Unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter so genannten atypischen Neuroleptika

Unter dem Eindruck häufig auftretender, schwerwiegender und belastender extrapyramidal-motorischer Symptome (EPMS) bei der Behandlung schizophrener Patienten mit klassischen Neuroleptika wurde die Entwicklung und Einführung neuer, so genannter „atypischer“ Neuroleptika in den vergangenen Jahren mit Nachdruck betrieben [2]. Neben der erwünschten verbesserten Wirksamkeit neuer Neuroleptika, insbesondere bei Patienten mit ausgeprägter Minussymptomatik, wurde eine deutlich reduzierte Inzidenz von EPMS, aber auch anderer unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) erhofft. Zum Zeitpunkt der vorgestellten Erhebung standen neben dem bereits 1975 eingeführten Clozapin als weitere so genannte „atypische“ Neuroleptika Olanzapin, Risperidon, Quetiapin, Amisulprid, Ziprasidon und Aripiprazol für die klinische Anwendung zur Verfügung.

Die im Sommer 2006 veröffentlichte CATIE-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit einiger „atypischer“ Neuroleptika (Olanzapin, Risperidon, Quetiapin, Ziprasidon) im Vergleich zu dem klassischen Neuroleptikum Perphenazin deutet jedoch auf eine bemerkenswerte Häufigkeit von UAW hin, die bei einem nicht unerheblichen Teil der Patienten zum Abbruch der medikamentösen Therapie führte [5].

Für die Bewertung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von „atypischen“ Neuroleptika in der breiten klinischen und ambulanten Anwendung sind die Ergebnisse aus klinischen Studien aufgrund selektierter Patientenpopulationen und Einschränkungen in der Komedikation nur bedingt geeignet. Hierzu erscheint vielmehr die Erfassung und Bewertung auftretender UAW bei der Anwendung von Neuroleptika in der breiten Anwendung hilfreich.

Einen Ansatzpunkt bietet das Spontanerfassungssystem der Arbeitsgemeinschaft Arzneimitteltherapie bei psychiatrischen Erkrankungen (AGATE) [3]. Im Rahmen des AGATE-Spontanerfassungssystems werden UAW von den behandelnden Ärzten gemeldet und durch Monitoren detailliert erfasst. Alle gemeldeten Fälle werden in der alle zwei Monate stattfindenden zentralen Fallkonferenz diskutiert und bewertet.

In der Datenbank der AGATE wurden von 1993 bis August 2005 UAW von 2002 Patienten mit 7399 Arzneimittelnennungen erfasst. Für die Auswertung von UAW so genannter „atypischer“ Neuroleptika wurden auf der Basis der AGATE-Bewertungskriterien die Fälle nach den in Tabelle 1 genannten Merkmalen selektiert. Fälle mit der Bewertung 0 (kein Zusammenhang), 4 (Zusammenhang nicht beurteilbar) und 54 (Interaktion nicht beurteilbar) wurden für die Auswertung nicht berücksichtigt.

Die Auswertung wurde für Olanzapin, Risperidon, Amisulprid, Quetiapin und Clozapin, jeweils als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationstherapie, durchgeführt. Zudem erfolgte eine Auswertung für Haloperidol nach den obigen Kriterien. Zu Aripiprazol lagen noch keine UAW-Meldungen vor.

Unter Berücksichtigung der Selektionskriterien (siehe Methodik) wurden 152 UAW-Fälle unter Olanzapin (Monotherapie oder Kombinationstherapie) erfasst (Tab. 2). Die meisten Fälle wurden für die UAW Gewichtszunahme, Leberfunktionsstörung und Akathisie gemeldet. Fasst man die als extrapyramidal-motorischen Symptome imponierenden Meldungen zusammen („EPMS“) – also Akathisie, Parkinsonoid, Frühdyskinesie, atypische Dyskinesien, Spätdyskinesie, Dystonie/Torsionsdystonie/Pisa-Syndrom und Tremor –, so rücken diese mit nahezu 20% aller Meldungen an die erste Stelle. Daneben wurden zahlreiche weitere UAW erfasst, allerdings in der Mehrzahl als Einzelfälle. Betrachtet man UAW-Meldungen unter Olanzapin als Monotherapie, so reduziert sich die Fallzahl auf 63 (Tab. 2). Hier wurden ebenfalls die meisten Fälle für die UAW Gewichtszunahme, Leberfunktionsstörung und Akathisie gemeldet. Auch unter der Olanzapin-Monotherapie stellen die EPMS mit 19% die häufigste UAW-Meldung dar.

