind nur zu etwa 5% im ersten Arbeitsmarkt integriert. Es liegt nahe, kognitive Einbußen für diesen Aspekt als wichtiger zu sehen als die Präsenz von klinischen Symptomen: Positivsymptome differierten beispielsweise nicht zwischen beschäftigten und unbeschäftigten Patienten [48]. Insbesondere die schulische und berufliche Integration, das Erreichen von Selbstständigkeit und einer möglichen „Recovery“, das heißt Wiederherstellung zuvor verfügbarer Ressourcen, hängen deutlich mit der kognitiven Leistungsfähigkeit zusammen. Schon bei Ersterkrankten zeigt sich, dass neurokognitive Funktionen signifikant mit Remissionsraten und sozialer Rollenausfüllung zusammenhängen [74]. In einer Studie von Shamsi et al. (2011) wurden 185 Patienten neuropsychologisch sowie mit Skalen zum sozialen Funktionsniveau untersucht; hierbei zeigten sich signifikante Zusammenhänge zwischen neurokognitiven Leistungen, Negativsymptomen und dem allgemeinen Funktionsniveau. Die Autoren fanden dass a) Arbeits-/Schulfähigkeit vor allem durch ein funktionierendes Arbeitsgedächtnis, b) unabhängige Lebensgestaltung durch intaktes Wortgedächtnis und -verständnis und c) soziales Funktionsniveau und Integration durch soziale Empathie sowie Aufmerksamkeit vorhergesagt werden können [66]. Bei Patienten mit Schizophrenie waren Faktoren wie Planungsfähigkeit, Desorganisation und Defizite im Arbeits- und episodischen Gedächtnis mit vermindertem Funktionsniveau und sozialer Integration verbunden [68].

Aktuell gibt es zu wenige pharmakologische Studien, die einen diesbezüglichen direkten Einfluss auf das soziale Funktionsniveau belegen können; es gibt aber erste Ansätze, die das noradrenerge und vor allem das dopaminerge Transmittersystem mit einem D₃-Rezeptorantagonismus als wichtig ansehen [17, 33]. Antipsychotika scheinen neben ihren erwünschten und klar objektivierbaren Wirkungen auf Positiv- und Negativsymptome aber auch mit negativen subjektiven Effekten auf Wahrnehmung und Emotionen verbunden zu sein und könnten daher von Patienten außerhalb der „klassischen“ Nebenwirkungen als unangenehm empfunden und deshalb abgesetzt werden [50].

Die bisherigen Ausführungen zur Pharmakotherapie sind unabhängig vom Verabreichungsweg: oral (enteral oder sublingual) oder parenteral als Depot. Da aber die Gabe von Arzneistoffen als Depot immer noch eine Besonderheit in der Pharmakotherapie schizophrener und bipolarer Störungen darstellt, soll diese eine gesonderte Betrachtung erhalten. Die kontinuierliche Behandlung mittels Depots ist bezüglich ihrer Wirksamkeit unbestritten [18]. Die Behandlung mit einem Depot-Antipsychotikum in (je nach Wirkstoff) 2- bis 4-wöchigem Intervall mit gesicherter Adhärenz (oder auch schnell identifizierbarer Non-Adhärenz bei Auslassen der Injektion) ist für viele Patienten eine von mehreren möglichen Behandlungsoptionen, wird aber selten angeboten. Die Ergebnisse von Vergleichsstudien von Depot-Behandlungen zur oralen Therapie hängen sehr davon ab, welcher Studientyp verwendet wurde: a) „Randomized Controlled Trials“ (RCT; randomisierte kontrollierte Studien), b) „Mirror Image“-Studien (Spiegelstudien), c) Kohortenstudien oder d) offene Studien. Die Metaanalysen mit überwiegend älteren RCT-Vergleichsstudien und mehr typischen Antipsychotika zeigen noch deutliche Unterschiede zwischen Depot und oraler Medikation, jüngere Metaanalysen zeigen deutlich geringere Differenzen. Dies erklärt sich durch die gut kontrollierten Studienbedingungen, die in beiden Konditionen gelten, und die immer komplexeren Einschlussbedingungen [32]; dies führt zu einer Selektion besonders motivierter Patienten, sodass bei hoher Teilnahmebereitschaft sich nur geringe Differenzen in der Wirksamkeit bei gleichem Wirkstoff ergeben können. Anders ist es bei naturalistischen („Real-Life“-)Untersuchungen: „Mirror Image“-Studien, die eine Behandlungsphase mit oraler Medikation mit einer Depot-Behandlungsphase beim selben Patienten vergleichen (was wiederum andere methodische Mängel bzw. Schwierigkeiten mit sich bringt), zeigen deutliche Vorteile bezüglich klinischer Wirksamkeit und Rückfallstabilität für die Depotphase. Auch Kohortenstudien, beispielsweise aus nationalen Patientenregistern in Finnland [72], illustrieren die Vorteile der Depots in der täglichen Praxis. Offene Studien sind zwar sehr realitätsnah, allerdings kommt hier auch die subjektive Einstellung des Verordners zum Tragen. In den letzten Jahren hat sich offensichtlich die Vermittlung durch die Verordner verändert: ältere Studien zeigen eine höhere Akzeptanz bei den Patienten [60], neuere eine eher kritische Haltung bei den Verordnern, die subjektiven Einstellungen zuzurechnen sind und nicht immer rationalen Erwägungen entsprechen.

