Therapie der Migräne

Bei der Migräne kommt es attackenweise zu heftigen, häufig einseitigen pulsierend-pochenden Kopfschmerzen, die bei körperlicher Betätigung an Intensität zunehmen [57]. Bei einem Drittel der Patienten bestehen holokranielle Kopfschmerzen. Die einzelnen Attacken sind begleitet von Appetitlosigkeit (fast immer), Übelkeit (80 %), Erbrechen (40–50 %), Lichtscheu (60 %) und Lärmempfindlichkeit (50 %) sowie Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Gerüchen (10 %). Die Dauer der Attacken beträgt zwischen 4 und 72 Stunden [57].

Migräne ist eine der häufigsten Kopfschmerzformen. Etwa 6 bis 8% aller Männer und 12 bis 14% aller Frauen leiden unter einer Migräne [49, 66, 69, 76]. Die Lebenszeitprävalenz liegt bei Frauen bei mehr als 25%. Vor der Pubertät beträgt die Häufigkeit der Migräne 4 bis 5%.

Die Diagnose stützt sich auf die typische Anamnese und einen normalen neurologischen Untersuchungsbefund. Zusatzdiagnostik und insbesondere eine Bildgebung sind nur beim Auftreten ungewöhnlicher Kopfschmerzen (Ausschlussblutung, Subarachnoidalblutung) und bei Kopfschmerzen mit persistierenden neurologischen oder psychopathologischen Ausfällen notwendig [65].

In Tabelle 1 ist eine Übersicht über die Akuttherapie der Migräne dargestellt.

⇑⇑: Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt. ⇑: Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt. ⇔: Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Die Serotonin(5-HT)_1B/1D-Rezeptoragonisten (sog. Triptane) Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Almotriptan, Eletriptan und Frovatriptan sind spezifische Migränemittel, die beim Spannungskopfschmerz unwirksam sind. Alle Triptane haben ihre Wirkung in großen Plazebo-kontrollierten Studien belegt [28, 32]. Triptane wirken zu jedem Zeitpunkt innerhalb der Attacke, das heißt, sie müssen nicht notwendigerweise unmittelbar zu Beginn der Schmerzphase eingenommen werden. Um der Entwicklung eines Kopfschmerzes bei Medikamentenübergebrauch vorzubeugen, kann eine frühe Einnahme nur empfohlen werden, wenn die Attacken nicht zu häufig sind (< 10 Kopfschmerztage pro Monat) und wenn der Patient eindeutig seine Migräne von einem Kopfschmerz vom Spannungstyp unterscheiden kann.

Bei lang andauernden Migräneattacken kann nach Ende der erfolgreichen pharmakologischen Wirkung eines Migränemittels der Migränekopfschmerz wieder auftreten (sog. „headache recurrence“) [26]. Dieses Problem ist bei den Triptanen ausgeprägter als bei Ergotamintartrat oder bei Acetylsalicylsäure (ASS). So kommt es bei 15% bis 40% der Patienten nach oraler Gabe von Triptanen zu einer Recurrence, wobei dann eine zweite Gabe der Substanz wieder wirksam ist [27]. Ist die erste Gabe eines Triptans unwirksam, ist es sinnlos, in derselben Migräneattacke eine zweite Dosis zu applizieren. Alle Triptane können, wie Ergotamintartrat, auch bei zu häufiger Einnahme zu einer Erhöhung der Attackenfrequenz und letztlich zu einem Kopfschmerz bei Medikamentenübergebrauch oder einer chronischen Migräne führen [38, 39, 45]. Triptane sollten daher an nicht mehr als zehn Tagen im Monat eingesetzt werden und nicht an mehr als drei Tagen hintereinander. Triptane sind nicht wirksam, wenn sie während der Migräneaura appliziert werden [2, 58]. Populationsbezogene Studien zeigen kein erhöhtes Risiko für vaskuläre Ereignisse bei der Anwendung von Triptanen verglichen mit Analgetika [33, 82].

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick:

• Die 5-HT_1B/1D-Agonisten (Almotriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan) sind die Substanzen mit der besten Wirksamkeit bei akuten Migräneattacken.

