Duloxetin

Duloxetin (Cymbalta^®) ist ein selektiver Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) mit einer höheren Affinität für den Serotonin-Transporter, wobei dieses Ungleichgewicht – stärkere Affinitiät für den Serotonin- im Vergleich zum Noradrenalin-Transporter – deutlich geringer als bei dem zweiten verfügbaren SSNRI, Venlafaxin (z.B. Trevilor^®), ist.

Duloxetin ist als magensaftresistente Hartkapsel in einer Dosierung von 30 und 60 mg erhältlich. Neben der Hemmung des Serotonin- und NoradrenalinTransporters zeigt die Substanz keine oder eine vernachlässigbare Affinität zu muskarinergen, cholinergen oder histaminergen Rezeptoren [38]. Die maximale Plasmakonzentration von Duloxetin wird 6 Stunden nach Einnahme erreicht, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 8 und 17 Stunden, der Mittelwert beträgt 12 Stunden. Somit ist eine einmal tägliche Einnahme möglich. Die Metabolisierung der Substanz erfolgt über die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6 und CYP1A2.

Die einzelnen randomisierten klinischen Studien sind in Tabelle 1 dargestellt.

HAMD-17: 17-Item-Hamilton-Depressionsskala/-score; BPI: Brief Pain Inventory; MADRS: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale; GBR: Global benefit risk; LOCF: Last observation carried forward; OC: Observed cases; MMRM: Mixed effects model repeated measures

In den mit unterschiedlichen Dosierungen durchgeführten Akutstudien zeigte sich in den Untersuchungen von Goldstein et al. [17, 18], von Detke et al. [11] und von Perahia et al. [29] eine statistisch signifikante Überlegenheit im Vergleich mit Plazebo in Bezug auf den Hauptwirksamkeitsparameter, die Reduktion der 17-Item-Hamilton-Depressionsskala (HAMD). In den ersten drei der genannten Studien war Duloxetin auch in Bezug auf die Remissionraten (HAMD ≤7; 56 vs. 30%, 50 vs. 30% bzw. 51/58 vs. 30%) im Vergleich mit Plazebo, zum Teil auch zu den mitgeführten aktiven Kontrollsubstanzen (Paroxetin, Fluoxetin), statistisch signifikant überlegen. In der Studie von Perahia et al. [29] war ein solche Unterschied numerisch vorhanden (40/44% mit 80/120 mg Duloxetin vs. 30% mit Plazebo), allerdings nicht statistisch signifikant. Die in diesen Studien verwendeten Dosen lagen unter und über der heute als Start- und Erhaltungsdosis präferierten 60 mg/Tag-Dosis (siehe Tab. 1).

Die beiden Kernstudien von Detke et al. [9, 10] zeigten, dass 60 mg Duloxetin/Tag bezüglich des Hauptwirksamkeitsparameters (HAMD-17-Gesamtwertreduktion) Plazebo statistisch signifikant überlegen ist. In beiden Studien traf dies auch für die Responserate zu. Als Response (Ansprechen) galt dabei eine Abnahme des HAMD-Gesamtscores um mindestens 50%. Die Unterschiede in der Remissionsrate (44 vs. 16% bzw. 43 vs. 28%) erreichten nur in einer dieser beiden Studien statistische Signifikanz. In der ersten der beiden genannten Studien setzte der statistisch signifikante Unterschied bereits ab der Woche 2 ein.

Diese beiden Studien wurden in mehreren Metaanalysen zusammenfassend ausgewertet:

• Brannan et al. [5] fanden eine anhaltende Response (mindestens 10- bzw. 20%ige stabile Verbesserung) unter Duloxetin ab Tag 14 bzw. 21, unter Plazebo ab Tag 34 bzw. 49.
• Perahia et al. [31] untersuchten in ihrer Metaanalyse die in den beiden genannten Untersuchungen eingeschlossenen Patienten mit leichterer Depression (HAMD-17 ≥15 und ≤18) und fanden auch in dieser Gruppe einen statistisch signifikanten Wirkvorteil von Duloxetin.
• Hirschfeld et al. [20] stellten den ersten HAMD-17-Summenscore-Unterschied zwischen Duloxetin und Plazebo an Tag 14 fest, bereits in Woche 1 zeigte sich auf HAMD-17-Einzelitemanalyse ein statistisch signifikanter Wirkvorteil von depressiver Stimmung, Schuld, Suizidalität, Arbeit/Aktivitäten und psychische Angst, und – mittels visueller Analogskala (VAS) gemessen – in Bezug auf Rücken- und Schulterschmerzen.
• Fava et al. [15] untersuchten ähnliche Fragestellungen wie Hirschfeld et al. [20]; sie zeigten zusätzlich in einer Pfadanalyse, dass der Effekt von Duloxetin auf die Schmerzen zu etwa der Hälfte des Gesamteffekts unabhängig von der antidepressiven Wirkung der Substanz ist.

