Tolcapon – Pharmakologie und klinische Anwendung

Levodopa stellt auch heute, nach Einführung zahlreicher anderer Wirksubstanzen, noch das Medikament mit der besten klinischen Wirksamkeit auf die Motorik bei Parkinson-Patienten dar. Gleichzeitig besitzt Levodopa eine gute Akutverträglichkeit und einen rasch einsetzenden Wirkungseintritt. Die Langzeitanwendung von Levodopa ist allerdings beeinträchtigt durch, insbesondere bei jüngeren Patienten nach drei bis fünf Jahren Krankheitsdauer, häufig auftretende motorische Komplikationen. Die Inzidenz motorischer Komplikationen liegt bei etwa 10% pro Krankheitsjahr. Hier sind insbesondere Wearing-off-Phänomene mit einer zunehmend verkürzten Wirkungsdauer einzelner Levodopa-Dosen und Dyskinesien zu nennen. Die Wirkungsdauer einzelner Levodopa-Dosen kann in schweren Fällen auf ein bis zwei Stunden limitiert sein. Diese motorischen Langzeitkomplikationen bedeuten eine erhebliche Einschränkung für die Lebensqualität der Patienten und können in der Symptomatik die führende Rolle einnehmen.

Nach mehrjähriger Krankheitsdauer kommt es bei Parkinson-Patienten zu einem zunehmenden Verlust der Speicherfähigkeit präsynaptischer Neuronen für Dopamin. Da Levodopa nur eine kurze Plasmaeliminationshalbwertszeit (t_el1/2) von ein bis zwei Stunden besitzt, schwanken die Dopamin-Konzentrationen am postsynaptischen Rezeptor in diesem Stadium, korrespondierend zu den aktuellen Levodopa-Konzentrationen im Plasma. Derartige Schwankungen der Dopamin-Konzentrationen am postsynaptischen Rezeptor konnten als wesentlicher pathogenetischer Faktor für die Entstehung motorischer Komplikationen identifiziert werden. Die physiologische kontinuierliche postsynaptische dopaminerge Rezeptorstimulation wird in diesem Stadium durch eine unphysiologische pulsatile Rezeptorstimulation ersetzt. Klinisch hat dies zur Folge, dass sich die Wirkungsdauer einzelner Levodopa-Dosen zunehmend verkürzt und ein Wearing-off-Phänomen auftritt. Zusätzlich können durch eine längerfristige pulsatile Rezeptorstimulation, über eine Dysregulation der nachgeschalteten Neuropeptide Dynorphin und Substanz P, zunehmend Dyskinesien generiert werden [5].

Wearing-off-Phänomene können durch zusätzliche Störungen der Levodopa-Resorption weiter kompliziert werden. Levodopa wird als große neutrale Aminosäure nicht im Magen, sondern im Jejunum resorbiert. Die Levodopa-Resorption hängt somit unmittelbar von der Magenentleerungsgeschwindigkeit und von der gastralen Motilität ab.

Eine Grundstrategie in der medikamentösen Langzeittherapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms besteht deshalb darin, nach Möglichkeit durch geeignete Medikamentenwahl eine kontinuierliche postsynaptische Rezeptorstimulation aufrechtzuerhalten und auf diesem Weg dem physiologischen Zustand möglichst nahe zu kommen. Dies kann sowohl durch die Verwendung lang wirksamer Dopaminagonisten als auch durch die Optimierung der Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von Levodopa erreicht werden [8, 13, 34].