• Nichtopioidanalgetika und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sind bei der Behandlung der Migräne wirksam.

• Ergotamin ist bei Migräne wirksam. Allerdings ist die Wirksamkeit in prospektiven Studien schlecht belegt.

Die initiale Kombination eines Triptans mit einem lang wirksamen nichtsteroidalen Antirheumatikum ist wirksamer als die einzelnen Komponenten und kann das Wiederauftreten der Migräneattacke zum Teil verhindern [6]. Ist ein Triptan bei drei konsekutiv behandelten Attacken nicht wirksam, kann ein anderes Triptan wirksam sein. Medikamentöse Interaktionen bestehen hauptsächlich mit Substanzen, die die Wiederaufnahme von Serotonin hemmen, und so in extrem seltenen Fällen ein serotonerges Syndrom auslösen. Dies ist bei depressiven Patienten, die wegen Migräne auch ein Triptan bekommen, wichtig. Rizatriptan und Sumatriptan werden vorwiegend durch das MAO-A-System metabolisiert und können so in Kombination mit MAO-Hemmern und anderen serotonergen Antidepressiva zu verstärkten Wirkspiegeln und vermehrten Nebenwirkungen führen. Almotriptan und Zolmitriptan werden zusätzlich zur MAO auch über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert, so dass bei Polypharmazie hier weniger Komplikationen zu erwarten sind. Eletriptan, Naratriptan und Frovatriptan werden hingegen nicht in nennenswerter Weise über das MAO-System metabolisiert, so dass sie bei starker serotonerger Begleitmedikation bevorzugt werden sollten.

Die Behandlung mit Ergotamintartrat sollte sehr langen Migräneattacken oder solchen mit mehrfacher Recurrence vorbehalten bleiben. Patienten, die ihre Migräneattacke erfolgreich mit einem Mutterkornalkaloid behandeln und keine Nebenwirkungen haben oder keine Dosissteigerung benötigen, können diese Akuttherapie beibehalten. Um einen Medikamentenübergebrauchskopfschmerz zu verhindern, muss die Einnahmefrequenz auf maximal zehn Tage pro Monat und an maximal drei aufeinander folgenden Tagen begrenzt werden. In epidemiologischen Studien ist das Risiko vaskulärer Ereignisse bei der Einnahme von Mutterkornalkaloiden erhöht [85].

Die meisten Patienten leiden während der Migräneattacke unter gastrointestinalen Symptomen wie Übelkeit und Erbrechen. Die Gabe von Antiemetika wie Metoclopramid oder Domperidon bessert nicht nur die vegetativen Begleitsymptome, sondern führt bei einigen Patienten über eine Wiederanregung der zu Beginn der Migräneattacke zum Erliegen gekommenen Magenperistaltik zu einer besseren Resorption und Wirkung von Analgetika und Triptanen [67, 74, 83]. Metoclopramid hat auch eine eigenständige analgetische Wirkung bei Migräne [23, 31].

ASS, Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen und Paracetamol sind die Analgetika erster Wahl bei leichten und mittelgradigen Migränekopfschmerzen [9, 11, 34, 37, 41, 46, 55, 80, 81]. Die Kombination von ASS, Paracetamol und Coffein ist wirksamer als Plazebo [51]. Die optimale Dosis beträgt bei alleiniger oraler Anwendung für ASS und Paracetamol mindestens 1000 mg, für Ibuprofen 400 bis 600 mg und für Diclofenac 50 bis 100 mg. Analgetika sollten wegen der schnelleren Resorption bevorzugt in Form einer Brausetablette oder einer Kautablette eingenommen werden. Auch Analgetika können bei zu häufiger regelmäßiger Einnahme zu einem Kopfschmerz bei Medikamentenübergebrauch führen. Daher sollte die Einnahme bei Monopräparaten unter 15 Tagen pro Monat liegen, bei Kombinationspräparaten wird die Einnahme an unter 10 Tagen im Monat empfohlen.

Es gibt Hinweise, dass die intravenöse Gabe von Valproinsäure in einer Dosis von 300 mg oder 800 mg auch in der Behandlung akuter Migräneattacken wirksam ist [44, 52]. Valproinsäure ist jedoch zur Behandlung von Migräneattacken nicht zugelassen.