HAMD: Hamilton-Depressionsskala

MADRS: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale

BPI: Brief Pain Inventory

SSRI: selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

(S)SNRI: (selektiver) Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

TZA: trizyklisches Antidepressivum

Die Studien von Brannan et al. [4] und Brecht et al. [6] (beide Studien ebenfalls mit 60 mg/Tag durchgeführt), die Patienten mit einer Depression mit Schmerzsymptomatik einschlossen und deren primärer Wirksamkeitsparameter auch die Reduktion der Schmerzsymptomatik war, zeigten keine einheitlichen Ergebnisse. Während sich in der ersten Studie weder für die Schmerz- noch für die Depressionsreduktion eine statistisch signifikante Überlegenheit von Duloxetin zeigte, war dies für beide Parameter in der zweiten Untersuchung der Fall.

In einer Studie mit älteren Patienten ([37]; Tagesdosis 60 mg Duloxetin) war ein kognitiver Summenscore primärer Zielparameter und zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit von Duloxetin vs. Plazebo. Im HAMD-17 – hier ein sekundärer Wirkparameter – war dieser Unterschied ebenfalls vorhanden.

Pritchett et al. [35] stellten in ihrer großen Metaanalyse fest, dass bereits bei 60 mg Tagesdosis Duloxetin die größte Effektstärke erreicht wurde, eine höhere Dosis führte zu keiner weiteren Effektstärkenerhöhung.

Somit kann an dieser Stelle festgehalten werden, dass in unterschiedlichen Studien mit wenigen Ausnahmen Duloxetin im Vergleich mit Plazebo statistisch signifikant überlegen war, insbesondere in der zur Behandlung der Depression zugelassenen 60-mg/Tag-Dosis. Höhere Dosen scheinen im Durchschnitt keine höhere Effektivität zu besitzen (was nicht heißt, dass individuelle Patienten nicht von einer höheren Dosierung profitieren können, wenn sich 60 mg/Tag als nicht oder als nicht ausreichend wirksam erwiesen haben).

Bei körperlichen Schmerzen (im Rahmen der Depression) zeigte eine der beiden hierfür ausgelegten Studien [4, 6] einen statistisch signifikanten Wirkvorteil, die andere nicht. Auch in den beiden Hauptwirksamkeitsstudien [9, 10], die allerdings nicht speziell Patienten mit ausgeprägten Schmerzen während der Depression einschlossen, zeigte sich ein statistisch signifikanter Wirkvorteil bei körperlich schmerzhaften Symptomen, die allerdings dort als sekundärer Wirksamkeitsparameter verwendet wurden. Angesichts der zusammengefassten Ergebnisse kann es als weitgehend abgesichert betrachtet werden, dass Duloxetin bei der Reduktion schmerzhafter körperlicher Symptome im Rahmen einer Depression wirksam ist.

Die Head-to-Head-Studien ergaben im Wesentlichen keine Wirksamkeitsunterschiede – vs. Venlafaxin (z.B. Trevilor^®) [32], Escitalopram (Cipralex^®) [27], Paroxetin (z.B. Seroxat^®) [23] –, bei Wade et al. [43] sowie Khan et al. [22] eine tendenzielle Überlegenheit von Escitalopram. Allerdings fehlte den meisten Studien auch die statistische Power, um die Überlegenheit eines Antidepressivums gegenüber dem anderen zu zeigen. In den Plazebo-kontrollierten Studien, bei denen als interne Referenz zum Teil Paroxetin eingeschlossen wurde, zeigten sich einzelne Vorteile von Duloxetin versus dieser aktiven Vergleichssubstanz.