Bei Gabe von reinem Levodopa passieren nur etwa 1 bis 3% des oral verabreichten Wirkstoffs die Blut-Hirn-Schranke und gelangen nach intrazerebral. Sie werden dort zu Dopamin decarboxyliert, der größte Teil peripheren Levodopas wird hingegen bereits extrazerebral in der Peripherie zu Dopamin decarboxyliert. Dopamin seinerseits kann die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren. Nach kombinierter Gabe mit einem peripheren Decarboxylase-Inhibitor, Carbidopa oder Benserazid, erhöht sich der Anteil von Levodopa, der die Blut-Hirn-Schranke passiert, auf etwa 10%. Der größte Teil von exogen verabreichtem Levodopa wird allerdings weiterhin in der Peripherie, jetzt mittels der Catechol-O-Methyltransferase (COMT), zu 3-O-Methyl-Dopa (3-OMD) metabolisiert und steht nicht mehr für die intrazerebrale Decarboxylierung zu Dopamin zur Verfügung. 3-OMD selbst ist pharmakologisch weitgehend unwirksam, hat aber eine lange Plasmaeliminationshalbwertszeit von rund 15 Stunden und konkurriert mit Levodopa um die Transportersysteme an der Blut-Hirn-Schranke. Hohe 3-OMD-Konzentrationen blockieren möglicherweise den Levodopa-Transport durch die Blut-Hirn-Schranke und vermindern somit die klinische Wirksamkeit von Levodopa. Durch die Blockade des COMT-gesteuerten Abbauweges von Levodopa zu 3-OMD mithilfe eines COMT-Inhibitors kann das zerebrale Levodopa-Angebot an der Blut-Hirn-Schranke deutlich gesteigert und verbessert werden.

Der intrazerebrale Abbau von Dopamin erfolgt mittels Monoaminoxidase (MAO) B über Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) und mittels COMT über 3-Methoxytyramin zum Endprodukt Homovanillinmandelsäure (HVA). Grundsätzlich kann deshalb über eine intrazerebrale COMT-Blockade ebenfalls eine Verstärkung der Levodopa-Wirkung erreicht werden.

Die COMT ist also sowohl am peripheren Abbauweg von Levodopa als auch am zerebralen Abbauweg von Dopamin beteiligt, so dass bei Hemmung der COMT eine Verbesserung der Levodopa/Dopamin-Wirkung erwartet werden kann.

Die COMT erfüllt eine zentrale Funktion in der Steuerung des Catecholamin-Abbaus und ist in zahlreichen Organen verbreitet. Frühe Versuche mit COMT-Inhibitoren wurden in präklinischen Stadien entweder wegen ungenügender Wirksamkeit oder wegen hepatotoxischer Effekte abgebrochen und die Substanzen gelangten nicht in die klinische Prüfung [2, 14, 26, 29].

Tolcapon (Tasmar^®) ist ein reversibler COMT-Inhibitor, der die Blut-Hirn-Schranke passiert und deshalb potenziell sowohl eine zentrale als auch eine periphere Wirksamkeit entfaltet. In der EU wurde Tolcapon nach erfolgreichem Abschluss der klinischen Prüfung im Jahre 1997 zur Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms mit einer Herstellerempfehlung zum Lebermonitoring zugelassen. Nach Berichten über das Auftreten von Fällen von Hepatotoxizität mit letalem Verlauf in drei Fällen aus den USA, bei denen allerdings kein Lebermonitoring durchgeführt worden war, wurde die Substanz 1998 in der EU wieder vom Markt genommen. In der Schweiz und in den USA verblieb Tolcapon mit präzisen Auflagen zu einem engmaschigen Lebermonitoring am Markt. Nachdem unter entsprechenden Auflagen in den Jahren 1998 bis 2004 bei rund 80000 behandelten Patienten keine weiteren Fälle von Lebertoxizität aufgetreten waren, erfolgte 2005 eine Wiederzulassung in der EU mit engmaschigen Sicherheitsauflagen.

Tolcapon wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, die t_max beträgt etwa zwei Stunden (Tab. 1). Tolcapon besitzt eine lineare Kinetik bis zu einer Einzeldosis von 400 mg. Bei Verwendung höherer Dosen ab 400 bis 800 mg kommt es bei dreimal täglicher Gabe zu Akkumulationseffekten. Die Bioverfügbarkeit beträgt rund 65%, durch simultane Nahrungszufuhr kann sie um etwa 20% reduziert werden. Unterschiede der Pharmakokinetik zwischen Parkinson-Patienten und Gesunden bestehen nicht. Es bestehen keine Interaktionen mit dem Decarboxylaseinhibitor Carbidopa, die Konzentrationen von Benserazid und seinen Metaboliten können unter Tolcapon allerdings steigen.