Aufgeführt wurden nur UAW mit mehr als 3 Fällen. EPMS (gesamt) ist die Summe von Akathisie, Parkinsonoid, Frühdyskinesie, Dyskinesien atypisch, Spätdyskinesie, Dystonie/Torsionsdystonie/Pisa-Syndrom und Tremor.

Für Risperidon (Monotherapie oder Kombinationstherapie) wurden 132 UAW-Fälle erfasst (Tab. 3). Hier liegen Akathisie, Leberfunktionsstörung und Parkinsonoid an erster Stelle. Die zusammengefassten EPMS stellen mit 34% die häufigsten UAW-Meldungen dar. Wie bei Olanzapin wurden zahlreiche weitere UAW, meist als Einzelfälle, gemeldet. Unter Risperidon-Monotherapie wurden 54 Fälle gemeldet (Tab. 3). Mit mehr als 46% liegen EPMS an erster Stelle. Von deren einzelnen Symptomen wurden Parkinsonoid, Akathisie, Frühdyskinesie, Prolactin-Erhöhung und Galaktorrhö am häufigsten erfasst.

Aufgeführt wurden nur UAW mit mehr als 3 Fällen

Für Amisulprid (Monotherapie oder Kombinationstherapie) lagen 33 Meldungen vor (Tab. 4). Parkinsonoid und Leberfunktionsstörung wurden am häufigsten gemeldet. Wiederum rücken die zusammengefassten EPMS mit 36% an die erste Stelle. Für Amisulprid Monotherapie wurden nur Einzelfälle erfasst, insgesamt 13 Fälle, EPMS mit 46% stellen fast die Hälfte aller Meldungen dar (Tab. 4).

Aufgeführt wurden nur UAW mit mehr als 1 Fall

Ein etwas anderes Bild ergibt sich bei der Auswertung von UAW-Meldungen, insgesamt 30, unter Quetiapin (Monotherapie oder Kombinationstherapie). Hier steht Leukopenie, gefolgt von Leberfunktionsstörung, an erster Stelle (Tab. 5). EPMS haben mit 10% nur eine geringere Bedeutung. Unter Quetiapin-Monotherapie reduziert sich die Zahl der UAW-Fälle auf 13 (Tab. 5). Wieder wurden Leukopenie und Leberfunktionsstörung am häufigsten gemeldet.

Aufgeführt wurden nur UAW mit mehr als 1 Fall

191 Meldungen lagen für Clozapin (Monotherapie oder Kombinationstherapie) vor (Tab. 6). An erster Stelle stehen Grand-Mal-Anfall, Delir, Neutropenie und Agranulozytose. EPMS mit einem Fall haben keine Bedeutung. Unter Clozapin-Monotherapie reduziert sich die Zahl der UAW-Meldungen auf 106 (Tab. 6). Delir, Agranulozytose und Neutropenie wurden am häufigsten gemeldet. Zu EPMS lagen keine Meldungen vor.

Aufgeführt wurden nur UAW mit mehr als 3 Fällen

Zum Vergleich wurden auch UAW-Meldungen unter Haloperidol (Monotherapie oder Kombinationstherapie) ausgewertet (Tab. 7). Die Rangfolge der 175 Meldungen wird von Parkinsonoid, Grand-Mal-Anfall und orthostatischem Kollaps angeführt. Wiederum rücken die zusammengefassten EPMS mit 32% an die erste Stelle.

Aufgeführt wurden nur UAW mit mehr als 3 Fällen (Kombinationstherapie) bzw. 1 Fall (Monotherapie)

Lediglich 37 Fälle wurden unter Haloperidol-Monotherapie gemeldet (Tab. 7). EPMS mit 51% stellen die Hälfte aller erfassten UAW dar.

In einem weiteren Schritt wurden die gemeldeten UAW in Relation zu der verwendeten Tagesdosis ausgewertet. Abbildungen 1 und 2 zeigen exemplarisch die Häufigkeit der verschiedenen UAW im Verhältnis zur Tagesdosis unter Olanzapin-Kombinations- und -Monotherapie. In beiden Abbildungen wurden jeweils nur UAW aufgenommen, bei denen in mindestens drei Fällen Dosisangaben vorlagen. Das Beispiel Olanzapin zeigt, dass keine direkte Beziehung zwischen der Tagesdosis (Kombinations- und Monotherapie) und der Zahl der gemeldeten UAW hergestellt werden konnte. Vielmehr zeigten sich bei den üblichen Tagesdosen Häufungen von UAW-Fällen, wie beispielsweise bei 5, 10, 15 und 20 mg Olanzapin in der Kombinations- und Monotherapie. Gleiches gilt auch für die anderen ausgewerteten Neuroleptika.

Abb. 1. Dosisabhängigkeit von einzelnen UAW unter Olanzapin-Kombinationstherapie. Es wurden nur UAW aufgenommen, bei denen mindestens bei 3 Fällen Dosisangaben vorlagen.