Tramadol hat in der Kombination mit Paracetamol [75] eine Wirksamkeit bei akuten Migräneattacken gezeigt. Opioide und Tranquillanzien sollten dennoch nicht zur Behandlung der Migräneattacke eingesetzt werden. Opioide haben eine begrenzte Wirksamkeit, führen häufig zu Erbrechen, haben ein hohes Suchtpotenzial und führen relativ rasch zu einem Kopfschmerz bei Medikamentenübergebrauch. CGRP-Antagonisten und 5-HT_1F-Agonisten befinden sich im Moment in der klinischen Erprobung.

Die Leitlinie im Volltext:

Therapie der Migräneattacke und Migräneprophylaxe. In Kommission „Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie“, Diener HC et al. (Hrsg.). Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. 3. Aufl. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 2005: 494–507.

Online unter www.dgn.org

Behandlungsform der ersten Wahl ist die intravenöse Gabe von 1000 mg ASS mit oder ohne Metoclopramid [16]. Bestehen keine Kontraindikationen, kann auch 6 mg Sumatriptan subkutan verabreicht werden. Die Therapie eines Status migränosus (eine Migräneattacke, die >72 Stunden anhält) erfolgt durch die einmalige Gabe von 50 bis 100 mg Prednison. Beim Status migränosus sind Analgetika und Triptane nicht mehr wirksam.

Die Indikation zu einer medikamentösen Prophylaxe der Migräne ergibt sich bei besonderem Leidensdruck und Einschränkung der Lebensqualität:

• Drei und mehr Migräneattacken pro Monat

• Migräneattacken, die regelmäßig länger als 72 Stunden anhalten

• Attacken, die auf eine Therapie entsprechend den oben gegebenen Empfehlungen (inkl. Triptanen) nicht ansprechen und/oder wenn Nebenwirkungen der Akuttherapie nicht toleriert werden

• Bei Zunahme der Attackenfrequenz und Einnahme von Schmerz- oder Migränemitteln an mehr als zehn Tagen im Monat

• Bei komplizierten Migräneattacken mit lang anhaltenden Auren

• Zustand nach migränösem Infarkt bei Ausschluss anderer Ursachen

Sinn der medikamentösen Prophylaxe ist eine Reduzierung von Häufigkeit, Schwere und Dauer der Migräneattacken und die Prophylaxe des medikamenteninduzierten Dauerkopfschmerzes. Von einer Wirksamkeit einer Migräneprophylaxe spricht man bei einer Reduktion der Anfallshäufigkeit um mindestens 50%.

Als Mittel der ersten Wahl haben sich die Betablocker Propranolol und Metoprolol, der Calciumkanalblocker Flunarizin sowie die Antikonvulsiva Valproinsäure und Topiramat etablieren können. Allen Substanzen ist gemein, dass sie in der Migräneprophylaxe häufig bereits in deutlich niedrigeren Dosierungen wirksam sind als bei ihren Originalindikationen. In Tabelle 2 ist eine Übersicht über die Substanzen zur Migräneprophylaxe dargestellt.

Nebenwirkungen: H: häufig, G: gelegentlich; S: selten * In Deutschland als diätetisches Lebensmittel erhältlich (Orthoexpert^® Migräne) ⇑⇑: Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt. ⇑: Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt. ⇔: Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse. ⇓⇓: Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Die Auswahl der beiden Betablocker Propranolol und Metoprolol kommt weniger aufgrund ihrer besseren Wirksamkeit sondern vielmehr als Ergebnis der zahlreichen Studien zustande, die mit diesen beiden Substanzen durchgeführt worden sind (jeweils mehr als 50 Studien zu jeder Substanz [19, 36, 47]).

Nur Flunarizin konnte in zahlreichen Untersuchungen eine signifikante Wirkung zeigen und bleibt damit nach wie vor der einzige Calciumkanalblocker in der Migräneprophylaxe [13, 15]. Flunarizin ist auch bei Kindern ausreichend untersucht. Bei Kindern beträgt die Dosis 5 mg pro Tag oder jeden zweiten Tag.

