Sulpirid in der Depressionsbehandlung

Das in den 60er Jahren in Frankreich entwickelte Sulpirid ist einer der wenigen Wirkstoffe in der Medizin, die in völlig verschiedenen Indikationsgebieten zur Anwendung kommen:

 Als Benzamid-Derivat besitzt es wie das strukturverwandte Metoclopramid (z. B. Paspertin^®) antiemetische Eigenschaften und wird auch bei anderen gasteroenterologischen Beschwerden wie Colon irritabile oder gastroduodenalen Ulzera eingesetzt [36, 38].

 Es ist wirksam bei Schwindel aufgrund peripherer vestibulärer Störungen wie Morbus Menière [29, 58].

 Selbst in der Psychiatrie, dem Hauptanwendungsgebiet, verfügt Sulpirid über ein weites Wirkungsspektrum, das von der Höhe der verwendeten Dosis abhängt: Neben seinem Einsatz als Neuroleptikum in hohen Dosen bis 1600 mg täglich bei Schizophrenie, in mittlerer Dosierung bis 400 mg täglich bei Depressionen, kommt es bei Angstzuständen, psychosomatischen und autistischen Störungen, Essstörungen und Alkoholabhängigkeit zur Anwendung [19, 22, 54, 72].

 Außerdem bestehen Verwendungsmöglichkeiten bei neurologischen Erkrankungen wie Chorea Huntington, Spätdyskinesien und Schmerzsymptomatiken [25, 27, 39] sowie in der Gynäkologie bei Laktationsstörungen.

Während der Einsatz von Sulpirid bei den meisten Krankheitsbildern im Laufe der Zeit an Bedeutung verloren hat oder obsolet geworden ist, konnte sich die Anwendung bei Morbus Menière, Schizophrenie und Depressionen behaupten. Allerdings ist es gerade wegen der vielfältigen Indikationen schwer, die Substanz im starren Klassifikationsschema der Psychopharmaka eindeutig in eine der drei großen Gruppen einzuordnen, die der Neuroleptika, der Antidepressiva und der Anxiolytika. Aufgrund der chemischen Struktur hat sich Sulpirid schließlich am nachhaltigsten als atypisches Neuroleptikum etabliert. Als solches wird es seit langem mit gutem Erfolg bei schizophrenen Psychosen eingesetzt; Wirksamkeit und Verträglichkeit sind in diesem Bereich auch gut dokumentiert [12, 18, 44, 46, 78, 83].

Wegen des antriebsnormalisierenden, stimmungsaufhellenden Effekts in Tagesdosen bis 400 mg wird es ebenfalls seit langem zur Behandlung depressiver Störungen angewendet. Dieser Indikation ist weit weniger Interesse geschenkt worden als der neuroleptischen Indikation. Sulpirid wird überdies als einziges Benzamid-Derivat bei Depressionen eingesetzt.

Psychiatrische Erkrankungen wie Depression und Schizophrenie sind auf biochemischer Ebene durch ein gestörtes Gleichgewicht der Neurotransmitter gekennzeichnet. Sulpirid reguliert die Störung, indem es selektiv mit einer hohen Affinität die zentralen Dopamin-D₂- und -D₃-Rezeptoren im mesolimbischen und mesokortikalen System blockiert (Abb. 1). Es zeigt keine Affinität zu D₁-Rezeptoren und nur eine geringe zu D₄- und D₅-Rezeptoren [20, 32, 82, 90].

Abb. 1. Darstellung der verschiedenen dopaminergen Systeme im Bereich des Gehirns [nach: Benkert, 15 Jahre Erfahrung mit Dogmatil^®, München: W. Zuckschwerdt, 1983]

Die Ergebnisse tierexperimenteller Prüfungen belegen die selektive Rezeptorenblockade: Sulpirid bindet sich nicht an Adenylatcyclase-abhängige Dopamin-D₁-, histaminerge H₁-, serotonerge HT₅-, adrenerge Alpha₁- und Alpha₂-, cholinerge (muskarinerge) und GABA-Rezeptoren [32]. In dem Racemat Sulpirid ist das linksdrehende Enantiomer Levosulpirid in den psychiatrischen Anwendungsgebieten pharmakologisch deutlich aktiver als die rechtsdrehende Form.

Sein dosisabhängiger dualer Wirkungsmechanismus im psychiatrischen Bereich wird heute wie folgt erklärt:

Die antidepressive, aktivierende Wirkung bei niedrigeren Dosierungen bis etwa 400 mg stellt sich dadurch ein, dass präferenziell erst die präsynaptischen Dopamin-D₂-Rezeptoren blockiert werden und somit Dopamin im synaptischen Spalt vermehrt vorhanden ist. Das erhöhte Dopamin-Angebot lässt die Blockade der postsynaptischen Rezeptoren funktionell unvollständig, so dass Dopamin als Neurotransmitter am Neuronenende verfügbar bleibt [3, 16].