Abb. 2. Dosisabhängigkeit von einzelnen UAW unter Olanzapin-Monotherapie. Es wurden nur UAW aufgenommen, bei denen mindestens bei 3 Fällen Dosisangaben vorlagen.

Fasst man die gemeldeten UAW-Fälle für jedes Neuroleptikum zusammen und trägt den prozentualen Anteil der UAW gegen die UAW-Dosis auf, so zeigt sich weder bei der Kombinationstherapie (Abb. 3) noch bei der Monotherapie (Abb. 4) eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Zudem zeigen die Abbildungen 3 und 4 eine weitgehende Deckung der in den beteiligten Kliniken verwendeten Tagesdosen (Daten aus dem AGATE-Stichtagsprogramm) und der UAW-Dosen.

Abb. 3. Häufigkeitsverteilung von Tagesdosen und UAW-Dosen von Neuroleptika (Kombinationstherapie); Tagesdosen = alle Dosierungen des betreffenden Neuroleptikums bei der Stichtagserhebung; UAW-Dosen = Dosen, bei denen eine UAW auftrat

Abb. 4. Häufigkeitsverteilung von Tagesdosen und UAW-Dosen von Neuroleptika (Monotherapie)

Die Auswertung der in der UAW-Datenbank von AGATE erfassten Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Olanzapin, Risperidon, Amisulprid, Quetiapin und Clozapin gibt Hinweise auf das Auftreten von Nebenwirkungen bei der Anwendung dieser Psychopharmaka als Monotherapie und in Kombination mit anderen Medikamenten. Bei der Bewertung der Daten sind jedoch einige Faktoren zu berücksichtigen, die zu einer eingeschränkten Aussagekraft führen.

Bei der UAW-Datenbank von AGATE handelt es sich um ein Spontanerfassungssystem. Somit unterliegen die Meldungen über UAW der subjektiven Einschätzung des behandelnden Arztes. Häufige und bekannte UAW, wie beispielsweise EPMS unter der Therapie mit Haloperidol, werden nur in geringem Umfang erfasst und gemeldet, während neue und ungewöhnliche UAW, beispielsweise EPMS unter so genannten atypischen Neuroleptika, eher in das Bewusstsein treten und gemeldet werden.

Diese subjektive Gewichtung bei der Meldung von UAW hat allerdings nur einen Einfluss auf den Vergleich von Häufigkeiten einzelner UAW zwischen verschiedenen Neuroleptika, gibt aber dennoch einen Aufschluss über die Häufung von UAW bei einzelnen Neuroleptika.

Ein weiterer limitierender Faktor in der Bewertung von UAW betrifft die Herstellung eines Zusammenhangs zwischen einem Medikament und einer UAW. Nur in Ausnahmefällen ist ein sicherer Zusammenhang herzustellen, beispielsweise durch Wiederauftreten einer UAW nach Reexposition unter Monotherapie. In der überwiegenden Zahl der Fälle wurde der Zusammenhang zwischen UAW und angeschuldigtem Medikament nur als „möglich“ oder „wahrscheinlich“ eingestuft oder als mögliche oder wahrscheinliche Folge einer Interaktion gesehen.

Dennoch ergeben sich aus der durchgeführten Auswertung der gemeldeten UAW-Fälle von Olanzapin, Risperidon, Amisulprid, Quetiapin und Clozapin als Vertreter der so genannten atypischen Neuroleptika und von Haloperidol als prominentestem Vertreter der klassischen Neuroleptika einige Schlussfolgerungen.

Auffällig war die im Vergleich zur Gesamtheit der UAW-Meldungen große Zahl an erfassten extrapyramidal-motorischen Störungen (EPMS) unter Risperidon und Amisulprid, aber auch Olanzapin. Da EPMS auch unter Monotherapie in großem Anteil auftraten, ist davon auszugehen, dass diese UAW in der klinischen Anwendung dieser Neuroleptika von Bedeutung sind. Bemerkenswert war auch die hohe Anzahl der Meldungen zur UAW „Leberfunktionsstörung“ bei der Anwendung von Olanzapin, Risperidon, Amisulprid und Quetiapin. Da diese UAW vermehrt unter der Kombinationstherapie mit anderen Psychopharmaka und Internistika auftrat, stellt sich die Frage, ob hier mögliche pharmakokinetische Interaktionen zu einer Störung der Leberfunktion geführt haben könnten.

Eine Dosisabhängigkeit der verschiedenen erfassten UAW konnte nicht gezeigt werden. Vielmehr zeigten sich Häufungen von UAW-Meldungen bei üblichen Dosierungen der Neuroleptika. Auch im Vergleich zu den in den beteiligten Kliniken verwendeten Tagesdosen zeigten sich keine gravierenden Unterschiede zu den UAW-Dosen.