Tolcapon wird zu 99% metabolisiert ausgeschieden. Der Hauptabbauweg erfolgt über die Glucuronidierung zu 3-O-β-D-Glucuronsäure, zum geringeren Teil erfolgt eine Metabolisierung zu 3-O-Methyl-Tolcapon. Die Exkretion erfolgt zu 60% renal, zu 40% intestinal über die Fäzes. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit t_el1/2 ist mit zwei bis drei Stunden etwas länger als die Eliminationshalbwertszeit von Levodopa. Die Pharmakokinetik von Levodopa kann durch vorbestehende zirrhotische Leberschädigung beeinflusst werden. Bei renalen Funktionsstörungen sind keine relevanten Veränderung der Pharmakokinetik bekannt [9, 10, 19, 20, 25].

Die wichtigste, therapeutisch entsprechend wirksame und genutzte pharmakokinetische Interaktion besteht mit Levodopa. Die adjuvante Gabe von Tolcapon, zusätzlich zu Levodopa, führt zu einer signifikanten Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Levodopa um das 1,1- bis 1,8-fache. Hierdurch erhöht sich bei gesunden Probanden die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) von Levodopa um das 1,3- bis 2,1-fache. Die Spitzenkonzentration (C_max) von Levodopa ist zumindest in der Einzeldosis-Kinetik nicht signifikant erhöht. Bei repetitiver hoch dosierter Gabe kann es zu Kumulationseffeken kommen. Tolcapon führt zu einer signifikanten Reduktion des 3-OMD-Spiegels mit Reduktion der AUC und C_max von 3-OMD.

Der Effekt von Tolcapon auf die Levodopa-Pharmakokinetik ist weitgehend unabhängig von der verwendeten Levodopa-Dosis. Bei Verwendung retardierter Levodopa-Präparationen sind die Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und die Erhöhung der AUC durch Tolcapon allerdings nicht signifikant. Eine geringfügige Verlängerung der t_max ist wahrscheinlich auf eine verlängerte Plateauphase der Levodopa-Konzentrationen infolge langsamerer Resorption ohne umschriebenen und definierten Konzentrationspeak zurückzuführen. In der Beeinflussung der übrigen pharmakokinetischen Parameter von Levodopa durch Tolcapon bestehen keine wesentlichen Unterschiede zwischen Standard-Levodopa und retardierten Darreichungsformen.

Im In-vitro-Versuch bestehen keine Interaktionen mit Cytochrom-P450-Isoenzymen. Eine leichte Zunahme von unerwünschten Wirkungen ist aber in Kombination mit Desipramin, einem Cytochrom-CYP2D6-Substrat, beschrieben. Es bestehen keine relevanten Interaktionen zwischen Tolcapon und anderen Medikamenten bezüglich der Proteinbindung. Tolcapon verdrängt in vitro andere Pharmaka mit hoher Proteinbindung (z.B. Digitoxin, Phenytoin) nicht aus der Proteinbindung. Es kommt zu keinen Interaktionen mit Carbidopa, die Benserazid-Konzentrationen steigen allerdings nach Gabe von Tolcapon (s.o.). Interaktionen mit Apomorphin, Noradrenalin, Dobutamin und anderen Catecholaminen sind aufgrund der ubiquitären Verteilung und der zentralen Funktion der COMT im Catecholamin-Stoffwechsel möglich [21–24, 31].