Auf welchem pathophysiologischen Weg das durch Sulpirid wieder vermehrt zur Verfügung stehende Dopamin in das Wechselspiel der Neurotransmitter eingreift und depressionslösend wirkt, ist unbekannt. Schon die Pathogenese depressiver Erkrankungen auf molekularer und biochemischer Ebene an sich ist nicht geklärt und wird nur teilweise verstanden: Unter anderem werden erniedrigte Konzentrationen verschiedener Neurotransmitter wie Serotonin, Dopamin, Noradrenalin und GABA diskutiert, wobei unklar bleibt, was zu dieser Abnahme der Botenstoffe führt [63, 64, 68, 85]. Auch ist nicht ausreichend untersucht, wie die Neurotransmitter zueinander im Wechselspiel stehen: So ist zum Beispiel bekannt, dass es unter einer Antagonisierung der Dopamin-D₂/D₃-Rezeptoren durch Sulpirid ebenfalls zu einer Erhöhung der Serotonin-Plasmaspiegels kommt, möglicherweise indirekt über noradrenerge Neuronen.

Die neuroleptische Wirkung mit Besserung der produktiv-psychotischen Symptome setzt ab einer Tagesdosis von 400 mg ein und beruht auf einer zunehmenden Hemmung der postsynaptischen Rezeptoren, was zu einer dämpfenden, typisch antipsychotischen Wirkung führt [5].

In den nichtpsychiatrischen Anwendungsbereichen kommt die antivertiginöse und antiemetische Wirkung durch eine Hemmung dopaminerger Rezeptoren in der Area postrema zustande [15]. Die Blockade auch der im Magen-Darm-Trakt lokalisierten peripheren D₂-Rezeptoren erklärt seine Anwendung in gastroenterologischen Indikationen.

Dopamin-Antagonisten wie Sulpirid, Haloperidol und Metoclopramid verursachen charakteristischerweise eine Hyperprolaktinämie. Über eine Blockade der D₂-Rezeptoren im tuberoinfundibulären System kommt es zu einer verminderten Freisetzung des Prolactin Inhibiting Factor (PIF) und infolgedessen zu einer verstärkten Prolactin-Ausschüttung. Die Erhöhung des Plasma-Prolactinspiegels ist dosisunabhängig und normalisiert sich meist spätestens nach Absetzen von Sulpirid [48, 49].

Das 1999 eingeführte strukturell ähnliche Amisulprid bindet wie Sulpirid selektiv an Dopamin-D₂- und -D₃-Rezeptoren, jedoch spezifischer im limbischen System. In niedriger Dosierung (50–300 mg/d) wirkt Amisulprid auf die negativen Symptome bei akuter Schizophrenie, in hoher Dosierung (400–800 mg/d) auch auf die positiven Symptome der Krankheit. Amisulprid weist eine lineare Pharmakokinetik auf, die Bioverfügbarkeit beträgt 48%. Die Proteinbindung ist niedrig (17%), die Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 12 Stunden. Zusammenfassend haben Studien am Menschen gezeigt, dass Amisulprid keine Verhaltenstoxizität bei Dosen, die die deutliche antipsychotische Wirksamkeit übersteigen, aufweist und haben bestätigt, dass die ZNS-Effekte dosisabhängig variieren können [71].

Die langjährige klinische Praxis mit Sulpirid und eine Reihe von Studien mit Referenzsubstanzen lieferten bereits bis Ende der 80er Jahre Belege für die Wirkung bei Depressionen (Tab. 1). In den 90er Jahren wurden größere Studien und Anwendungsbeobachtungen durchgeführt, um den geänderten Anforderungen an klinische Prüfungen Rechnung zu tragen. Diese bestätigten die in den Jahren zuvor gemachten Erfahrungen mit Sulpirid bei Depressionen (Tab. 2).

Legende: ≥ gleich oder überlegen; ≤ gleich oder unterlegen; = gleichermaßen; NW Nebenwirkung

Legende: ≥ gleich o. überlegen; ≤ gleich o. unterlegen; = gleichermaßen; NW Nebenwirkung; * = von der Fa. Dolorgiet gesponserte Studien

Die bedeutendsten Studien aus den 90er Jahren zum Beleg der Wirksamkeit sind die von Bruynooghe et al., 1992 [10], allerdings mit Einschränkung, da die Patientenzahl klein war und mit einer Tagesdosis von 300 mg Sulpirid und 75 mg Amitriptylin therapiert wurde. Rüther et al. [73] hingegen führten eine Plazebo-kontrollierte Doppelblindstudie durch.

Bruynooghe et al. verglichen in einer randomisierten, doppelblinden Studie die Wirksamkeit von Sulpirid und Amitriptylin bei Patienten mit reaktiver Depression (DSM-III 309.00). Je 25 Patienten erhielten über 4 Wochen täglich entweder 300 mg Sulpirid oder 75 mg Amitriptylin. Hauptzielparameter war der Summenscore der 21 Items umfassenden Hamilton-Depressionsskala (HAMD). Beide Wirkstoffe zeigten eine vergleichbare Wirkung, Sulpirid war jedoch in Bezug auf Wirkungseintritt und Verträglichkeit überlegen. Unter Sulpirid traten praktisch keine der für trizyklische Antidepressiva typischen anticholinergen Nebenwirkungen auf; extrapyramidal-motorische Störungen unter Sulpirid waren selten und im Allgemeinen nur schwach ausgeprägt.