Zu der Frage des Vergleichs zwischen Duloxetin mit verschiedenen Antidepressiva wurde eine Reihe von Metaanalysen durchgeführt:

• Machado et al. [24] zeigten einen Vorteil der SSNRI (Duloxetin, in den meisten Fällen aber Venlafaxin) über die trizyklischen Antidepressiva (TZA) und ganz besonders über die SSRI.
• In der Untersuchung von Eckert und Lancon [14] ergab sich ein Vorteil von Duloxetin gegenüber Fluoxetin und von Venlafaxin versus Duloxetin.
• In der Metaanalyse von Vis et al. [42] zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Duloxetin und Venlafaxin.
• Die Metaanalyse von Cookson et al. [7] zeigte eine Überlegenheit von Duloxetin sowohl gegenüber Plazebo als auch (tendenziell) gegenüber den SSRI, auch unter Verwendung des relevanten Merkmals NNT (Number needed to treat).
• Mallinckrodt et al. [25] zeigten eine Überlegenheit in der Gesamtwirksamkeit von Duloxetin versus SSRI (vor allem verursacht durch einen Wirksamkeitsunterschied bei den leichteren Depressionsformen) sowie eine überlegene Wirksamkeit auf HAMD-Einzelitems, die mit Aktivität zusammenhängen.
• Thase et al. [41] konnten im Gesamtvergleich versus SSRI in Bezug auf die Remissionsrate keinen statistisch signifikanten Unterschied feststellen, hier zeigten sich aber Vorteile für Duloxetin in der Gruppe der schwerer erkrankten depressiven Patienten.

Somit kann davon ausgegangen werden, dass Duloxetin im Vergleich mit anderen Antidepressiva mindestens eine ähnliche Wirksamkeit aufweist, wobei Wirkvorteile gegenüber den SSRI (mit Ausnahme von Escitalopram, s.o.) gegeben zu sein scheinen. Nicht abschließend klar ist, ob diese überlegene Wirksamkeit vorrangig bei leicht oder schwer depressiven Patienten besteht.

Als Gesamtfazit zur Akutwirksamkeit kann festgehalten werden, dass Duloxetin, insbesondere in der 60-mg-Tagesdosis, effektiver als Plazebo ist (auch bei älteren Patienten) und gewisse Wirkvorteile gegenüber den SSRI (mit Ausnahme von Escitalopram) aufweist. Daneben besitzt die Substanz eine besondere Wirksamkeit auf somatische Symptome (Schmerzen) im Rahmen depressiver Störungen sowie auf Aktivität (wie diese auf Basis der entsprechenden HAMD-Einzelitems messbar ist; siehe Mallinckrodt et al. [25]).

Die Langzeitstudien [11, 13, 27, 30, 33, 36, 44] zeigten mit unterschiedlichen Designs eine gute Langzeiteffektivität, die Wirksamkeit in der Rezidiv-Prävention wurde Plazebo-kontrolliert demonstriert.

Als Gesamtfazit zur Langzeitwirksamkeit kann festgehalten werden, dass überzeugende Daten bis zu einer Behandlungszeit von einem Jahr vorliegen.

Einen guten Überblick über das Nebenwirkungsprofil von Duloxetin im Vergleich mit Plazebo gibt Tabelle 2, in der metaanalytische Daten dargestellt sind.

^a) Angepasst an das Geschlecht (Männer=378)

Um eine Bewertung des Nebenwirkungsprofils von Duloxetin vornehmen zu können, bieten sich zunächst die Metaanalysen versus Plazebo an. So zeigt sich bei Hudson et al. [21] ein typisches Nebenwirkungsspektrum, das aus serotonergen (Übelkeit, Diarrhö, verminderter Appetit, Erbrechen, vermindertes Körpergewicht, erektile Dysfunktionen) und noradrenergen (Mundtrockenheit, Obstipation, Schlafstörungen, vermehrtes Schwitzen) sowie einigen nicht eindeutig einem bestimmten Transmittersystem zuordenbaren Nebenwirkungen zusammengesetzt ist. Insgesamt entspricht die Nebenwirkungshäufigkeit dem aus anderen Plazebo-kontrollierten Studien mit bei modernen Antidepressiva bekanntem Niveau.