Tolcapon inhibiert die COMT-Aktivität in verschiedenen Geweben in unterschiedlichem Ausmaß. Eine 50%ige Inhibition wird in der Leber bei 770 nmol/l, in der Lunge hingegen erst bei einer Konzentration von 1 400 nmol/l erreicht. Tolcapon inhibiert bei Probanden in Dosierungen von 50 bis 800 mg die COMT in Erythrozyten. Die Inhibition ist reversibel, die t_max für die Inhibition liegt in der Regel unter zwei Stunden. Das Ausmaß der COMT-Inhibition korrespondiert nichtlinear mit den Konzentrationen von Tolcapon im Plasma. Tolcapon-Dosen von 200 mg bewirken eine über 80%ige COMT-Inhibition. Die Konzentration-Effekt-Beziehung ist durch ein inhibitorisches E_max-Modell beschreibbar. Die EC₅₀ liegt im E_max-Modell dosisunabhängig bei etwa 1,3 µg/ml [7, 9, 10].

Tolcapon kann die Blut-Hirn-Schranke in einem geringen Umfang passieren. Experimentell fand sich in mehreren PET-Untersuchungen unter hohen Tolcapon-Dosierungen ein gesteigerter ¹⁸F-Fluorodopa-Uptake als Hinweis auf eine zentrale Hemmung der COMT. In vergleichenden Untersuchungen mit anderen rein peripher wirksamen COMT-Inhibitoren war ein entsprechender Effekt nicht nachweisbar [6, 11, 18, 32]. Die klinische Relevanz dieser PET-Daten ist unklar. Die pharmakodynamischen Effekte von Tolcapon bei Parkinson-Patienten auf die Motorik beruhen wahrscheinlich überwiegend auf der peripheren COMT-Hemmung und der Veränderung der Pharmakokinetik von Levodopa. Ein klinisch relevanter Tolcapon-Effekt auf die Motorik durch eine zentrale COMT-Hemmung und einen hierdurch blockierten zerebralen Dopamin-Abbau konnte in einer Studie nicht nachgewiesen werden [4]. In anderen Studien fanden sich allerdings abweichend hiervon zum Teil auch Hinweise auf einen zerebralen Effekt von Tolcapon.

Insgesamt scheint somit zwar eine zentrale Aktivität von Tolcapon gegeben zu sein, diese hat aber wahrscheinlich keine klinische Relevanz für den Einfluss von Tolcapon auf die Motorik von Parkinson-Patienten.

Es wurden zahlreiche Studien zur klinischen Wirksamkeit von Tolcapon sowohl an Parkinson-Patienten mit motorischen Fluktuationen als auch an Parkinson-Patienten mit stabiler motorischer Antwort durchgeführt.

Der Anstieg der Bioverfügbarkeit von Levodopa unter adjuvanter Gabe von Tolcapon führt zu einer klinischen Verstärkung der Levodopa-Wirkung bei Parkinson-Patienten. Bei Einzeldosisgabe von Tolcapon, mit oder ohne zusätzliche Gabe von Selegilin, kommt es zu einer Verlängerung der On-Zeiten bei fluktuierenden Patienten und auch zu einer Verbesserung von Einzelsymptomen wie Feinmotorik, Gang und Tremor. Das motorische Ansprechen auf eine Einzeldosis Levodopa, gemessen mit der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS-Skala), wird unter Tolcapon signifikant verlängert.

Zur Wirkung bei Patienten mit motorischen Fluktuationen liegen neben Pilotstudien mehrere größere kontrollierte, doppelblinde Studien vor. Untersucht wurde Tolcapon versus Plazebo als Adjuvans zu Levodopa. In die Studien eingeschlossen wurden jeweils Patienten mit klar definierten vorhersehbaren („predictable“) Wearing-off-Fluktuation. Die verblindete Behandlungsdauer lag in den Studien zwischen drei Wochen und drei Monaten mit anschließenden Follow-up-Zeiten bis zu einem Jahr. Studienendpunkte waren in der Regel Änderungen der jeweiligen On/Off-Zeiten im Vergleich zum Ausgangsstatus. Sekundäre Endpunkte waren Reduktion von Levodopa-Dosis und Anzahl der Levodopa-Einnahmezeiten sowie Veränderungen in den einzelnen UPDRS-Scores. Ergänzend wurden zum Teil Daten zur Lebensqualität (PDQ39 und SIP [Sickness impact profile]) erhoben.