Da jedoch von Fachkreisen und Behörden, meist aus formalistischen Gründen, das Fehlen eines direkten Vergleichs mit Plazebo kritisiert wurde, konnte der Nachweis der Wirksamkeit von Sulpirid beim depressiven Syndrom erst mit der Studie von Rüther et al. geführt werden, mit der sowohl dieser Forderung als auch dem Bedürfnis nach einer weiteren größeren Studie auf GCP-Niveau nachgekommen wurde. Sie entspricht in ihrem Design den immer noch aktuellen Anforderungen, die an einen Nachweis der Wirksamkeit gestellt werden: prospektive Studie mit Prüfplan, Kontrolle der Verum-Behandlung durch eine Plazebo-Gruppe, Randomisierung der Studienteilnehmer, doppelblinde Anlage und Durchführung. Ziel dieses multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Parallelgruppenvergleichs war der Nachweis der Überlegenheit von Sulpirid (150–300 mg/d) gegenüber Plazebo beim leichten bis mittelschweren depressiven Syndrom (ICD-10: F32.0, F32.1, F33.0, F33.1). Hauptzielgröße war der HAMD-Score, dessen Verlauf in den beiden Gruppen von Tag 1 bis Tag 42 betrachtet wurde. Die Behandlung dauerte 6 Wochen, ihr ging eine einwöchige Plazebo-Run-in-Phase voraus. Vor, während und am Ende der Studie wurden die HAMD-, CGI- (Clinical global impression) und KUSTA-Scores (Kurzskala Stimmung/Aktivierung) ermittelt, die Verträglichkeit beurteilt sowie Laborparameter und Serum-Prolactin bestimmt. 177 ambulante Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren mit einem Score von 18 bis 27 Punkten auf der 21-Item-HAMD-Skala wurden randomisiert, von denen 171 (Sulpirid: n = 83; Plazebo: n = 88) in die Intention-to-treat-Analyse eingeschlossen werden konnten. Die Ausgangswerte in den beiden Gruppen waren vergleichbar.

Die Senkung des HAMD-Scores von Tag 1 zu Tag 42 war in der Sulpirid-Gruppe 2,5 Punkte größer als in der Plazebo-Gruppe. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant (p = 0,0007). Vergleichbare Werte zeigten die Auswertungen der Fälle, die mindestens 14 Tage oder 42 Tage (per protocol) behandelt wurden. Die Analyse der CGI-Werte erbrachte ähnlich deutliche und klinisch relevante Unterschiede für Sulpirid gegenüber Plazebo. Die Auswertung der KUSTA-Scores ergab überwiegend vergleichbare Werte für beide Gruppen.

Unerwünschte Ereignisse traten in beiden Gruppen in ungefähr gleicher Art und Häufigkeit auf, wobei schwerwiegende unerwünschte Ereignisse nur bei zwei Plazebo-Patienten auftraten. Die Laborwerte ließen mit Ausnahme der Prolactin-Werte, die bei 50% der Sulpirid-Patienten leicht über dem Normbereich lagen, keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen erkennen. Trotz der hohen Response unter Plazebo-Gabe bei depressiven Störungen ist gerade dessen Verwendung in klinischen Studien aber sehr umstritten und gilt bisweilen als unethisch, insbesondere wegen der Gefahr von Suiziden [24, 86]. Nur sorgfältig geplante Prüfungen mit höchstens mittelschweren Erkrankungen und beschränkter Behandlungsdauer von maximal 4 bis 6 Wochen können ein positives Votum der Ethikkommission erhalten. Dieser Grundforderung ist in der Studie von Rüther et al. entsprochen worden [24, 86]. Diese Studie belegt, dass Sulpirid in einer mittleren Dosierung von 180 mg pro Tag bei leichten und mittelschweren depressiven Zuständen wirksam und gut verträglich ist.

Anwendungsbeobachtungen (AWB) gelten nicht als stringenter wissenschaftlicher Nachweis einer Wirksamkeit, ebenso wie offene, unkontrollierte Studien, da ein Vergleichsarm fehlt. Sie stellen aber eine Unterstützung für den Nachweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels unter Alltagsbedingungen dar. Die Wirksamkeit von Sulpirid bei Depressionen wurde durch die Ergebnisse von drei Anwendungsbeobachtungen mit insgesamt mehr als 6000 Patienten bestätigt:

 In der ersten AWB [23] wurden 2793 Patienten mit reaktiver Depression und psychovegetativem Erschöpfungssyndrom über 4 Wochen behandelt. Die Ausprägung von sieben Symptomen der beiden Krankheitsbilder, wie beispielsweise Traurigkeit/Freudlosigkeit, wurde anhand einer vierstufigen Verbalskala (0–3 Punkte) vor und wöchentlich während der Behandlung beurteilt. Während der Summenscore vor Behandlungsbeginn für beide Gruppen zusammen im Mittel bei 12,14 (±3,77) Punkten lag, verbesserte er sich unter 4-wöchiger Therapie auf 3,09 (±3,23) Punkte bei Studienende.