In der bisher größten Metaanalyse zu diesem Thema von Gahimer et al. [16], in die auch Patienten außerhalb des Indikationsgebiets Depression eingeschlossen wurden, zeigte sich ein ähnliches Bild wie eben beschrieben. In dieser Untersuchung wurde auch der Schweregrad der einzelnen Nebenwirkungen erfasst. Es zeigte sich, dass die meisten Nebenwirkungen als leicht oder mittelschwer eingeschätzt wurden. Schwere Nebenwirkungen wurden für insgesamt 3,5% der behandelten Patienten berichtet, wobei es keine systematische Häufung bezüglich einer spezifischen schweren Nebenwirkung gab. Bei älteren depressiven Patienten zeigte sich ein ähnliches Bild [37]. Patienten mit Depressionen und ausgeprägten körperlichen Symptomen wiesen ähnliche Verträglichkeitsbefunde wie die anderen Patienten auf.

Was den Langzeitverlauf der Nebenwirkungen betrifft, zeigten die Ein-Jahres-Studie von Raskin et al. [36] und die Metaanalyse von Gahimer et al. [16], dass die Nebenwirkungen in erster Linie in der Akutbehandlungsphase auftreten und dann deutlich abfallen. Ein (geringer) Teil dieser Abnahme über die Zeit ist auch durch den Abbruch der Behandlung wegen Nebenwirkungen durch einige eingeschlossene Patienten bedingt. Greist et al. [19] konnten insbesondere zeigen, dass die am häufigsten genannte Nebenwirkung, Übelkeit, ein Phänomen vor allem der ersten Behandlungstage ist: Der Median bis zum Einsetzen von Übelkeit betrug einen Tag, die mediane Dauer sieben Tage. Nach einer Woche fiel in dieser Metaanalyse die Inzidenz von Übelkeit auf Plazebo-Niveau.

In Bezug auf den Vergleich der Nebenwirkungen in den Akutstudien zeigte Duloxetin in einigen Studien im Vergleich mit Paroxetin keinen Unterschied [11, 29], in einer Studie wurde Schlafstörung unter Duloxetin häufiger berichtet, in einer anderen Studie [23] wurden ähnliche Abbruchraten wegen Nebenwirkungen berichtet, an Einzelnebenwirkungsnennungen waren Übelkeit und Palpitationen in der Duloxetin-Gruppe häufiger als in der Paroxetin-Gruppe. Metaanalytisch gab es in Bezug auf die Nebenwirkungen praktisch keine Unterschiede [26] zwischen Duloxetin und Paroxetin, dies traf auch auf die Studienabbrüche zu. Gegenüber Fluoxetin fanden sich keine unterschiedlich häufigen Nebenwirkungsnennungen [17]. Im Vergleich mit Escitalopram [27] traten einige Nebenwirkungen häufiger unter Duloxetin als unter Escitalopram auf (Übelkeit, Mundtrockenheit, Erbrechen, Gähnen), im Langzeitverlauf [34] zeigten sich keine neuen Befunde. Beim (indirekten, metaanalytischen) Vergleich Duloxetin – Venlafaxin fanden Vis et al. [42] keine Unterschiede in den Verträglichkeits- und Sicherheitsparametern.

Einigen speziellen Nebenwirkungen wurde im Rahmen der Metaanalysen besondere Aufmerksamkeit geschenkt:

• Kardiovaskuläre Parameter zeigten keine Auffälligkeiten bei den mit Duloxetin-behandelten Patienten [40].
• Acharya et al. [1] versuchten suizidales Verhalten zu erfassen und auszuwerten, sie fanden keine Unterschiede bezüglich der erfassten Parameter zwischen Duloxetin und Venlafaxin.
• Dunner et al. [12] fanden kein besonderes Switch-Risiko in die Manie unter Duloxetin, ein Ergebnis, das in guter Übereinstimmung zu Befunden von Hudson et al. [21] steht.
• In den erfassten Laborwerten gab es keinen Unterschied zwischen Duloxetin und Plazebo [21].
• Bei Absetzen von Duloxetin traten Absetzphänomene statistisch signifikant häufiger als nach Absetzen von Plazebo auf. In der Untersuchung von Perahia et al. [28] betrugen die Raten der DEAE (Discontinuation emergent adverse events) 44,3 vs. 22,9%, vor allem traten Schwindel, Übelkeit und Kopfschmerzen auf. Beim Vergleich mit Venlafaxin [32] zeigten sich in diesem Parameter Vorteile für Duloxetin.
• Sexuelle Funktionsstörungen wurden von Delgado et al. [8] (auch berichtet von Hudson et al. [21], allerdings nur im Vergleich vs. Plazebo) metaanalytisch unter Einschluss der Studien, die den ASEX (Arizona sexual experiences questionnaire) mitführten, erfasst. Es zeigte sich, dass neu auftretende sexuelle Funktionsstörungen unter Duloxetin bei 46,4% (Plazebo: 28,8%) zu beobachten waren, unter Paroxetin bei 61,4%. Der Unterschied zu Gunsten von Duloxetin war statistisch signifikant.