In den Studien verlängerte die adjuvante Gabe von 100 bis 200 mg Tolcapon bei dreimal täglicher Gabe die On-Zeiten kumulativ um etwa zwei Stunden, das entspricht etwa 10 bis 15% der Wachzeit. Die Off-Zeiten wurden korrespondierend hierzu ebenfalls um kumulativ zwei Stunden verkürzt, allerdings erreichte in zwei Studien diese Verkürzung der Off-Zeiten kein Signifikanzniveau. Der klinische Effekt mit Verbesserung der Fluktuationen setzte in allen Studien rasch innerhalb weniger Tage ein. Korrespondierend zur klinischen Verbesserung wurde die Levodopa-Tagesdosis um 10 bis 20% reduziert, die Anzahl der Einnahmezeiten von Levodopa reduzierte sich im Mittel um 0,5 bis 1 pro Tag (Tab. 2). In den sekundären Zielparametern wie UPDRS-Subscores, Gesamtbeurteilung durch den Untersucher und auch in der Beurteilung der Lebensqualität gemäß PDQ 39 oder SIP ergaben sich zum Teil signifikante Verbesserungen unter adjuvanter Gabe von Tolcapon. Der positive Effekt blieb in der Regel über eine Nachbeobachtungszeit von 9 bis 12 Monaten während der Follow-up-Phase stabil. In einigen Studien fanden sich auch positive Effekte auf psychometrische Parameter wie Gedächtnis und Aufmerksamkeit, untersucht wurden diese allerdings nur an wenigen Patienten [1, 3, 28, 30, 36].

An Parkinson-Patienten mit stabiler motorischer Antwort ohne klinisch manifeste Fluktuationen wurden drei Studien, zum Teil mit ungewöhnlichem Design [37], durchgeführt. Verabreicht wurde Tolcapon jeweils als Adjuvans zu Levodopa in Dosierungen von 100 bis 400 mg dreimal täglich. Während in zwei Studien Tolcapon mit Plazebo verglichen wurde, erfolgte in der dritten Studie in einer ersten Phase zunächst eine offene adjuvante Gabe von Tolcapon 100 mg 3-mal täglich, gefolgt von einer verblindeten Cross-over-Phase mit Tolcapon 100 mg vs. 200 mg. Die Studiendauer erstreckte sich über eine Zeitspanne von ein bis maximal zwölf Monaten. Die Ergebnisse der Studien waren nicht einheitlich. In einer Kurzzeitstudie fand sich eine Verbesserung in verschiedenen Parametern wie UPDRS und Levodopa-Reduktion sowie in der Gesamtbeurteilung durch den Untersucher. In den beiden anderen Studien war kein eindeutiger Nutzen erkennbar (Tab. 3). Eingeschlossen wurden in die Studien jeweils Patienten ohne klinisch manifeste Fluktuationen, allerdings waren die Patienten zum Teil bereits über längere Zeiträume vorerkrankt und im Mittel mit bis zu 5,5 Levodopa-Einzeldosen pro Tag bei Gesamttagesdosen von 600 bis 700 mg vorbehandelt. Bereits manifeste Fluktuationen wurden deshalb möglicherweise durch häufige Einnahmezeiten von Levodopa bereits vor Studienbeginn maskiert und somit wurden möglicherweise auch fluktuierende Patienten in die Studien eingeschlossen [12, 37, 40].