 Die zweite AWB [30] schloss 2373 Patienten mit der Indikation mittelschwere Depression ein, die nach ICD-10 definiert war (F32.1 u. F33.1: Episoden und Rezidive). Die Ausgangslage und der Behandlungserfolg wurden anhand der nach ICD-10 vorgegebenen Symptomatik und deren Ausprägung (vierstufige Verbalskala: 1–4 Punkte) jeweils vor sowie 1, 2, 3, 4 und 6 Wochen nach Behandlungsbeginn beurteilt. Die Hauptsymptome „gedrückte Stimmung, Interessenverlust und verminderter Antrieb“ verbesserten sich im Schnitt von einem Ausgangswert um 3 Punkte (mittlerer Schweregrad) nach 3 Wochen auf durchschnittlich 2 Punkte (leichte Ausprägung). Die Verbesserung der Symptomatik hielt im weiteren Verlauf der Behandlung an. Das Globalurteil zur Wirksamkeit des Arzneimittels, ebenfalls auf einer vierstufigen Verbalskala ermittelt, wurde von über 84% der Patienten mit sehr gut und gut angegeben.

 In der dritten, bislang unveröffentlichten AWB [61] wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer 6-wöchigen Monotherapie mit Sulpirid bei depressiven Episoden und rezidivierenden depressiven Störungen gemäß ICD-10 (F33.0–2 und F32.0–2) ohne Einschränkung des Schweregrades untersucht. Die Bewertungskriterien entsprachen bewusst denen der zweiten AWB. Die Ergebnisse nach Auswertung von 1040 Fällen zeigen, dass eine erste Besserung unter der Behandlung mit Sulpirid rasch, im Schnitt nach 12 Tagen, eintritt. Am Ende der AWB zeigten 55 bis 60% der Patienten eine Vollremission (völliges Verschwinden) und 31 bis 37% eine Teilremission der Hauptsymptome. Auch die Gruppe der Fälle mit schweren depressiven Störungen wies eine den anderen Gruppen analoge Entwicklung der Symptomatik auf, konnte also mit Sulpirid als Monotherapeutikum zufriedenstellend behandelt werden. Der ebenfalls erhobene CGI-Index zeigt ähnlich konsistente Ergebnisse: Bereits nach 2 Wochen ist bei 46% der Patienten eine deutliche Besserung des Zustands festzustellen, nach 6 Wochen ist dies bei 79% der Fall. Die globale Wirksamkeit von Sulpirid bei Behandlungsende wurde von den Prüfärzten insgesamt in 84% der Fälle mit sehr gut und gut angegeben.

In allen Studien fällt insbesondere der relativ schnelle Wirkungseintritt von Sulpirid auf: Nach 1, spätestens nach 2 Wochen Behandlung berichten Patienten in der Regel über eine deutliche Besserung der Beschwerden. Mit Ausnahme der Bruynooghe-Studie wurden die relevanten Parameter in allen anderen Studien bereits nach 7 Tagen erhoben. Es zeigte sich, dass die depressive Symptomatik schon nach 1 Woche nachhaltig beeinflusst wird. In der Rüther-Studie lässt sich sogar eine Korrelation zum Hamilton-Score nach 7 Tagen aufzeigen.

Dies ist ein bedeutender Befund, da depressive Patienten stark unter ihrer Krankheit leiden, ähnlich wie Schmerzpatienten: Je früher sich daher eine erste Besserung einstellt, desto eher ist eine gute Compliance gesichert. Eine rasche Besserung ist so relevant, dass die Forderung nach sehr kurzen Studien von nur 2 Wochen zum Nachweis der Wirksamkeit laut wurde: Substanzen, deren Wirksamkeit postuliert wird, sollten bis zu diesem Zeitpunkt anhand einer sensitiven Methode den entsprechenden Nachweis erbringen; überdies könnte so auch die Diskussion um die Notwendigkeit von Plazebo entschärft werden [57]. Auch ist ein frühes Einsetzen der Wirkung ein wichtiger Hinweis auf einen erfolgreichen Abschluss der Behandlung: Mehr als zwei Drittel aller Patienten mit früher Besserung werden als so genannte Responder definitiv auf die Behandlung ansprechen [81].

Allerdings fehlt ein Konsensus darüber, welches Kriterium für einen raschen Wirkungseintritt verwendet wird und wie „hart“ es sein soll [55, 57, 81].

Die jahrzehntelange therapeutische Praxis hat erbracht, dass Sulpirid insbesondere bei leichten bis mittelschweren Depressionen rasche Therapieerfolge aufweist, während schwere Depressionen nur ungenügend ansprechen, wie eine 1984 durchgeführte Studie gezeigt hat [8]. Auch andere Autoren schätzen die Beeinflussung der Depression bei Sulpirid verglichen mit den SSRI als eher geringer ein [41].

Die Langzeitanwendung von Sulpirid ist lediglich in einer Studie von Standish-Barry et al., 1983 [80] untersucht worden. Nach 3-monatiger Anwendung zeigten beide Wirkstoffe eine deutliche Wirksamkeit auf die Symptomatik, die auch nach 6 Monaten anhielt. Amitriptylin wies bei Behandlungsende eine etwas bessere Wirkung als Sulpirid auf. Allerdings war die Fallzahl mit 18 Patienten pro Gruppe nicht sehr umfangreich.