Im bisher größten Studienprogramm zur Migräneprophylaxe ist Topiramat untersucht worden, dessen Wirksamkeit gut belegt werden konnte [5, 10, 21, 78]. Bei einem Teil der Patienten sind auch Tagesdosen von <100 mg wirksam. Die Eindosierung muss einschleichend erfolgen. Therapielimitierende Nebenwirkungen treten fast ausschließlich in der Titrationsphase auf [43]. Topiramat ist auch in der Prophylaxe der chronischen Migräne mit und ohne Medikamentenübergebrauch wirksam [12, 77]. Valproinsäure konnte als erstes Antikonvulsivum in mehreren Studien eine deutliche Reduktion der Attackenfrequenz belegen [30, 40]. Es besteht keine Dosis-Wirkungs-Beziehung bei Dosierungen >600 mg/Tag. Derzeit ist die Substanz für die Indikation Migräneprophylaxe in Deutschland noch nicht zugelassen, so dass die Anwendung formal gesehen einen „Off-Label-Use“ darstellt.

Amitriptylin kann zur Prophylaxe der Migräne gegeben werden, wenn eine Kombination mit einem Spannungskopfschmerz vorliegt oder wenn, wie häufig bei chronischen Schmerzen, eine zusätzliche Depression besteht. Eine mögliche Alternative könnte das insgesamt besser verträgliche Antidepressivum Venlafaxin sein, ein selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, für den eine kleinere kontrollierte positive Studie vorliegt [60]. Das Antiepileptikum Gabapentin hatte in einer Studie in Tagesdosierungen zwischen 1200 und 1600 mg eine geringe prophylaktische Wirksamkeit [54]. Hier müssen allerdings weitere Studien abgewartet werden. ASS hat in einer Dosis von 300 mg/Tag wahrscheinlich eine geringe migräneprophylaktische Wirkung [17]. Naproxen war in Dosierungen von 2-mal 500 mg besser wirksam als Plazebo. Limitierend sind hier die gastrointestinalen Nebenwirkungen bei Langzeitanwendung. Unklar ist, ob bei einer solchen Indikation die Gefahr eines Kopfschmerzes durch Medikamentenübergebrauch besteht. Petadolex^® hat seine Wirksamkeit in zwei Plazebo-kontrollierten Studien belegt [14, 50]. In sehr seltenen Fällen kommt es zu schwerwiegenden Leberfunktionsstörungen. Mutterkraut [20, 63] war ebenfalls in zwei Studien wirksam, ist aber in Deutschland kommerziell nicht erhältlich. Die Wirksamkeit von Magnesiumsalzen bleibt unklar [61, 64]. Wenn überhaupt eine Wirksamkeit vorhanden ist, dann ist die Reduktion der Attackenfrequenz nicht sehr ausgeprägt oder die notwendigen Dosierungen werden wegen Diarrhöen nicht erreicht.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

l Bei häufigen Migräneattacken (≥3 Attacken/Monat) bzw. Migräneattacken mit neurologischen Ausfällen sollte eine Migräneprophylaxe begonnen werden.

l Migräneprophylaktika der ersten Wahl sind die Betablocker Metoprolol und Propranolol, der Calciumkanalblocker Flunarizin und die Antikonvulsiva Topiramat und Valproinsäure (noch Off-Label-Gebrauch).

l Migräneprophylaktika der zweiten Wahl sind der Betablocker Bisoprolol, Naproxen, Acetylsalicylsäure, Magnesium, Vitamin B₂, Pestwurz, Mutterkraut und Amitriptylin.

l Die Prophylaxe von Migräneauren kann mit Lamotrigin erfolgen.

l Akupunktur ist unabhängig von der durchgeführten Form gleich wirksam wie eine Scheinakupunktur oder eine medikamentöse Prophylaxe.

l Die medikamentöse Therapie sollte durch nicht medikamentöse Verfahren der Verhaltenstherapie und durch Ausdauersport ergänzt werden. Alternativ zur medikamentösen Therapie kann auch eine Verhaltenstherapie als Prophylaxe durchgeführt werden.

l Patienten mit einer hochfrequenten Migräne (≥3 Attacken/Monat) sowie erheblicher Einschränkung der Lebensqualität sollten einer psychologischen Therapie zugeführt werden. Es besteht ein erhöhtes Risiko der Chronifizierung.

