Das noradrenerg-dopaminerge Antidepressivum Bupropion

Mehr als 30 Substanzen aus sechs verschiedenen Wirkstoffklassen stehen mittlerweile für die antidepressive Pharmakotherapie zur Verfügung [2, 4]. Neben bewährten Substanzen wie den tri- und tetrazyklischen Antidepressiva und den Monoaminoxidasehemmern (MAO-I) sind selektive Serotonin- und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI, SNRI) in der modernen, antidepressiven Behandlung etabliert. Die Ansprechraten für Präparate der einzelnen Gruppen gelten als weitgehend äquivalent und betragen typischerweise zwischen 45 und 65% in den verschiedenen Studien [2, 4]. Die Auswahl einer bestimmten Substanz im individuellen Behandlungsfall sollte sich daher an folgenden Gesichtspunkten orientieren [23]:

l Klinische Symptomatik

l Medikamentenanamnese bezüglich Ansprechen und Verträglichkeit

l KörperlicheVerfassung

l Erfahrung des Arztes

l Zu erwartende Compliance

● Wirtschaftlichkeit

● Präferenz des Patienten

Ziel einer antidepressiven Therapie ist die Symptomfreiheit, da signifikante Restsymptome zu einer erheblichen Verschlechterung der Langzeitprognose führen können [3].

Aus den oben genannten Ansprechraten wird deutlich, dass Depressionen häufig auf eine antidepressive Therapie ansprechen, jedoch bei einer initialen Pharmakotherapie häufig keine Symptomfreiheit erzielt wird. Aktuellen Empfehlungen zufolge sollten depressive Patienten daher nach individuellen, mehrstufigen Behandlungsplänen mit klaren Definitionen von einem geeigneten therapeutischen Umfeld, Beurteilungszeiträumen, Behandlungszielen und therapeutischen Alternativmöglichkeiten behandelt werden. Mögliche therapeutische Alternativen sind beispielsweise Dosiseskalationen, Augmentationsstrategien und Kombinationsbehandlungen oder der Wechsel des Antidepressivums. Insbesondere die Variation des pharmakologischen Wirkungsmechanismus, beispielsweise der Wechsel von einem SSRI zu einem SNRI, hat sich in der klinischen Praxis bewährt [26].

Mit Bupropion wurde im April 2007 ein Antidepressivum in Deutschland zugelassen, das als selektiver Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (NDRI) das pharmakologische Spektrum um eine Wirkstoffklasse erweitert.

Bupropion befindet sich seit 1989 als Antidepressivum auf dem US-amerikanischen Markt [11], ist dort ein sehr häufig verordnetes Antidepressivum und in verschiedenen Indikationen in mehr als 50 Ländern weltweit zugelassen. In Deutschland ist Bupropion schon seit über sieben Jahren als Raucherentwöhnungsmittel (Zyban^®) erhältlich.

Im Folgenden soll ein Überblick über pharmakologische und klinische Eigenschaften von Bupropion mit besonderer Präferenz auf Verträglichkeit und Wirksamkeit nach derzeitiger Evidenzlage gegeben werden.

Die Daten, die für die Erstellung dieser Übersicht verwendet wurden, stammen aus den Evidenz-basierten Leitlinien der World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) zur biologischen und pharmakologischen Behandlung unipolar depressiver Störungen [4], die kürzlich in einer aktualisierten Version publiziert wurden [2]. Weitere Daten aus der Cochrane Library, aus Metaanalysen und Review-Artikeln wurden mit Hilfe einer MEDLINE-Recherche zusammengestellt.