Die Tagesdosierung von Sulpirid zwischen 150 und 400 mg, in zwei bis drei Einzelgaben von 50 bis 200 mg gegeben, hat sich über all die Jahre als effektiv und ausreichend erwiesen, um Depressionen wirksam und rasch behandeln zu können. Insbesondere bei Langzeitbehandlung und zur Rezidivprophylaxe verwenden behandelnde Ärzte Sulpirid in noch geringeren Tagesdosierungen von 50 bis 100 mg.

Die Ergebnisse vieler klinischer Prüfungen über einen langen Zeitraum haben erbracht, dass Sulpirid bei leichten und mittelschweren depressiven Erkrankungen wirksam ist, aber auch bei schweren Krankheitszuständen zu einer deutlichen Besserung der Symptomatik führt. Sein jahrzehntelanger Einsatz in der täglichen Praxis bekräftigt die Überzeugung der behandelnden Ärzte, dass Sulpirid auch im Vergleich zu den „moderneren“ Substanzen seinen Platz als Antidepressivum, auch in der Langzeittherapie, hat.

Eine Gelegenheit, die Inzidenz von Nebenwirkungen von Sulpirid in niedrigerer Dosierung zu bestimmen, bietet die Analyse der drei mit relativ großen Patientengruppen durchgeführten Anwendungsbeobachtungen bei Depressionen: Fervers et al., 1994 [23]; Hortmann u. Tehti, 1996 [30]; N.N., 2000 [61].

Tabelle 3 gibt die Art der dort aufgetretenen Nebenwirkungen wieder, gegliedert nach Organsystemen, sowie deren Häufigkeit. Letztere wird gemäß der gültigen europäischen Guideline on Summary of Product Characteristics [92] folgendermaßen festgelegt:

 sehr häufig (≥10%)

 häufig (≥1% – <10%)

 gelegentlich (≥0,1% – <1%)

 selten (≥0,01% – <0,1%)

 sehr selten (<0,01%)

Beobachtungsabbrüche wegen Verstärkung der depressiven Symptomatik oder mangelnder Wirksamkeit wurden 41-mal vorgenommen und wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei 67 Patienten. Schwerwiegende Nebenwirkungen ließen sich bei keinem der etwa 6000 Patienten beobachten.

Analysiert man die Häufigkeit der in den drei Anwendungsbeobachtungen aufgetretenen Nebenwirkungen, so finden sich höchstens „gelegentlich“ auftretende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Prolactin-bedingte Nebenwirkungen, extrapyramidal-motorische Störungen aller Art und Nervosität und Unruhe. Allerdings wurden, dem Charakter von Anwendungsbeobachtungen entsprechend, Prolactin-Plasmakonzentrationen nicht bestimmt, so dass eine Häufigkeitsabschätzung dieser Nebenwirkung nicht vorgenommen werden konnte.

Damit bestätigen auch die drei Anwendungsbeobachtungen die niedrige Rate von 3,6% an unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Sulpirid, die in der niedrigeren Dosierung bei Depressionen deutlich günstiger ist als die bei Schizophrenie. Für diese Indikation existieren mehrere Übersichtsarbeiten zur Verträglichkeit von Sulpirid unter Kurzzeit- und Langzeitbehandlung [4, 11, 42, 50]. Trotz der in der Schizophrenie verwendeten hohen Dosen von in der Regel 600 bis 1600 mg/d attestieren alle Autoren eine gute Verträglichkeit und eine Unbedenklichkeit bei bestimmungsgemäßem Gebrauch von Sulpirid.

Tabelle 4 gibt eine vergleichende Übersicht über das Nebenwirkungsprofil von Sulpirid und den jeweiligen Leitsubstanzen der bekanntesten Wirkstoffklassen der Antidepressiva. Als Grundlage für diese Übersicht dienten die Fachinformationen und Mustertexte aus dem Jahr 2002 und 2005. Die Quantifizierung der dort angegebenen Nebenwirkungen erfolgte unter Anpassung an die Vorgaben der oben genannten Leitlinie zur Erstellung der zusammenfassenden Produkt-Merkmale. Nicht erfasst sind Nebenwirkungen, die nur sehr selten oder vereinzelt auftreten.

xxxx = sehr häufig (≥ 10%); xxx = häufig (≥ 1% – <10%); xx = gelegentlich (≥ 0,1% – <1%); x = selten (≥ 0,01% – <0,1%)

Anhand der Tabelle kann die gute Verträglichkeit von Sulpirid im Vergleich zu den anderen Antidepressiva, das relativ enge Nebenwirkungsspektrum und die niedrige Nebenwirkungsrate leicht abgelesen werden. Die gute Verträglichkeit als Antidepressivum könnte möglicherweise noch deutlicher ausfallen, wenn in die Mustertexte von Sulpirid nicht auch die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen mit eingeflossen wären, die unter der Behandlung mit den hohen antipsychotischen Dosierungen verursacht wurden. Neben Sulpirid weist auch Moclobemid (z.B. Aurorix^®) ein günstiges Nebenwirkungsprofil auf.