In einer Vergleichsstudie mit Tolcapon versus Bromocriptin als Adjuvans zu Levodopa bei fluktuierenden Patienten fand sich tendenziell eine stärkere Reduktion der Levodopa-Tagesdosis unter Tolcapon. Zwischen den beiden Kollektiven bestanden keine Unterschiede im Hinblick auf die Besserung von Fluktuationen oder in den einzelnen UPDRS-Subscores. Die Studie war allerdings nur auf einen Vergleich der Verträglichkeit hin geplant, sie war nicht ausreichend gepowert, um Wirksamkeitsunterschiede im Hinblick auf die Verbesserung von Fluktuationen nachzuweisen. In einer weiteren Studie fand sich über eine Beobachtungsdauer von drei Monaten ein ähnlicher Effekt im Vergleich mit Pergolid, sowohl im Hinblick auf die Verbesserung von On-/Off-Zeiten als auch auf die Reduktion der Levodopa-Tagesdosis (Tab. 4). Ein leichter Vorteil ergab sich zugunsten von Tolcapon im Hinblick auf die Lebensqualität, gemessen anhand des PDQ 39 [27, 39].

Die Ergebnisse der klinischen Studien zur Wirksamkeit von Entacapon bei Parkinson-Patienten zeigen ähnliche Ergebnisse wie die Tolcapon-Studien. Unter Entacapon kommt es zu signifikanten Verbesserungen bei fluktuierenden Patienten im Hinblick auf Verkürzung von Off-Phasen, Verlängerung von On-Phasen und Levodopa-Reduktion. In einer Studie wurde, nach optimierter Einstellung auf die Kombination Levodopa plus Entacapon über einen Zeitraum von zehn Tagen, ein Wechsel der Entacapon-Medikation zu Tolcapon vorgenommen. Hier fand sich ein Trend, aber keine Signifikanz zugunsten der Kombination mit Tolcapon in Bezug auf die Parameter On-Zeiten, Gesamtbeurteilung durch den Untersucher sowie in einigen UPDRS-Subscores. Die Studie war zum Nachweis signifikanter Unterschiede wahrscheinlich nicht ausreichend gepowert [38].

Tolcapon besitzt potenziell hepatotoxische Eigenschaften. Der Mechanismus der Hepatotoxizität ist nicht sicher geklärt. Aus älteren, präklinischen Studien sind hepatotoxische Eigenschaften von COMT-Inhibitoren grundsätzlich bekannt, mehrere COMT-Inhibitoren sind deshalb nicht bis zur klinischen Prüfung gelangt. Ein möglicher Mechanismus der Hepatotoxizität ist die Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung durch Tolcapon in In-vitro-Versuchen. In Mitochondrien wird die ATP-Synthese gestört und es kann zu einer Funktionsstörung der Atmungskette kommen. Eine weitere Rolle in der Toxizität könnte eine Erhöhung der Catecholamin-Konzentration durch eine generelle Blockade des Catecholamin-Abbaus spielen, insbesondere wenn Tolcapon in Kombination mit anderen Catecholaminen verabreicht wird [14–17, 33, 35].

Verträglichkeitsdaten zur Tolcapon liegen aus zahlreichen und umfangreich dokumentierten klinischen Studien vor. Tolcapon hat sich generell als gut verträgliche Substanz erwiesen, klinische Nebenwirkungen waren meist leicht oder nur mäßig ausgeprägt. Zu einem vorzeitigen Studienabbruch in den Plazebo-kontrollierten Studien kam es unter Tolcapon bei 5 bis 22% der Patienten versus 15% unter Plazebo-Gabe. Ein Studienabbruch erfolgte in der Regel innerhalb der ersten vier bis sechs Wochen Studiendauer. Aufgrund der geringen Absolutzahlen einzelner Nebenwirkungen sind in den Studien keine Signifikanzen angegeben [1, 3, 28, 30, 36].

