Duloxetin – ein neues selektiv und dual wirksames Antidepressivum

Die Depression gehört zu den häufigsten psychiatrischen Krankheitsbildern. In der deutschen Bevölkerung liegt die Prävalenz bei 11,5% [46]. Nach internationalen, von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erhobenen Daten, leiden weltweit 5 bis 10% der Bevölkerung an einer behandlungsbedürftigen depressiven Störung [49]. Dabei wird das Risiko, an einer Depression zu erkranken, in den kommenden Jahren weiter zunehmen. Einer Prognose der WHO zufolge wird die Depression in Europa in den nächsten Jahren zur Volkskrankheit Nummer 1 avancieren [31].

Die Depression ist ein komplexes Krankheitsbild und weit mehr als eine rein psychische Erkrankung. Neben den psychischen Symptomen, wie Antriebsarmut, gedrückte Stimmung, Interessenverlust, Angst und Schuldgefühle, klagen die Patienten sehr oft auch über körperliche Symptome: allgemeines Krankheitsgefühl, Appetit- und Gewichtsveränderungen, Konzentrationsstörungen, erhöhte Ermüdbarkeit und insbesondere auch über Schmerzen (z.B. Rücken-, Gelenk-, Bauch-, Brust- oder Kopfschmerz). Über verschiedene Studien hinweg reichen die Prävalenzraten von depressiven Patienten mit körperlicher Begleitsymptomatik von 15 bis 100% (im Mittel 65% [2]). In anderen Studien konnte gezeigt werden, dass mit der zunehmenden Anzahl körperlicher Beschwerden das Risiko, an einer Depression zu erkranken, ansteigt [25]. Körperliche Symptome sind für nahezu drei Viertel aller depressiven Patienten (69%) der alleinige Grund, ihren Hausarzt aufzusuchen [38].

Die Bedeutung der körperlichen Symptome, insbesondere der Schmerzen im Rahmen der Depression, wurde lange Zeit unterschätzt. Der traditionelle Fokus der behandelnden Ärzte auf die psychische Symptomatik der Depression führte zu einem mangelnden Problembewusstsein für schmerzhafte körperliche Symptome. So leiden vor Diagnosestellung einer Depression etwa 30% der Patienten bereits seit mehr als fünf Jahren an körperlichen Symptomen [27]. Das fehlende Bewusstsein für diese Symptome führt oft zu Fehldiagnosen, inadäquaten Behandlungsansätzen [24] und resultiert in einer großen Anzahl von Patienten mit Restsymptomen [35]. Diese Patienten haben jedoch nicht nur eine verminderte Lebensqualität, sondern auch ein erhöhtes Risiko für depressive Rezidive [6].

Studien weisen darauf hin, dass sich eine ungenügende Behandlung von Schmerzen im Rahmen der Depression negativ auf den Behandlungserfolg der Depression auswirkt [3, 13]. Der Behandlung schmerzhafter Symptome bei depressiven Patienten sollte deswegen eine deutlich höhere Aufmerksamkeit gewidmet werden [2, 26].

Die beiden Neurotransmitter Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA) scheinen sowohl für die Entstehung der psychischen als auch der körperlichen Symptome im Rahmen der Depression verantwortlich zu sein. Schon lange wird eine Dysfunktion von 5-HT und NA im Gehirn als entscheidende biologische Ursache für die Entstehung einer Depression angesehen (Monoamin-Hypothese) [20].

Diese Dysfunktion von 5-HT und NA spielt offensichtlich aber auch bei den körperlichen Symptomen, insbesondere den Schmerzen im Rahmen der Depression, eine zentrale Rolle. Die serotonergen und noradrenergen Nervenbahnen mit ihrem Ursprung in den Raphe-Kernen und im Locus coeruleus projizieren nicht nur in die zentrale Schaltstelle für Emotionen, das limbische System, sondern über deszendierende Bahnen auch in das Rückenmark und modulieren vermutlich hier das Schmerzempfinden über die Beeinflussung afferenter Schmerzbahnen. Durch einen Mangel an 5-HT und NA kann an dieser Stelle der physiologische inhibitorische Effekt dieser Neurotransmitter auf die Schmerzbahn fehlen, so dass normalerweise nicht schmerzhafte körperliche Reize als schmerzhaft wahrgenommen werden [39].

Das bedeutet, dass – insbesondere im Vergleich zu selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) – ein Antidepressivum mit einem dualen Wirkungsmechanismus, das 5-HT und NA gleichermaßen beeinflusst, möglicherweise eine umfassendere und wirksamere Behandlung psychischer und körperlicher Symptome der Depression erlaubt.