Dennoch muss die Frage nach der Gewinnung der Inzidenzzahlen in den Mustertexten und Fachinformationen gestellt werden: So haben die Anwendungsbeobachtungen mit Sulpirid deutlich geringere Raten an Nebenwirkungen ergeben als die in den Mustertexten aufgeführten Prozentangaben. Dasselbe gilt auch für die verglichenen Wirkstoffe, insbesondere die neueren Wirkstoffe wie die SSRI: In großen Drug-Monitoring-Studien wie der AMÜP-Studie (Arzneimittelüberwachung in der Psychiatrie) mit über 15000 Patienten und der AMSP-Studie (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie) mit fast 50000 Fällen konnte eine Inzidenz von 10% und mehr für eine bestimmte unerwünschte Arzneimittelwirkung nicht festgemacht werden. Bei entweder nahezu identischer Nebenwirkungsrate oder bei allenfalls leichten Vorteilen in der Verträglichkeit zugunsten der neueren Wirkstoffe fand sich vor allem ein Unterschied im Nebenwirkungsprofil [26]: Während toxische Delirien und erhöhte Leberenzyme die häufigsten Nebenwirkungen unter trizyklischen Antidepressiva waren, stellten psychische und neurologische Reaktionen die prominentesten Nebenwirkungen unter den SSRI dar.

Sowohl aus den Tabellen als auch aus der Literatur sind für Sulpirid im Vergleich zu den anderen antidepressiv wirkenden Substanzen folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen typisch:

Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung ist ein typisches Problem bei der Behandlung mit Sulpirid und Neuroleptika [84]. Aber auch die klassischen Antidepressiva einschließlich der SSRI und MAO-Hemmer besitzen diese Nebenwirkung, wenn auch in deutlich geringerem Ausmaß [89].

Da nur eine geringe Zahl der Patienten unter einer Sulpirid-Behandlung an Gewicht zunimmt, ist wie auch bei anderen Nebenwirkungen, eine genetische Prädisposition erforderlich. Hinzu kommt, dass die Adipositas bereits häufig ein Symptom der Grunderkrankung darstellt und übergewichtige Depressive für eine weitere Gewichtszunahme anfälliger sind als depressive Patienten mit Normgewicht [9, 35]. Andererseits kann eine Gewichtszunahme ein Indiz für eine beginnende Besserung sein, wenn vor der Behandlung die Depression zu einem Gewichtsverlust geführt hat.

Der Pathomechanismus, der zur Gewichtszunahme führt, ist nicht geklärt. Sie wird wohl in der Regel hauptsächlich über eine Appetitsteigerung verursacht, die auf dem Boden einer Interaktion mit neuronalen Dopamin-, Serotonin- und Histamin-Rezeptoren entsteht. Aber auch endokrin-metabolische Störungen des Stoffwechsels und der Gewichtsregulierung spielen eine zusätzliche Rolle. Hier scheinen eine Hyperprolaktinämie und gegebenenfalls eine erhöhte Insulin-Resistenz involviert zu sein, obwohl Sulpirid keine Hyperglykämien verursacht [7]. Andere Hormone wie Estrogene, Testosteron, thyreotrope Hormone und Cortison sowie Lipide bleiben unter Sulpirid-Behandlung unbeeinflusst und tragen nicht zu einer Gewichtszunahme oder Appetitsteigerung bei [7].

Ein weiteres typisches Merkmal der Therapie mit Sulpirid ist die regelmäßige Erhöhung der Plasma-Prolactin-Werte. Durch Dopamin-Antagonisten wie Sulpirid, Haloperidol und Metoclopramid wird die hemmende Wirkung des Dopamins auf die Prolactin-Ausschüttung funktionell antagonisiert, so dass es zur vermehrten Prolactin-Freisetzung kommt. Selbst nach oraler oder parenteraler Einmalgabe niedriger therapeutischer Dosen von Sulpirid treten schon innerhalb einer Stunde Normüberschreitungen der Prolactin-Spiegel auf, die bei chronischer Gabe innerhalb von 1 bis 2 Wochen ihre maximale Höhe und ein Plateau erreichen. Danach fallen sie und normalisieren sich bereits vor oder spätestens nach Absetzen vollständig [48, 49]. Eine Korrelation zwischen der Höhe der Sulpirid-Dosis und der Höhe des Plasma-Prolactin-Spiegels und auch zwischen der Höhe des Prolactin-Spiegels und der Häufigkeit entsprechender klinischer Symptome besteht nicht [51, 13].

Selbst hohe Plasma-Prolactin-Konzentrationen müssen nicht zwangsläufig zu den entsprechenden klinischen Symptomen (Galaktorrhöen und Amenorrhöen) führen. Mastodynien oder Potenz- und Libidostörungen beim Mann treten nur gelegentlich auf [4, 37, 51]. Diese Erkenntnis bestätigte sich in der Studie Rüther et al. [73], in der die Patienten mit den höchsten gemessenen Werten (max. 213,7 ng/ml) symptomfrei blieben, und die wenigen Fälle mit Galaktorrhö oder Mastodynien eher mäßig erhöhte Werte von max. 71,8 ng/ml aufwiesen. Im Grunde können fast alle Psychopharmaka durch Veränderung der Neurotransmitterwirkung die Prolactin-Ausschüttung provozieren, wenn auch in geringerer Ausprägung. Antidepressiva wie SSRI und MAO-Hemmer regen die Hormonsekretion an und lösen die entsprechenden Symptome aus, indem sie indirekt hemmend auf die Dopamin-Übertragung wirken [17, 67].