Die vorliegende Auswertung der in der AGATE-Datenbank erfassten UAW-Fälle bietet einen Überblick über die Häufigkeit verschiedener UAW. Eine fundierte Bewertung eines möglichen Zusammenhangs zwischen UAW und verwendetem Medikament scheint erst nach einer systematischen Erfassung von UAW und Bestimmung von Medikamenten-Plasma-Konzentrationen möglich [1, 4]. Die konsequente Durchführung der Bestimmung von Medikamentenspiegeln (TDM) würde zudem die Möglichkeit eröffnen, UAW während einer Polypharmakotherapie auf eine pharmakokinetische Interaktion zurückzuführen.

1. Baumann P, Hiemke C, Ulrich S, Eckermann G, et al. The AGNP-TDM expert group consensus guidelines: therapeutic drug monitoring in psychiatry. Pharmacopsychiatry 2004;37:243–65.

2. Gardner DM, Baldessarini RJ, Waraich P. Modern antipsychotic drugs: a critical overview. CMAJ 2005;172:1703–11.

3. Haen E. AGATE: Qualitätssicherung in der Psychopharmakotherapie. Neurotransmitter 2004;15:34–43.

4. Haen E. Bedeutung der klinisch-pharmakologischen Befundung von Wirkstoffkonzentrationsmessungen zur Therapieleitung. Psychopharmakotherapie 2005;12:138–43.

5. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005;353:1209–23.

* Mitglieder der Arbeitsgemeinschaft Arzneimitteltherapie bei psychiatrischen Erkrankungen (AGATE): KH Agatharied (Fr. Dr. I. Lemke), SKH Arnsdorf (Hr. CA Dr. DP. H. Heilemann), BK Ansbach (Fr. Dr. B. Mößner-Haug), BKH Augsburg, (Hr. Dr. T. Messer), BKH Bamberg (Fr. Dr. C. Bauer), BKH Bayreuth (Hr. Dr. C. Franke), Bavaria Klinik Kreischa (Fr. Dr. P. Behnert), Tagesklinik Cham (Hr. Dr. M. Dobmeier), Danuvius Klinik (OA Dr. R. Doerr), Klinikum am Europakanal Erlangen (Hr. CA Prof. Schneider), Frankenalb Klinik Engelthal (Fr. Dr. U. Reichert), Furtbacher Krankenhaus (Fr. Dr. D. Gangnus), Inn-Salzach-Klinikum, Wasserburg (Hr. Dr. C. Steinmann), BKH Günzburg (Hr. Dr. M. Jäger), Christophsbad Göppingen (CA PD Dr. L. Hermle), IAK München-Ost (Hr. Dr. Pfeiffer), NLK Hildesheim (Hr. Dr. Andreas Töpperwien), Klinik Höhenried (Hr. Dr. T. Leitz), BKH Ingolstadt (Fr. Dr. I. Mußmächer u. Hr. Dr. R. Schuler), BKH Kaufbeuren (Hr. Dr. G. Eckermann), BKH Kempten (CA PD Dr. P. Brieger), Waldkrankenhaus Köppern (Hr. CA Prof. Dr. Schiller), BZK Landsberg (Hr. Dr. P. Lauer), BKH Landshut (Hr. Dr. H. Haag), BKH Lohr (Hr. Dr. W. Gsell), BKH Mainkofen (Hr. Dr. Groß), BKH Memmingen (Hr. Dr. T. Möller), Klinikum Nürnberg Nord (Hr. Dr. Waimer), BKH Obermain (Hr. Dr. Baumann), BZK Regensburg (Hr. Dr. M. Wittmann u. Hr. Dr. H. Hausner), BKH Rehau (Hr. Dr. Moder), Reha Zentrum Isarwinkel Bad Tölz ( Hr. G. Winkler), Klinikum Schwerin ( Hr. Dr. L. Drach), BKH Straubing (Hr. Dr. R. Müller), Krankenhaus St. Elisabeth (Hr. Dr. W. Paulus), IAK Taufkirchen (Fr. Dr. S. Apelt), KH Weißenau (Prof. Dr. T. Steinert), BKH Werneck (Hr. Dr. C.-P. Ostermeier), BKH Wöllershof (Fr. Dr. T. Kirchner)

Priv.-Doz. Dr. Franz Worek, Karina Weber, Prof. Dr. Dr. Ekkehard Haen, Klinische Pharmakologie, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie der Universität Regensburg, Universitätsstraße 84, 93053 Regensburg, E-Mail: ekkehard.haen@medbo.de