Das monozyklische Aminoketon Bupropion (Abb. 1), ein Phenylbutylamin, ist sehr lipophil und wird im Gegensatz zu den meisten anderen Antidepressiva bis zu 87% über die Niere ausgeschieden [17]. Als biologische Angriffspunkte werden zerebrale Noradrenalin- und Dopamin-Transporterproteine postuliert. Durch Wiederaufnahmehemmung wird die Neurotransmission der beiden Monoamine selektiv verstärkt [11]. Gemäß präklinischer Forschungsergebnisse scheinen vor allem Neurone des Hirnstamms, des Locus coeruleus und des Nucleus accumbens in ihrer Aktivität beeinflusst zu werden [1]. Im Gegensatz zu allen Antidepressiva der neueren Generation scheint Bupropion die serotonerge Neurotransmission nicht zu beeinflussen [32].

Abb. 1. Bupropion

Seit 2003 existiert Bupropion in drei Applikationsformen, die sich pharmakokinetisch unterscheiden. 1989 kam das Medikament als „immediate release“(IR)-Form mit einer Halbwertszeit von ungefähr 5 bis 6 Stunden auf den Markt. Eine dadurch bedingte mehrmalige Einnahme (bis zu drei Einmalgaben pro Tag) wird für eine eingeschränkte Verträglichkeit und Compliance verantwortlich gemacht [11]. Durch die Weiterentwicklung zu einer „slow release“(SR)-Form (bis zu zwei Einmalgaben pro Tag) bis hin zu der „extended release“(XL)-Form (einmal tägliche Gabe) konnten die pharmakokinetischen Eigenschaften dahingehend verändert werden, dass nur eine tägliche Einmalgabe notwendig wurde, um einen stabilen Plasmaspiegel zu erreichen. Eine bessere Verträglichkeit und ein Rückgang von Therapieabbrüchen waren die Folge [11]. Die maximale Plasmakonzentration wird nach oraler Einnahme von Bupropion XL nach durchschnittlich fünf Stunden erreicht. Die Halbwertszeit beträgt durchschnittlich 21 Stunden, ein Steady State kann nach 7 bis 10 Tagen erzielt werden. Die Substanz wird hauptsächlich über das Cytochrom P450-2B6 (CYP2B6) biotransformiert und gilt als Inhibitor von CYP2D6, was beispielsweise bei einer Kombinationsbehandlung mit ebenfalls über dieses Enzym metabolisierten Substanzen, wie zum Beispiel Desipramin und Nortriptylin, zu beachten ist [6, 19].

Bupropion wird derzeit hauptsächlich zur Behandlung von Depressionen eingesetzt. Eine vergleichbare klinische Wirksamkeit der Substanz mit trizyklischen Antidepressiva [12, 20] und mit Fluoxetin [13] konnte belegt werden. Mehrere klinische Studien konnten zeigen, dass die antidepressive Wirksamkeit von Bupropion SR mit den häufig verordneten SSRI (Fluoxetin, Sertralin und Paroxetin) vergleichbar ist [7, 18, 36]. Die eingesetzte Dosierung von Bupropion betrug zwischen 300 und 400 mg täglich. Neuere Studien zur Vergleichbarkeit der Wirksamkeit von Bupropion XL und SSRI liegen vor. Clayton et al. beschrieben, dass sich Bupropion XL und Escitalopram hinsichtlich der Remissionsraten (43–45%) nicht voneinander unterschieden [5]. Eine kürzlich veröffentlichter Studie von Thase et al. konnte zeigen, dass die antidepressive Wirksamkeit von Bupropion (bis 450 mg/d) mit der Wirksamkeit von Venlafaxin (225 mg/d) vergleichbar ist [33]. Beide Behandlungsstrategien mündeten in einer Reduktion depressiver Symptome um 50 % gemessen mit der HAMD(Hamilton Depression Scale)-17-Skala. Beide Substanzen wurden, lässt man die Auswirkungen auf die sexuellen Funktionen unberücksichtigt, gut toleriert [33].