Eine Vielzahl von Wirkstoffen, unter ihnen beispielsweise Calciumkanalblocker und Antiparkinson-Mittel, kann extrapyramidal-motorische Störungen mit Früh- und Spätdyskinesien verursachen [33, 56].

Dennoch werden meist Neuroleptika und mit ihnen Benzamid-Derivate wie auch Metoclopramid mit diesen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. So findet sich auch Sulpirid in dieser Reihe, obwohl es selbst gelegentlich als ein Mittel zur Therapie von Dyskinesien eingesetzt wird. Im Gegensatz zu den klassischen Neuroleptika werden sie unter den Benzamiden deutlich seltener beobachtet [4].

Der Pathomechanismus Neuroleptika-induzierter extrapyramidal-motorischer Störungen ist unklar: Hypothesen sind eine Dysregulation auf dem Niveau striataler Dopamin-Rezeptoren im Sinne einer Rezeptor-Überempfindlichkeit und eine Fehlfunktion nichtdopaminerger Neurotransmittersysteme wie beispielsweise eine GABAerge Hypofunktion [69, 75].

Stets reversible und meist gut auf Anticholinergika ansprechende Frühdyskinesien können innerhalb weniger Stunden bis Tage nach Behandlungsbeginn auftreten und äußern sich in Blickkrämpfen, Torticollis und Halbseitenkrämpfen. Nach mehreren Wochen, selten früher, kann ein akinetisches Syndrom (medikamentöses Parkinsonoid) auftreten oder auch eine Sitzunruhe (Akathisie).

Spätdyskinesien treten erst nach monatelanger Behandlung oder erst dann nach Absetzen der Medikation auf und können irreversibel bleiben. Die Symptome sind vielfältig, meist handelt es sich um Hyperkinesen, vor allem im Mundbereich und an den Extremitäten [2, 21].

Risikofaktoren für das Entstehen extrapyramidal-motorischer Störungen werden in der Literatur widersprüchlich angegeben: Der Einfluss von Alter, Tagesdosis, Dauer der Behandlung, Art des Arzneimittels oder Grunderkrankungen wird kontrovers beurteilt [60, 79]. Allerdings wird dafür eine starke genetische Komponente geltend gemacht, umso mehr, als auch nach vergleichsweise niedrigen Dosen und kurzer Therapiedauer Symptome beobachtet werden, während selbst nach langer Anwendung in hoher Dosierung Patienten symptomfrei bleiben [59].

Die langjährige Erfahrung mit Sulpirid zeigt, dass es sich hierbei um ein nicht häufiges Ereignis handelt: In Studien und Anwendungsbeobachtungen liegt die Inzidenz unter 1%, in der Literatur werden in der Regel Einzelfälle oder Sammlungen von Einzelfällen geschildert [1, 21, 34, 45, 52]. In sehr seltenen Einzelfällen trat unter Sulpirid in Kombination mit anderen Neuroleptika, welche für sich mit einem MNS-Risiko behaftet sind, ein malignes neuroleptisches Syndrom auf. Auch einzelne Fälle von späten Dyskinesien sind beobachtet worden [28].

Die von Alberts 1985 [4] angegebene Häufigkeit von 13% konnte nicht bestätigt werden. Außerdem unterliegen Berichte von schizophrenen Patienten meist einer schwierigen Beurteilung, da Patienten über Jahre oft mit verschiedenen Antipsychotika behandelt werden [11].

Die unter Sulpirid beobachteten extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen wie Sitzunruhe und Tremor sind meist leichter Ausprägung und bilden sich oft noch im Laufe der Therapie zurück. Irreversible Spätdyskinesien sind Raritäten. Außerdem dient Sulpirid selbst als Mittel gegen Neuroleptika-induzierte Dyskinesien [77].

In Analogie zum Auftreten von Galaktorrhöen unter Psychopharmaka können fast alle diese Substanzen durch Veränderung der Neurotransmitterwirkung ebenfalls extrapyramidal-motorische Störungen verursachen. So findet sich beispielsweise auch für SSRI eine Reihe von einschlägigen Veröffentlichungen [43].

Auch die Toxizität von Sulpirid ist gering – selbst Dosen, die um das Zehnfache über der als therapeutische Obergrenze empfohlenen Dosis von 1600 mg liegen (bis zu 16 g), haben nicht zu Todesfällen geführt.