Zusammengefasst lässt sich für die Behandlung mit Depots eine Reihe von Vorteilen für die Patienten zeigen, die neben der konstanten Dosierung mit geringeren Spiegelschwankungen und daher vermuteter guter Verträglichkeit vor allem in einer hohen Wirksamkeit liegen. In Studien zur Depot-Therapie wird die klinische Wirksamkeit mit Number-needed-to-treat(NNT)-Werten von 2 bis 5 angegeben, wobei Werte unter 10 für eine starke Wirksamkeit sprechen [18]. Dazu kommen Vorteile für die tägliche Praxis: Patienten werden weniger auf die Einnahme der Tabletten angesprochen, daher lassen sich Therapiegespräche auf andere Themen fokussieren.

Was in der Studienliteratur bislang nicht ausreichend thematisiert wurde, sind der Zeitpunkt und Einsatz der Depot-Behandlung durch den Behandler:

• Frühestmöglicher Einsatz schon in der Erstbehandlung,
• nach erstem oder zweitem Rezidiv,
• nach multiplen Rezidiven,
• bei langer Inadhärenz (wobei nicht zweifelsfrei belegt ist, dass Depot-Präparate wirklich die Adhärenz fördern) oder
• abhängig von der Responsewahrscheinlichkeit?

Zu diesen Faktoren sind bislang keine klaren Aussagen möglich, sodass hier weiter Forschungsbedarf besteht [35]. Aus dem Verlauf der Schizophrenie kann abgeleitet werden, dass ein früher und kontinuierlicher Behandlungsansatz zu Beginn der Erkrankung wichtig ist, weshalb Depots hier durchaus eine Option sein sollten. Diese kritische Periode kann erheblich den weiteren Verlauf mitbestimmen. Ersterkrankte sind empfindlicher gegenüber Nebenwirkungen und haben oft nur geringe Krankheitseinsicht, woraus eine geringe Adhärenz resultiert. Häufig sind aber Annahmen der Behandler, dass

• gerade Ersterkrankte eine Depot-Behandlung ablehnen,
• Patienten ohne Rückfall nicht zu überzeugen sind und
• zu wenige atypische Depots zur Verfügung stehen [24].

Gerade die ersten beiden Argumente lassen sich durch Daten nicht belegen, da nur 10 bis 28% der Ersterkrankten eine Depot-Behandlung jemals angeboten bekommen haben.