Als Fazit kann somit festgehalten werden, dass Duloxetin ein gut verträgliches und sicheres Antidepressivum darstellt. Es weist typische serotonerge und noradrenerge Nebenwirkungen auf, die gut mit seinem pharmakodynamischen Profil in Übereinstimmung gebracht werden können und in erster Linie in der ersten Woche bestehen und dann abklingen. Im Vordergrund stehen gastrointestinale Nebenwirkungen. Im Vergleich mit den SSRI scheinen etwas mehr Nebenwirkungen zu bestehen, nicht aber im Vergleich mit Venlafaxin. Der Unterschied zwischen SSRI und Duloxetin trifft nicht auf sexuelle Funktionsstörungen im Vergleich mit Paroxetin zu, hier schneidet Duloxetin besser ab. Absetzphänomene sind mäßig ausgeprägt und seltener als nach dem Absetzen von Venlafaxin. Die kardiovaskulären Parameter bleiben unverändert.

Die Substanz hat sich in der Praxis insgesamt sehr bewährt. Vor allem die positiven Erfahrungen im Bereich der somatischen Beschwerden, meist Schmerzen, bei Depressionen haben dazu geführt, dass Duloxetin breit eingesetzt wird. Im Arzneiverordnungsreport 2008 [39], der sich auf das Jahr 2007 bezieht, ist von 21,7 Millionenen „defined daily doses“ (DDD, bei Duloxetin 60 mg) die Rede, wobei der bei weitem größte Anteil hier wohl im Bereich der antidepressiven Pharmakotherapie verordnet wurde.

Auch nach mehrjährigen Erfahrungen unter Alltagsbedingungen in der klinischen Routine kann Duloxetin als gut verträglich und sicher angesehen werden.

Fragt man nun, wo spezifische Vorteile dieser Substanz gegenüber anderen Antidepressiva liegen, so kann über alles gesehen davon ausgegangen werden, dass Duloxetin etwas besser wirksam ist als die SSRI (Ausnahme Escitalopram). Im Vergleich mit Venlafaxin erscheint die Substanz etwas besser verträglich; die deutlichen Vorsichtsmaßnahmen im Hinblick auf Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen, wie sie unter Venlafaxin zu ergreifen sind, sind unter Duloxetin nicht notwendig. Als Alleinstellungsmerkmal kann angeführt werden, dass es kein anderes Antidepressivum gibt, das über eine ähnlich breite Datenlage für die Wirksamkeit auf schmerzhafte körperliche Symptome im Rahmen einer Depression verfügt wie Duloxetin. Da die Substanz auch bei der generalisierten Angststörung (GAS) gute Wirksamkeit und Verträglichkeit gezeigt hat, ist sie zur Therapie des komorbiden Vorkommens von Depression und GAS besonders gut geeignet (dies trifft allerdings auch für Venlafaxin und eine Reihe von SSRI zu).

In nationalen und internationalen Leitlinien wird Duloxetin aufgrund seiner gut belegten Wirksamkeit und Verträglichkeit zur Behandlung von depressiven Störungen – wie zahlreiche andere Antidepressiva auch – empfohlen. Die Leitlinie der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (2006, S. 21) führt Duloxetin (ebenso wie das zweite auf dem Markt befindliche SSNRI Venlafaxin) als leicht handhabbar und überdosierungssicher. Nach den Leitlinien der WFSBP (World Federation of Societies of Biological Psychiatry) (S. 249) zeichnet sich Duloxetin im Vergleich mit TZA, SSRI und Venlafaxin durch geringere sexuelle Funktionsstörungen aus.

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*Nachdruck aus Arzneimitteltherapie 2009;27:273–8

Prof. Dr. Hans-Peter Volz, Krankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatische Medizin Schloss Werneck, Balthasar-Neumann-Platz 1, 97440 Werneck, E-Mail: hans-peter.volz@kh-schloss-werneck.de