Duloxetin hemmt die Wiederaufnahme von 5-HT und NA in verschiedenen Transportermodellen und steigert in vivo die extrazelluläre Konzentration von 5-HT und NA im Hypothalamus und im präfrontalen Kortex [5]. Bei einer ausgewogenen hohen Bindungsaffinität zu serotonergen und noradrenergen Transportern zeigt Duloxetin keine signifikante Affinität zu muscarinergen, histaminergen und cholinergen Rezeptoren [37]. Verglichen mit dem selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) Venlafaxin (Trevilor^®), das erst bei höheren Dosen (>150 mg) eine ausreichende Bindung an den noradrenergen Transporter zeigt [4, 23], ermöglicht die ausgeglichene Affinität von Duloxetin zu den 5-HT- und NA-Transportern ein duales Wirkungsprinzip von Therapiebeginn an.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Duloxetin wurde in einer Reihe von kontrollierten Doppelblindstudien [7, 8, 14, 28, 33] und Langzeitstudien [9, 36] nachgewiesen. Duloxetin ist zur Behandlung von depressiven Episoden seit August 2004 in den USA und seit Dezember 2004 in Europa zugelassen.

Gemessen mit der 17-Item-Version der Hamilton-Depressionsskala (HAMD₁₇) besserte sich die depressive Symptomatik unter der Duloxetin-Therapie (60 mg/d) nach zwei Wochen signifikant im Vergleich zu Plazebo (p<0,001; Abb. 1) [7]. Der zeitliche Verlauf der einzelnen psychischen und körperlichen Beschwerden wurde in einer gepoolten Analyse von Hirschfeld et al. [21] genauer untersucht. Bereits in der ersten Behandlungswoche besserten sich unter der Duloxetin-Therapie die HAMD₁₇-Items depressive Stimmung, Schuldgefühle, Suizidgedanken, Arbeit/Aktivität, psychische Angst sowie auf der visuellen Analogskala (VAS) Rücken- und Schulterschmerzen signifikant im Vergleich zu Plazebo.

Abb. 1. Antidepressive Wirksamkeit von Duloxetin 60 mg im Vergleich zu Plazebo (HAMD₁₇)

Das Ziel jeder antidepressiven Therapie ist die Remission, das heißt Symptomfreiheit, definiert als ein Gesamtpunktwert auf der Hamilton-Depressionsskala (HAMD₁₇) ≤7. Dieses Ziel wird derzeit aber lediglich bei etwa einem Drittel der Patienten erreicht [34].

Die Remissionsraten in den Plazebo-kontrollierten Zulassungsstudien lagen unter der Duloxetin-Therapie zwischen 43 und 57% [28]. Mit der empfohlenen Duloxetin-Standarddosis von 60 mg/d erreichte nahezu die Hälfte aller Patienten (44%) innerhalb von 9 Wochen eine Remission. Damit wurde eine nahezu dreimal höhere Remissionsrate erzielt als unter Plazebo (16%; p<0,001) [7].

Eine gepoolte Analyse aus sechs randomisierten, Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudien zeigte für die Remissionsraten auch eine nummerische Überlegenheit von Duloxetin gegenüber den SSRI Paroxetin und Fluoxetin (43 vs. 38% SSRI vs. 28% Plazebo) [42]. Eine Subgruppenanalyse der Patienten mit mittelschwerer und schwerer Depression (HAMD ≥19) fand sogar signifikante Unterschiede in der Remissionsrate (Duloxetin 38% vs. SSRI 29%, p=0,013) [42]. Dieser Therapieerfolg war unabhängig von der Vortherapie, die Remissionraten von SSRI-naiven und SSRI-vorbehandelten Patienten waren vergleichbar [40].

Eine Studie zur Rückfallprävention zeigte auch bei der Langzeitbehandlung eine gute Wirksamkeit von Duloxetin [7, 12]. Patienten, die auf eine 12-wöchige Akuttherapie mit Duloxetin 60 mg/d ansprachen, erhielten für weitere sechs Monate randomisiert Duloxetin oder Plazebo. Unter der Duloxetin-Therapie erlitten signifikant weniger Patienten einen depressiven Rückfall (17% vs. Plazebo 29%, p=0,004). Diese Langzeitergebnisse wurden in einer weiteren Studie im Vergleich zu Plazebo bestätigt [8].

Die Wirksamkeit von Duloxetin auf körperliche Beschwerden, insbesondere Schmerzen im Rahmen der Depression, wurde nicht nur anhand von Depressionsskalen untersucht (i.e. Item 13 des HAMD₁₇), sondern gezielt auch mit Schmerzskalen, unter anderen der VAS, evaluiert [17].