Zur Behandlung der Schizophrenie sind mehrere internationale Leitlinien veröffentlich worden, wobei die aktuellsten die der World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) [22] und des britischen National Institute for Health and Care Excellence (NICE) sind [40]. Die Überarbeitung der nationalen Leitlinie der DGPPN von 2006 befindet sich derzeit im Prozess. Relativer Konsens findet sich in nahezu allen Leitlinien bezüglich der nachgewiesenen Effektivität der Antipsychotika hinsichtlich Akutbehandlung und Rezidivprophylaxe. Dabei wird bevorzugt eine Monotherapie empfohlen, wobei sich die Auswahl der Präparate nach dem potenziellen Nebenwirkungsprofil richten sollte. Des Weiteren wird eine separate Ausrichtung der Behandlung für die Negativsymptomatik gesehen, wobei hier die Evidenz für den Nutzen der verschiedenen Präparate deutlich schwächer ist [23]. Eine gewisse Uneinigkeit lässt sich bezüglich Fragen zur Dosierung und zur Dauer einer medikamentösen Behandlung nach erster oder wiederholter Krankheitsepisode erkennen. Hierzu sei auf Tabelle 2 verwiesen.

K.W. hat Vortrags- und Beraterhonorare von Bristol-Myers Squibb, Janssen, Lilly, Otsuka, Pfizer und Servier erhalten. J.K. ist Studienleiter in Investigator-initiated Trials, die von Medtronic Europe SARL unterstützt werden. J.K. hat Vortrags- und Beraterhonorare von Astra Zeneca, Lilly, Lundbeck, Servier, Schwabe und Otsuka erhalten. S.K. hat keine Interessenskonflikte.

1. Aas M, Dazzan P, Mondelli V, Melle I, et al. A systematic review of cognitive function in first-episode psychosis, including a discussion on childhood trauma, stress, and inflammation. Front Psychiatry 2014;4:182.

2. Adell A, Jimenez-Sanchez L, Lopez-Gil X, Romon T. Is the acute NMDA receptor hypofunction a valid model of schizophrenia? Schizophr Bull 2012;38:9–14.

3. Barlati S, Deste G, De Peri L, Ariu C, et al. Cognitive remediation in schizophrenia: Current status and future perspectives. Schizophr Res Treat 2013;2013: 156084.

4. Bilder RM, Goldman RS, Robinson D, Reiter G, et al. Neuropsychology of first-episode schizophrenia: initial characterization and clinical correlates. Am J Psychiatry 2000; 157:549–59.

5. Buckley PF, Miller BJ, Lehrer DS, Castle DJ. Psychiatric comorbidities and schizophrenia. Schizophr Bull 2009;35:383–402.

6. Carlsson A, Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperidol on formation of 3methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain. Acta pharmacologica et toxicologica 1963;20:140–4.

7. Castagnini A, Berrios GE. Acute and transient psychotic disorders (ICD-10 F23): a review from a European perspective. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2009;259:433–43.

8. Davis KL, Kahn RS, Ko G, Davidson M. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. Am J Psychiatry 1991;148:1474–86.

9. De Simoni S, Schwarz AJ, O‘Daly OG, Marquand AF, et al. Test-retest reliability of the BOLD pharmacological MRI response to ketamine in healthy volunteers. NeuroImage 2013;64:75–90.

10. Demjaha A, Murray RM, McGuire PK, Kapur S, et al. Dopamine synthesis capacity in patients with treatment-resistant schizophrenia. Am J Psychiatry 2012;169:1203–10.

11. Emsley R, Oosthuizen PP, Koen L, Niehaus DJ, et al. Symptom recurrence following intermittent treatment in first-episode schizophrenia successfully treated for 2 years: a 3-year open-label clinical study. J Clin Psychiatry 2012;73:e541–7.

12. Falkai P, Wobrock T, Lieberman J, Glenthoj B, et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 2: Long-term treatment of schizophrenia. World J Biol Psychiatry 2006;7:5–40.

13. Fraguas D, Del Rey-Mejias A, Moreno C, Castro-Fornieles J, et al. Duration of untreated psychosis predicts functional and clinical outcome in children and adolescents with first-episode psychosis: a 2-year longitudinal study. Schizophr Res 2014;152:130–8.

14. Fusar-Poli P, Borgwardt S, Bechdolf A, Addington J, et al. The psychosis high-risk state: a comprehensive state-of-the-art review. JAMA Psychiatry 2013;70:107–20.

15. Gaebel W, Janner M, Frommann N, Pietzcker A, et al. First vs. multiple episode schizophrenia: two-year outcome of intermittent and maintenance medication strategies. Schizophr Res 2002;53:145–59.