Als weiteres Antikonvulsivum wurde bei Levetiracetam kürzlich über eine Reduktion der Attackenfrequenz bei Patienten mit Migräne mit Aura in einer kleinen Studie berichtet [7]. Lisinopril [73] ist in zwei kleinen Studien getestet worden und zeigte eine signifikante Reduktion der Attackenfrequenz. Hier fehlen dennoch große Dosis-Wirkungs-Studien. Von den Dopaminagonisten ist möglicherweise Alpha-Dihydroergocryptin wirksam [8]. Zu hoch dosiertem Vitamin B₂ gibt es nur kleinere monozentrische Studien, die eine Wirksamkeit vermuten lassen [4, 70–72]. Die Substanz ist in der verwendeten Tagesdosis (2-mal 200 mg) in Deutschland in Kombination mit 300 mg Magnesium als diätetisches Lebensmittel erhältlich. Die Wirksamkeit der Kombination wurde allerdings in prospektiven Studien bisher nicht belegt.

Die meisten Plazebo-kontrollierten Studien zeigten keine migräneprophylaktische Wirksamkeit von lokalen Injektionen mit Botulinumtoxin [25]. Dies gilt auch für Injektionen in vorgegebene Regionen wie bei Injektion an Triggerpunkten („Follow the pain“). In allen Studien kam es sowohl in der Verum- als auch in der Plazebo-Gruppe zu einer deutlichen Reduktion der Migräneattacken. Zwei Studien haben eine Wirksamkeit bei der chronischen Migräne gezeigt [22, 53, 59]. Dieses Ergebnis muss in einer Phase-III-Studie reproduziert werden, bevor die Therapie empfohlen werden kann.

Etwa 50 bis 80% der Migräne-Patientinnen berichten über eine Reduktion der Attacken während der Schwangerschaft [68]. Als vertretbare medikamentöse Prophylaxe gelten Propranolol und Metoprolol [29]. Daneben können aber auch nicht medikamentöse Maßnahmen wie Entspannungsübungen, Biofeedback und Akupunktur eingesetzt werden.

Akupunktur nach klassischen Gesichtspunkten als auch die so genannte „minimale“ oder Scheinakupunktur zeigten eine migräneprophylaktische Wirksamkeit. In Studien, die Akupunktur mit medikamentösen Interventionen verglichen, kam es zu einer vergleichbaren Effektstärke bei besserer Akzeptanz der Akupunktur [1, 18, 48, 79].

Die Homöopathie ist weit verbreitet, obwohl der Evidenz-basierte Nachweis einer (anhaltenden) Wirksamkeit weiterhin fehlt. In randomisierten, Plazebo-kontrollierten Studien fanden sich negative Ergebnisse [24, 84, 86].

Metaanalysen kommen übereinstimmend zu der Einschätzung, dass sowohl Entspannungsverfahren (meist die progressive Muskelrelaxation nach Jacobson) als auch die verschiedenen Biofeedbackverfahren im Mittel eine Reduktion der Migränehäufigkeit von 35 bis 45% erreichen [56, 62]. Die Effektstärke dieser Verfahren liegt damit in dem Bereich, der für Propranolol angegeben wird [35]. Die vielfältigen Methoden der physikalischen Therapie haben in ihrer Anwendung für die Migräne eine nachgewiesene eigenständige Wirksamkeit [3], insbesondere in Kombination mit verhaltenstherapeutischen Interventionen. Die Prophylaxewirksamkeit milder, aerober Ausdauersportarten wie Nordic Walking, Joggen, Schwimmen, Radfahren und Gymnastik [42] ist belegt.

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Das ausführliche Literaturverzeichnis finden Sie auf unserer Website beim Inhaltsverzeichnis des aktuellen Hefts:

www.ppt-online.de > Inhalt > Heft 2

Dr. med. Mark Obermann, Prof. Dr. med. Hans Christoph Diener, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstr. 55, 45122 Essen, E-Mail: mark.obermann@uni-due.de