Unter der Duloxetin-Therapie zeigte sich eine deutliche Reduktion der schmerzhaft körperlichen Symptome. Im Verlauf einer 9-wöchigen Behandlung wurden für die einzelnen Schmerzparameter (z.B. Gesamtschmerz, Rücken-, Schulterschmerz) im Mittel Verbesserungen bis zu 46% auf der VAS im Vergleich zum Ausgangswert erreicht [33]. Der signifikante Behandlungserfolg im Vergleich zu Plazebo stellte sich für die Rückenschmerzen bereits innerhalb der ersten Woche ein und blieb unverändert bis zum Ende der 9-wöchigen Beobachtungsdauer erhalten [7].

Es liegt nahe, die Verbesserung der körperlich schmerzhaften Beschwerden unter der Duloxetin-Therapie der Verbesserung der allgemeinen depressiven Symptomatik zuzuschreiben. Eine Pfadanalyse zeigte jedoch, dass Duloxetin nicht nur diese indirekte Wirkung auf die Schmerzen hat, sondern dass auch ein direkter analgetischer Effekt vorliegt [13]. Den Ergebnissen dieser Pfadanalyse zufolge ist die Reduktion des Gesamtschmerzes etwa zur Hälfte (51%) durch eine direkte analgetische Wirkung von Duloxetin zu erklären, während die andere Hälfte (49%) durch einen indirekten Effekt über die antidepressive Wirkung zu erklären ist (Abb. 2). Die direkte Schmerzreduktion bei Rücken- und Schulterschmerzen war mit (61 bzw. 59%) noch höher [47].

Abb. 2. Direkte und indirekte Effekte von Duloxetin auf Schmerzen im Rahmen einer Depression (Modell)

Für eine direkte Wirkung von Duloxetin auf die Schmerzen im Rahmen der Depression spricht auch der diesbezüglich frühe Wirkungseintritt. So zeigte sich für Rückenschmerzen schon nach einer Woche eine signifikante Verbesserung, während die allgemeine depressive Symptomatik (gemessen anhand der HAMD₁₇) erst nach zwei Wochen signifikant gebessert war [7].

Aufgrund seines dualen Wirkungsmechanismus und präklinischer Untersuchungen (positive Ergebnisse in einer Reihe von chronischen Schmerzmodellen) [22] wurde Duloxetin in einer reinen Schmerzindikation, Schmerzen im Rahmen der diabetischen Polyneuropathie, untersucht. In einer Dosisfindungsstudie reduzierte Duloxetin dosisabhängig die Schmerzen mit einer im Vergleich zu Plazebo signifikanten Wirkung ab 60 mg/d ab Woche 1 über den gesamten Verlauf der 3-monatigen Behandlung. Die nachfolgenden Studien konnten dieses gute Ergebnis bestätigen (Abb. 3) [15, 45]. In den USA ist Duloxetin seit August 2004 für diese Indikation zugelassen, seit Juli 2005 auch in Deutschland.

Abb. 3. Dosisabhängige Wirksamkeit von Duloxetin vs. Plazebo auf Schmerzen bei diabetischer Neuropathie

Auch gibt es erste positive Studienergebnisse bei Patienten mit primärer Fibromyalgie. Duloxetin war wirksam bei vielen Symptomen, die mit der Fibromyalgie einhergehen, und zwar unabhängig vom Vorliegen einer depressiven Erkrankung [1].

Die potenzielle Überlegenheit eines dualen serotonerg-noradrenergen Wirkungsmechanismus wurde bereits durch eine Reihe klinischer Studien belegt [44]. So unter anderem durch Metaanalysen von 25 bzw. 32 Doppelblindstudien, in denen Remissionsraten verglichen wurden. Demzufolge ist die Remissionsrate unter einer Behandlung mit SSRI geringer als unter der Behandlung mit dual und selektiv wirksamen Antidepressiva (SSNRI) [41, 42]. Auch durch die gleichzeitige Gabe eines auf das serotonerge und eines auf das noradrenerge System zielenden Antidepressivums (SSRI: Fluoxetin + SNRI: Desipramin) konnte eine höhere Remissionsrate erzielt werden als mit Fluoxetin allein [32, 44].

Die modernen SSRI bieten zwar eine gute Wirksamkeit auf die psychischen Symptome der Depression, zeigen aber im Vergleich zu dual wirksamen Substanzen und den trizyklischen Antidepressiva eine geringere Wirkung auf körperliche Symptome und Schmerzen im Rahmen einer depressiven Erkrankung [18].