16. Gitlin M, Nuechterlein K, Subotnik KL, Ventura J, et al. Clinical outcome following neuroleptic discontinuation in patients with remitted recent-onset schizophrenia. Am J Psychiatry 2001;158:1835–42.

17. Godlewska BR, Olajossy-Hilkesberger L, Limon J, Landowski J. Ser9Gly polymorphism of the DRD3 gene is associated with worse premorbid social functioning and an earlier age of onset in female but not male schizophrenic patients. Psychiatry Res 2010; 177:266–7.

18. Gopal S, Berwaerts J, Nuamah I, Akhras K, et al. Number needed to treat and number needed to harm with paliperidone palmitate relative to long-acting haloperidol, bromperidol, and fluphenazine decanoate for treatment of patients with schizophrenia. Neuropsychiatric disease and treatment 2011;7:93–101.

19. Gray JA, Roth BL. Molecular targets for treating cognitive dysfunction in schizophrenia. Schizophr Bull 2007;33:1100–19.

20. Hafner H, Maurer K, Trendler G, an der Heiden W, et al. Schizophrenia and depression: challenging the paradigm of two separate diseases – a controlled study of schizophrenia, depression and healthy controls. Schizophr Res 2005;77:11–24.

21. Harris MG, Henry LP, Harrigan SM, Purcell R, et al. The relationship between duration of untreated psychosis and outcome: an eight-year prospective study. Schizophr Res 2005;79:85–93.

22. Hasan A, Falkai P, Wobrock T, Lieberman J, et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, part 1: Update 2012 on the acute treatment of schizophrenia and the management of treatment resistance. World J Biol Psychiatry 2012;13:318–78.

23. Hasan A, Wobrock T, Gaebel W, Janssen B, et al. [National and international schizophrenia guidelines. Update 2013 regarding recommendations about antipsychotic pharmacotherapy]. Nervenarzt 2013;84:1359–60, 62–4, 66–8.

24. Heres S, Reichhart T, Hamann J, Mendel R, et al. Psychiatrists’ attitude to antipsychotic depot treatment in patients with first-episode schizophrenia. Eur Psychiatry 2011;26:297–301.

25. Hinkelmann K, Moritz S, Botzenhardt J, Muhtz C, et al. Changes in cortisol secretion during antidepressive treatment and cognitive improvement in patients with major depression: a longitudinal study. Psychoneuroendocrinology 2012;37:685–92.

26. Holcomb HH, Medoff DR, Lahti AC, Tamminga CA. Perceptual skill and brain physiology in subgroups of persons with schizophrenia. Dialogues Clin Neurosci 2001;3:294–5.

27. Howes OD, Murray RM. Schizophrenia: an integrated sociodevelopmental-cognitive model. Lancet 2013;383:1677–87.

28. Imperato A, Angelucci L. The effects of clozapine and fluperlapine on the in vivo release and metabolism of dopamine in the striatum and in the prefrontal cortex of freely moving rats. Psychopharmacol Bull 1989; 25:383–9.

29. Insel TR. Rethinking schizophrenia. Nature 2010;468:187–93.

30. Jentsch JD, Roth RH. The neuropsychopharmacology of phencyclidine: from NMDA receptor hypofunction to the dopamine hypothesis of schizophrenia. Neuropsychopharmacology 1999;20:201–25.

31. Kane JM. Schizophrenia. N Engl J Med 1996; 334:34–41.

32. Kane JM, Kishimoto T, Correll CU. Assessing the comparative effectiveness of long-acting injectable vs. oral antipsychotic medications in the prevention of relapse provides a case study in comparative effectiveness research in psychiatry. J Clin Epidemiol 2013; 66:S37–41.

33. Keefe RS, Harvey PD. Cognitive impairment in schizophrenia. Handb Exp Pharmacol 2012: 11–37.

34. Kern RS, Green MF, Cornblatt BA, Owen JR, et al. The neurocognitive effects of aripiprazole: an open-label comparison with olanzapine. Psychopharmacology 2006;187: 312–20.

35. Kirschner M, Theodoridou A, Fusar-Poli P, Kaiser S, et al. Patients’ and clinicians’ attitude towards long-acting depot antipsychotics in subjects with a first episode of psychosis. Therapeutic advances in psychopharmacology 2013;3:89–99.