Eine weitere Überlegung in den Studien war, ob Bupropion bei einer depressiven Symptomatik und bei Angst wirksam ist. Obwohl die Substanz keine sedierende Komponente aufweist, konnte in einer Plazebo-kontrollierten Studie die Wirksamkeit bei Vorliegen einer Depression mit ängstlicher Symptomatik belegt werden [10]. Auch eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse von Papakostas et al. zeigte, dass im Gegensatz zu der klinischen Vermutung der anxiolytische Effekt von Bupropion in der Behandlung der Depression ebenso hoch ist wie der von SSRI [22]. Ebenso bestand auch nach der Remission der Depression kein Unterschied im Auftreten von Residualsymptomen (ängstliche Symptomatik), verglich man Patienten mit Bupropion- und SSRI-Behandlung.

Ältere Patienten sind in der Regel aufgrund internistischer Komorbiditäten schwieriger medikamentös zu behandeln. Bupropion hat sich in der Behandlung der Depression bei älteren Patienten als effektiv erwiesen [25] und ist daher auch für diese Altersgruppe depressiver Patienten zugelassen.

Ergebnisse Plazebo-kontrollierter Studien zeigten, dass Bupropion XL gegen ein erneutes Auftreten einer saisonal abhängigen depressiven Episode schützt und die Häufigkeit des Auftretens depressiver Episoden um 44% reduzieren kann [21]. Ein vermehrtes Erscheinen depressiver Symptome nach Absetzen von Bupropion in den Frühlingsmonaten wurde nicht beobachtet.

Eine weitere, in den USA häufig eingesetzte Indikation von Bupropion ist der Einsatz zur Augmentation bei primärem Therapieversagen. Das bedeutet, dass Bupropion bei Nichtansprechen der depressiven Symptomatik zusätzlich zu einem bereits verordneten Antidepressivum, beispielsweise zu einem SSRI gegeben wird, um synergistische therapeutische Effekte zu erzielen [28, 35]. In den USA ist die Substanz im Gegensatz zu Deutschland bis zu einer täglichen Dosierung von 450 mg zugelassen, so dass bei der Hochdosistherapie auf einen großen Erfahrungsschatz zurückgegriffen werden kann [27].

Bupropion wird zur Behandlung der bipolaren Depression klinisch eingesetzt. Die Datenlage, die eine Effektivität der Substanz bei Vorliegen einer bipolaren depressiven Symptomatik belegt, ist jedoch limitiert [38]. Es gibt Hinweise darauf, dass Bupropion eine geringere Switch-Rate (Umschlagen in die Manie) aufweisen könnte als trizyklische Antidepressiva [29]. Vorliegende Untersuchungen wurden jedoch unkontrolliert und an einer geringen Patientenanzahl durchgeführt [6]. Eine Untersuchung von Erfurth et al. mit 13 Patienten, die an einer schweren depressiven Episode mit zum Teil psychotischen Symptomen erkrankt waren, beschrieb eine Reduktion des MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Scale) von mehr als 50% bei 8 von 13 Patienten. Auch in dieser Patientengruppe konnte kein Umschlagen in die Manie beobachtet werden [9].

Aufgrund von über 15 Millionen Behandlungen in Nordamerika ist das Nebenwirkungsprofil von Bupropion mittlerweile sehr gut charakterisiert, auch wenn sich durch die verschiedenen Applikationsformen die Prävalenzen der einzelnen unerwünschten Wirkungen geringfügig geändert haben.

Grundsätzlich wird die Verträglichkeit der Substanz als relativ gut eingeschätzt [6]. Eine Auswertung von drei Plazebo-kontrollierten Studien [30] zu Bupropion SR ergab eine nebenwirkungsbedingte Abbruchrate von lediglich 7 %, verglichen mit 4 % bei Plazebo.

Ein Großteil der beschriebenen unerwünschten Wirkungen bei einer Behandlung mit Bupropion ist unspezifisch. Bei mehr als 5% der Behandelten kommt es zu Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Erbrechen, Obstipation, Schlafstörungen und Schwindel (Tab. 1).