Schlussfolgerungen zur Verträglichkeit

Ein seit Jahrzehnten angewendeter Wirkstoff hat in der Regel ein umfangreiches Spektrum an Nebenwirkungen, da auch seltene Nebenwirkungen und Einzelfälle in dieser Zeit bekannt und veröffentlicht werden. Sulpirid hat dennoch ein günstiges Nebenwirkungsprofil und kann, wie der Vergleich mit neueren Substanzen zeigt, als ein sicheres Antidepressivum angesehen werden. Die besonderen und für die Substanzklasse typischen unerwünschten Arzneimittelreaktionen wie Gewichtszunahme, endokrin bedingte Symptome und extrapyramidal-motorische Störungen werden ebenfalls unter einer Behandlung mit anderen Antidepressiva beobachtet, wenn vielleicht auch seltener. Im Allgemeinen sind diese typischen Nebenwirkungen nicht häufig, leicht und reversibel und führen selten zum Abbruch der Behandlung. Andererseits verursacht Sulpirid viel seltener anticholinerge Nebenwirkungen als die tri- und tetrazyklischen Antidepressiva, Angstzustände wie bei den SSRI oder Transaminasenanstiege. Insgesamt kann Sulpirid als ein ebenso sicheres Arzneimittel angesehen werden wie die anderen antidepressiven Substanzen, wenn auch mit einem unterschiedlichen Nebenwirkungsprofil.

Sulpirid ist seit über 20 Jahren in Deutschland im Handel und hat in dieser Zeit als Neuroleptikum, als Antidepressivum und als Antivertiginosum Verwendung gefunden. Während Sulpirid seit langem als Neurothymoleptikum allgemein anerkannt ist und seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Schizophrenien außer Frage steht, ist der depressiven Indikation weit weniger Interesse geschenkt worden.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Sulpirid wurde dementsprechend in Übersichtsarbeiten überwiegend in der Indikation Schizophrenie beurteilt [50, 66, 74]. Es liegen aber auch Übersichtsarbeiten vor, in denen Sulpirid gezielt als Antidepressivum begutachtet wird [28]. In ihnen wird Sulpirid zur Behandlung von Depressionen aufgrund seiner antriebsfördernden, positiv-stimmungsaffinen und antidepressiven Eigenschaften empfohlen. Die hier vorliegende Arbeit aktualisiert das Wissen über Sulpirid bei Depressionen und schließt die neueren Studien und Anwendungsbeobachtungen ein, die seit Mitte der 90er Jahre durchgeführt wurden.

Die meisten Übersichtsarbeiten zur Beurteilung von Wirksamkeit und Sicherheit von Antidepressiva führen Sulpirid nicht auf. Diese Tatsache verdeutlicht, dass Sulpirid immer noch primär als Neuroleptikum angesehen wird und seine antidepressive Wirkung weniger präsent ist [40]. Dennoch existiert eine in Fachkreisen bekannte Einteilung aller neueren und älteren Antidepressiva, die einen direkten Vergleich dieser Wirkstoffe untereinander ermöglicht. Diese von einem Gremium führender deutscher Psychiater erstellte Klassifikation, das so genannte Asolo-Schema, bewertet quantitativ die Wirkung auf die einzelnen Symptome der Depression. Dass sich Sulpirid als Antidepressivum etablieren konnte, beweist seine Aufnahme in dieses Schema. Danach besitzt Sulpirid eine starke Wirkung auf die Stimmungsaufhellung, auf die Besserung der Antriebsstörung und der somatischen Angst. Ohne Einfluss ist es auf den Schlaf, es provoziert keine Sedierung und führt zu keiner Essstörung im Sinne einer Gewichtsabnahme, eher zu einer Gewichtszunahme.

Da die Wirksamkeit von Sulpirid bei der Indikation „depressives Syndrom“ im Gegensatz zur Indikation „Schizophrenie“ weniger gut belegt ist, haben Fachkreise und Behörden immer wieder eine Plazebo-kontrollierte Studie mit ausreichender Fallzahl und Behandlungsdauer gefordert [28]. Der Forderung nach einer weiteren, konfirmatorisch angelegten, Plazebo-kontrollierten, doppelblinden Studie mit ausreichend großer Patientenzahl zum Wirksamkeitsnachweis ist nachgekommen worden.

Umfangreiche Anwendungsbeobachtungen jüngeren Datums belegen die gute Verträglichkeit von Sulpirid in niedriger Dosierung. Die manchmal irrational gefürchteten extrapyramidal-motorischen und Prolactin-bedingten Nebenwirkungen treten in geringer Zahl auf, sind leichter Ausprägung und spätestens nach Absetzen der Medikation voll reversibel.

Für Sulpirid wurde durch jahrelange Anwendung und in zahlreichen Studien die Wirksamkeit bei depressiven Zuständen bewiesen, es steht daher auch als Mittel der Wahl zur Verfügung. Die Verträglichkeit ist gut und mit der Verträglichkeit neuerer Antidepressiva vergleichbar. Sein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis rechtfertigt weiterhin den Einsatz in dieser Indikation. Künftige Langzeitstudien sollten diese Tatsache weiter untermauern helfen.

Apotheker Ralf Rickert, Dolorgiet, sei für die sorgfältige Manuskript-Korrektur gedankt.

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Prof. Dr. Eckart Rüther, Psychiatrische Klinik und Poliklinik der Universität, Nussbaumstraße 7, 80336 München, Dr. med. Frank Schreyger, Dr. med. Ute Vögtle-Junkert, Dolorgiet GmbH & Co. KG, Otto-von-Guericke-Str. 1, 53757 Sankt Augustin