36. Knights A, Hirsch SR. “Revealed” depression and drug treatment for schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1981;38:806–11.

37. Kohl S, Heekeren K, Klosterkotter J, Kuhn J. Prepulse inhibition in psychiatric disorders – apart from schizophrenia. J Psychiatr Res 2013;47:445–52.

38. Kroken RA, Loberg EM, Dronen T, Gruner R, et al. A critical review of pro-cognitive drug targets in psychosis: Convergence on myelination and inflammation. Front Psychiatry 2014;5:11.

39. Krystal JH, Karper LP, Seibyl JP, Freeman GK, et al. Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA antagonist, ketamine, in humans. Psychotomimetic, perceptual, cognitive, and neuroendocrine responses. Arch Gen Psychiatry 1994;51:199–214.

40. Kuipers E, Yesufu-Udechuku A, Taylor C, Kendall T. Management of psychosis and schizophrenia in adults: summary of updated NICE guidance. BMJ 2014;348:g1173.

41. Larsen TK, Moe LC, Vibe-Hansen L, Johannessen JO. Premorbid functioning versus duration of untreated psychosis in 1 year outcome in first-episode psychosis. Schizophr Res 2000;45:1–9.

42. Laruelle M. Schizophrenia: from dopaminergic to glutamatergic interventions. Curr Opin Pharmacol 2014;14C:97–102.

43. Leucht S, Heres S, Kissling W, Davis JM. Evidence-based pharmacotherapy of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2011;14:269–84.

44. Leucht S, Heres S, Kissling W, Davis JM. Pharmacological treatment of schizophrenia. Fortschr Neurol Psychiatr 2013;81:e1–13.

45. Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, et l. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012;379:2063–71.

46. Levinson DF, Umapathy C, Musthaq M. Treatment of schizoaffective disorder and schizophrenia with mood symptoms. Am J Psychiatry 1999;156:1138–48.

47. Marwaha S, Johnson S. Schizophrenia and employment – a review. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2004;39:337–49.

48. McGurk SR, Meltzer HY. The role of cognition in vocational functioning in schizophrenia. Schizophr Res 2000;45:175–84.

49. Michalopoulou PG, Lewis SW, Wykes T, Jaeger J, et al. Treating impaired cognition in schizophrenia: the case for combining cognitive-enhancing drugs with cognitive remediation. Eur Neuropsychopharmacol 2013;23:790–8.

50. Moritz S, Andreou C, Klingberg S, Thoering T, et al. Assessment of subjective cognitive and emotional effects of antipsychotic drugs. Effect by defect? Neuropharmacology 2013;72:179–86.

51. Norman RM, Lewis SW, Marshall M. Duration of untreated psychosis and its relationship to clinical outcome. Br J Psychiatry Suppl 2005;48:s19–23.

52. Norman RM, Malla AK. Duration of untreated psychosis: a critical examination of the concept and its importance. Psychol Med 2001;31:381–400.

53. Norman RM, Townsend L, Malla AK. Duration of untreated psychosis and cognitive functioning in first-episode patients. Br J Psychiatry 2001;179:340–5.

54. Perkins D, Lieberman J, Gu H, Tohen M, et al. Predictors of antipsychotic treatment response in patients with first-episode schizophrenia, schizoaffective and schizophreniform disorders. Br J Psychiatry 2004;185:18–24.

55. Pilowsky LS, Bressan RA, Stone JM, Erlandsson K, et al. First in vivo evidence of an NMDA receptor deficit in medication-free schizophrenic patients. Mol Psychiatry 2006;11:118–9.

56. Robinson DG, Woerner MG, Alvir JM, Geisler S, et al. Predictors of treatment response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 1999;156:544–9.

57. Robinson DG, Woerner MG, Delman HM, Kane JM. Pharmacological treatments for first-episode schizophrenia. Schizophr Bull 2005;31:705–22.

58. Roesch-Ely D, Pfueller U, Mundt C, Muller U, et al. [Treatment of cognitive deficits in schizophrenia. Part 2: Pharmacological strategies]. Nervenarzt 2010;81:564–76.

59. Rummel C, Kissling W, Leucht S. Antidepressants for the negative symptoms of schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2006: CD005581.