Qualitativ handelte es sich bei Unverträglichkeitsreaktionen mehrheitlich um dopaminerge Nebenwirkungen, eine Besserung trat in der Regel nach einer Levodopa-Reduktion auf. Die häufigste Nebenwirkung waren neu aufgetretene oder verstärkte Dyskinesien bei 20 bis 70% der Patienten. Die Dyskinesierate lag bei mit Tolcapon behandelten Patienten signifikant höher als in den Plazebo-Gruppen. Dyskinesien traten meist bereits in der Initialphase der Tolcapon-Therapie auf, durch Dyskinesien bedingte vorzeitige Therapieabbrüche waren insgesamt aber selten. An weiteren, im Vergleich mit Plazebo gehäuften, Nebenwirkungen wurden vor allem Nausea, orthostatische Hypotonie, Schläfrigkeit und präpsychotische Erlebnisse, wie lebhafte Träume, beobachtet. Psychosen traten unter Tolcapon seltener als unter Bromocriptin auf. Eine spezielle unerwünschte Wirkung der COMT-Inhibitoren Tolcapon und Entacapon ist das vermehrte Auftreten von zum Teil schweren Diarrhöen innerhalb der ersten sechs Wochen bei 10 bis 16% der Patienten im Vergleich mit 8% in den Plazebo-Gruppen. Die Diarrhöen können einen Therapieabbruch erforderlich machen. Der Pathomechanismus, der zum Auftreten der Diarrhöen führt, ist nicht bekannt. Schwere Leberfunktionsstörungen traten innerhalb der ersten sechs Monate ausschließlich vor Einführung von Vorschriften zum Lebermonitoring auf [35].

Tolcapon ist zurzeit, als Mittel der zweiten Wahl, als Zusatzmedikation zu Levodopa bei Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom und klinisch manifesten Fluktuationen, die nicht auf die Gabe anderer COMT-Inhibitoren ansprechen oder bei denen eine Unverträglichkeit auf andere COMT-Inhibitoren besteht, in der EU zugelassen. Wenn nach drei Wochen Therapiedauer keine signifikante klinische Besserung eintritt, ist Tolcapon wieder abzusetzen. Die Tagesdosis beträgt 3-mal 100 mg, in Einzelfällen kann die Dosis auf 3-mal 200 mg, unter Berücksichtigung einer individuellen Risiko-Nutzen-Abwägung, insbesondere im Hinblick auf eine potenzielle Leberschädigung, gesteigert werden. Tolcapon ist nicht anzuwenden bei vorbestehenden Lebererkrankungen oder einem vorbestehenden Anstieg der Transaminasen oberhalb des oberen Normwerts. Vor Beginn einer Behandlung mit Tolcapon sind Leberfunktionstests durchzuführen. Anschließend sind Kontrollen der Leberfunktionen im ersten Behandlungsjahr in 2-wöchentlichen Intervallen, anschließend für weitere sechs Monate in 4-wöchentlichen Intervallen und danach über die gesamte Dauer der Therapie in 8-wöchentlichen Intervallen durchzuführen. Bei einem Anstieg der Transaminasen auf Werte oberhalb des oberen Normwerts ist die Tolcapon-Medikation abzusetzen.

Tolcapon ist unter Zugrundelegung der klinischen Studiendaten bei Parkinson-Patienten mit klinisch manifesten Fluktuationen vom Wearing-off-Typ indiziert. Bei diesen Patienten glättet es die Schwankungen der Levodopa-Konzentrationen im Plasma und führt auf diesem Weg zu einer gleichmäßigeren Beweglichkeit. Physiologisch ist die kontinuierliche Stimulation postsynaptischer Dopaminrezeptoren über längere Zeiträume. Schwankungen der Levodopa-Konzentrationen im Serum bedingen bei Parkinson-Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien hingegen eine pulsatile Rezeptorstimulation. Klinisch führt eine pulsatile Rezeptorstimulation zum Auftreten von Wearing-off-Fluktuationen und Dyskinesien. Über die Verlängerung der Plasmaeliminationshalbwertszeit von Levodopa und die Erhöhung der AUC von Levodopa kann durch Tolcapon eine verbesserte Levodopa-Wirkung und eine gleichmäßigere Levodopa-Wirkung erreicht werden. Der Einsatz retardierter Levodopa-Präparationen ist aufgrund ihres verzögerten Wirkungseintritts und einer zum Teil unregelmäßigen Wirkstoffresorption hingegen nicht voll befriedigend.