Adaptiert nach [6]: Auswertung von drei randomisierten, Plazebo-kontrollierten, doppelblinden Studien [12, 20, 33]

Das spezielle Nebenwirkungsprofil von Bupropion zeichnet sich durch Besonderheiten bezüglich sexueller und kardiovaskulärer Funktionen, Gewichtsveränderungen und den Einfluss auf die zerebrale Krampfschwelle aus.

Im Gegensatz zu den SSRI und anderen serotonerg antidepressiv wirkenden Substanzen, bei denen sexuelle Funktionsstörungen häufiger vorkommen und insbesondere bei jungen Patienten häufig zu Therapieabbrüchen führen, liegt das Risiko für diese unerwünschte Wirkung von Bupropion auf Plazebo-Niveau, wie sich durch eine Metaanalyse von sieben kontrollierten, randomisierten Studien zeigte [34].

Aktuellen Studien zufolge hat sich Bupropion selbst bei akut kardiovaskulär erkrankten Patienten als sicher erwiesen [24]. Die Häufigkeit von unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen durch Bupropion unterscheidet sich nicht signifikant von denen, die bei einer Plazebo-Gabe beobachtet wurden [10]. Es werden weder Veränderungen von Puls und Herzrhythmus noch Veränderungen des Blutdrucks beobachtet [17].

Von allen Antidepressiva scheint Bupropion bezüglich der Vermeidung einer Gewichtszunahme die günstigsten Eigenschaften zu besitzen [8]. Bereits in frühen Studien deutete sich an, dass Bupropion zu einem leichten Gewichtsverlust führen kann [14, 16]. Settle et al. konnten dies 1999 in einer Metaanalyse bestätigen [30].

Nach der erstmaligen Zulassung von Bupropion 1985 wurde der Substanz ein Jahr später wegen erhöhter Inzidenz von zerebralen Krampfanfällen bei Patienten mit einer komorbiden Bulimia nervosa die Zulassung entzogen [37]. Erst nach einer Überprüfung an mehr als 3000 Patienten konnte die Konvulsionsrate auf 0,24% quantifiziert und das Medikament 1989 wieder zugelassen werden [17, 31].

Für die krampfauslösende Wirkung wurde in Studien eine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung nachgewiesen [17]. Einer Anfallsrate von 0,4% bei einer Tagesdosis von 450 mg Bupropion IR steht eine Häufigkeit von 0,24% bei einer Dosis von täglich 300 mg gegenüber [17]. Bereits durch die Weiterentwicklung der SR-Form konnte die Rate zerebraler Krampfanfälle bei einer maximalen Tagesdosis von 300 mg auf 0,1% gesenkt werden [11, 15]. In Deutschland und anderen europäischen Ländern ist die Substanz im Gegensatz zu den USA (Dosierung bis 450 mg täglich) nur bis 300 mg täglich zugelassen.

Bupropion ist das derzeit einzige zugelassene, noradrenerg-dopaminerg wirksame Antidepressivum (NDRI). Die XL-Formulierung erlaubt eine tägliche Einmalgabe in einer effektiven Dosierung und stellt somit in der praktischen Nutzung eine Verbesserung für die Patientencompliance dar. Die antidepressive Wirksamkeit ist hinreichend belegt [6]. Es gibt klinische Hinweise darauf, dass der Einsatz der Substanz bei saisonal abhängigen Depressionen sowohl als Augmentationsstrategie als auch als Monotherapie bei primärem Therapieversagen empfehlenswert ist. Besondere Eigenschaften der Verträglichkeit begünstigen den Einsatz bei depressiven Patienten mit sexuellen Dysfunktionen. Bupropion stellt somit eine Substanz einer neuartigen antidepressiven Wirkstoffklasse dar, die bislang auf dem deutschen Markt nicht verfügbar war und somit das bisherige Spektrum von Antidepressiva bereichern wird.

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Prof. Dr. Dr. Michael Bauer, Dr. med. Johanna Sasse, Maximilian Pilhatsch, Beate Weikert, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Fetscherstr. 74, 01307 Dresden, E-Mail: michael.bauer@uniklinikum-dresden.de