Auch die älteren trizyklischen Antidepressiva wirken teilweise „dual“, sind aufgrund der geringen Selektivität der Substanzen jedoch mit einer breiten Palette von Nebenwirkungen assoziiert, was sich in vielen Fällen nachteilig auf die Compliance der Patienten auswirkt [30]. Als besonders problematisch bei der Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva müssen dabei neben subjektiv belastenden Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Sedierung und Gewichtszunahme vor allem mögliche kardiovaskuläre Nebenwirkungen und die hohe Toxizität bei Überdosierung angesehen werden.

Eine selektive Modulation der serotonergen und noradrenergen Transmittersysteme durch balancierte SSNRI, wie beispielsweise Duloxetin, sollte die gute Wirksamkeit der trizyklischen Antidepressiva mit der guten Verträglichkeit der SSRI verbinden.

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Duloxetin wurde in unterschiedlichen Dosen (bis zu 120 mg/d) in Plazebo-kontrollierten Studien und einer offenen Langzeitstudie über ein Jahr untersucht. Duloxetin zeichnet sich durch ein den neueren selektiv wirksamen Substanzen vergleichbares Verträglichkeitsprofil aus. Die Verträglichkeit ist auch bei Patienten in höherem Alter (≥65) vergleichbar zu jüngeren Patienten (18–64 Jahre) [48].

Im Gegensatz zu vielen älteren trizyklischen Antidepressiva hat Duloxetin keine sedierende Wirkung [4, 12]. Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung war eine vorübergehende leichte bis moderate Übelkeit, die meist in den ersten ein bis zwei Tagen nach Behandlungsbeginn auftrat. Nach der ersten Behandlungswoche lag die Inzidenz der Übelkeit auf Plazebo-Niveau (Abb. 4). Die Abbruchrate in klinischen Studien aufgrund von Übelkeit war gering [19].

Abb. 4. Intensität und Dauer der Übelkeit bei der Gabe von Duloxetin 60 mg und Plazebo im Rahmen klinischer Studien in der Indikation Depression

Unter Duloxetin wurde keine signifikante Veränderung des QTc-Intervalls festgestellt, die QTc-Intervalle der mit Duloxetin behandelten Patienten unterschieden sich nicht von denen der mit Plazebo behandelten Patienten [12]. In den klinischen Studien wurden im Vergleich zu Plazebo signifikante, aber nicht klinisch relevante, mittlere Erhöhungen der Pulsrate (1,6 bpm), des systolischen (1,0 mmHg) und diastolischen (1,1 mmHg) Blutdrucks gemessen. Es gab keine signifikanten Unterschiede bezüglich anhaltender Blutdrucksteigerungen [43] und bei nur wenigen Patienten trat unter der empfohlenen Standarddosis von Duloxetin (60 mg/d) ein Hypertonus auf (0,8%) [8].

Sexuelle Funktionsstörungen werden nicht nur im Rahmen der depressiven Symptomatik, sondern sehr oft auch als Folge einer antidepressiven Therapie berichtet (z.B. bis zu 70% unter SSRI [29]). So können auch unter einer Duloxetin-Therapie sexuelle Funktionsstörungen auftreten, Männer werden davon häufiger betroffen als Frauen (17,7 vs. 2,9%) [12].

Unter Duloxetin kam es zu keiner klinisch relevanten Gewichtszunahme. Die gepoolten Daten aus den Kurzzeitstudien von 8- bis 12-wöchiger Dauer zeigten eine durchschnittliche Gewichtsabnahme von 0,5 kg [33]. In der offenen Ein-Jahres-Langzeitstudie wurde eine leichte mittlere Gewichtszunahme von 1,1 kg dokumentiert [36].

Ziel sollte es heute sein, für jeden depressiven Patienten individuell die optimale Behandlung auszuwählen. Für die Wirksamkeit einer Behandlung sind dabei neben den psychischen auch die körperlichen Symptome, insbesondere die Schmerzen, im Rahmen der Depression zu berücksichtigen. In der nachgewiesenen direkten Beeinflussung beider Symptomgruppen scheint der besondere Vorteil von Duloxetin zu liegen. Dadurch könnte es mit Duloxetin gelingen, das Ziel der antidepressiven Pharmakotherapie – die Remission – häufiger zu erreichen. Aufgrund der guten Wirksamkeit auf die verschiedenen Symptome der Depression, insbesondere auch der Depressions-begleitenden schmerzhaften körperlichen Symptome, und der höheren Remissionsraten wird Duloxetin das pharmakotherapeutische Repertoire der Depressions-Behandlung, insbesondere bei Patienten mit begleitender Schmerzsymptomatik, positiv erweitern.

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Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Möller, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Ludwig-Maximilians-Universität München, Nussbaumstr. 7, 80336 München
Dr. med. Edith Schneider, Medizinische Abteilung Neurologie/Psychiatrie, Lilly Deutschland GmbH, Saalburgstr. 153, 61350 Bad Homburg