60. Samalin L, Charpeaud T, Blanc O, Heres S, et al. Clinicians’ attitudes toward the use of long-acting injectable antipsychotics. J Nerv Ment Dis 2013;201:553–9.

61. Schennach R, Riedel M, Obermeier M, Jager M, et al. Remission and recovery and their predictors in schizophrenia spectrum disorder: results from a 1-year follow-up naturalistic trial. Psychiatr Q 2012;83:187–207.

62. Schimmelmann BG, Huber CG, Lambert M, Cotton S, et al. Impact of duration of untreated psychosis on pre-treatment, baseline, and outcome characteristics in an epidemiological first-episode psychosis cohort. J Psychiatr Res 2008;42:982–90.

63. Schultze-Lutter F, Michel C, Ruhrmann S, Schimmelmann BG. Prevalence and clinical significance of DSM-5-attenuated psychosis syndrome in adolescents and young adults in the general population: The Bern Epidemiological At-Risk (BEAR) Study. Schizophr Bull 2013 Dec 18 (Epub ahead of print).

64. Seeman P, Lee T. Antipsychotic drugs: direct correlation between clinical potency and presynaptic action on dopamine neurons. Science 1975;188:1217–9.

65. Sepehry AA, Potvin S, Elie R, Stip E. Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) add-on therapy for the negative symptoms of schizophrenia: a meta-analysis. J Clin Psychiatry 2007;68:604–10.

66. Shamsi S, Lau A, Lencz T, Burdick KE, et al. Cognitive and symptomatic predictors of functional disability in schizophrenia. Schizophr Res 2011;126:257–64.

67. Singh SP, Singh V, Kar N, Chan K. Efficacy of antidepressants in treating the negative symptoms of chronic schizophrenia: meta-analysis. Br J Psychiatry 2010;197:174–9.

68. Smith MJ, Horan WP, Karpouzian TM, Abram SV, et al. Self-reported empathy deficits are uniquely associated with poor functioning in schizophrenia. Schizophr Res 2012; 137:196–202.

69. Snyder SH. New developments in brain chemistry: catecholamine metabolism and the action of psychotropic drugs. Am J Orthopsychiatry 1967;37:864–79.

70. Subotnik KL, Nuechterlein KH, Ventura J, Gitlin MJ, et al. Risperidone nonadherence and return of positive symptoms in the early course of schizophrenia. Am J Psychiatry 2011;168:286–92.

71. Sumiyoshi T, Higuchi Y, Uehara T. Neural basis for the ability of atypical antipsychotic drugs to improve cognition in schizophrenia. Front Behav Neurosci 2013;7:140.

72. Tiihonen J, Haukka J, Taylor M, Haddad PM, et al. A nationwide cohort study of oral and depot antipsychotics after first hospitalization for schizophrenia. Am J Psychiatry 2011;168:603–9.

73. Tohen M, Strakowski SM, Zarate C Jr., Hennen J, et al. The McLean-Harvard first-episode project: 6-month symptomatic and functional outcome in affective and nonaffective psychosis. Biol Psychiatry 2000;48:467–76.

74. Torgalsboen AK, Mohn C, Rishovd R, Rishovd B. Neurocognitive predictors of remission of symptoms and social and role functioning in the early course of first-episode schizophrenia. Psychiatry Res 2014;216:1–5.

75. van Haren NE, Rijsdijk F, Schnack HG, Picchioni MM, et al. The genetic and environmental determinants of the association between brain abnormalities and schizophrenia: the schizophrenia twins and relatives consortium. Biol Psychiatry 2012;71:915–21.

76. Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, Sytema S, et al. Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose reduction/discontinuation or maintenance treatment strategy: long-term follow-up of a 2-year randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2013;70:913–20.

77. Zhang JP, Gallego JA, Robinson DG, Malhotra AK, et al. Efficacy and safety of individual second-generation vs. first-generation antipsychotics in first-episode psychosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16:1205–18.

M. Sc. Sina Kohl, Prof. Dr. med. Jens Kuhn, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Uniklinik Köln, Kerpener Straße 62, 50937 Köln, E-Mail: sina.kohl@uk-koeln.de

Prof. Dr. med. Klaus Wiedemann, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Martinistraße 52, 20246 Hamburg