Trotz Passage von Tolcapon durch die Blut-Hirn-Schranke ist die klinische Wirksamkeit auf die Motorik bei fluktuierenden Parkinson-Patienten wahrscheinlich ausschließlich auf die Modifikation der peripheren Pharmakokinetik von Levodopa zurückzuführen. Eine klinisch relevante zentrale Wirkung auf die Motorik scheint nicht vorzuliegen.

In mehreren kontrollierten klinischen Studien hat sich an größeren Patientenkollektiven eine signifikante Besserung von Fluktuationen der Motorik mit Verlängerung von On-Phasen und Verkürzung von Off-Phasen gezeigt. Ein sicherer Benefit bei motorisch stabilen Patienten ohne Fluktuationen ist hingegen nicht nachgewiesen. Parallel zur Verbesserung der Fluktuationen konnte in den Studien die Levodopa-Tagesdosis ebenso wie die Anzahl der einzelnen Einnahmezeiten reduziert werden. Es ist allerdings umstritten, inwieweit eine isolierte Levodopa-Reduktion per se von klinischer Relevanz ist, da für eine Toxizität oder einen negativ modifizierenden Einfluss von Levodopa auf den Krankheitsverlauf keine hinreichende Evidenz existiert.

Die Verträglichkeit von Tolcapon ist generell gut. Tendenziell ergibt sich eine Überlegenheit gegenüber Dopaminagonisten im Hinblick auf dopaminerge Nebenwirkungen wie Nausea, orthostatische Dysregulation und pharmakogen induzierte Psychosen. Gleichzeitig kann es unter Tolcapon allerdings zu einer deutlichen Zunahme von Dyskinesien kommen, die eine Reduktion der Levodopa-Dosis erfordern. Eine klinisch relevante spezielle Nebenwirkung von COMT-Inhibitoren sind Diarrhöen.

Die klinische Wirksamkeit auf Fluktuationen ist vergleichbar mit der Wirksamkeit von Dopaminagonisten, der Wirkungseintritt erfolgt allerdings rascher. Eine individuelle schrittweise Dosistitration ist unter Tolcapon nicht erforderlich. Im Vergleich mit Entacapon besteht tendenziell möglicherweise etwas bessere Wirksamkeit, eindeutige Studiendaten liegen hierzu allerdings nicht vor.

Aufgrund einer potenziellen Hepatotoxizität ist Tolcapon nur als Mittel der zweiten Wahl zugelassen. Das klinische Einsatzgebiet beschränkt sich auf Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom, deren Fluktuationen durch andere COMT-Inhibitoren nicht gebessert werden können. Am besten geeignet für eine Tolcapon-Therapie erscheinen in diesem Rahmen Patienten, die Dopaminagonisten nicht oder nicht gut vertragen. Die Tolcapon-Dosis sollte nach Möglichkeit auf 3-mal 100 mg beschränkt werden. Nach Einführung verschärfter Vorschriften zum Lebermonitoring sind keine weiteren schweren Leberschädigungen mehr bekannt geworden, so dass der Einsatz von Tolcapon bei Einhaltung des Lebermonitorings als sicher gelten kann. Der Mechanismus der Hepatotoxizität ist nicht sicher geklärt, aber möglicherweise auf eine Störung der mitochondrialen Atmungskette in Hepatozyten durch Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung zurückzuführen.

Zusammenfassend handelt es sich bei Tolcapon um eine potente Substanz zur Behandlung von Fluktuationen vom Wearing-off-Typ. Das Nebenwirkungsprofil ist insbesondere für ältere Patienten mit einem erhöhten Psychoserisiko oder anderweitiger Unverträglichkeit von Dopaminagonisten günstig. Wegen der potenziellen Lebertoxizität sind die Vorschriften zum Lebermonitoring zwingend sorgfältig einzuhalten.

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Priv.-Doz. Dr. med. Horst Baas, Klinik für Neurologie, Klinikum Stadt Hanau gGmbH, Leimenstraße 20, 63450 Hanau, E-Mail: Horst_Baas@klinikum-hanau.de