Allroundtalente Antikonvulsiva: Indikationsgebiete jenseits der Epilepsie

Der Ursprung der Antikonvulsiva liegt vor mehr als einem Jahrhundert mit der Einführung des ersten Antikonvulsivums, Phenobarbital. Seitdem wurden zahlreiche neue Wirkstoffe entwickelt und zugelassen. Unter den Sammelbegriff „Antikonvulsiva“ fällt heute eine vielfältige Gruppe von Medikamenten, die sich chemisch, pharmakologisch und toxikologisch stark unterscheiden (Tab. 1). Antikonvulsiva finden nicht nur Anwendung in der Behandlung von Epilepsie – in diesem Zusammenhang wird in der Epilepsie-Leitlinie jetzt die Bezeichnung „Anfallssuppressivum“ empfohlen [20a] –, sondern haben sich in vielen anderen Bereichen etabliert, oft auch in Form von Off-Label-Anwendungen. Verschiedene Leitlinien zeigen positive Empfehlungen für ihren Einsatz auf, insbesondere dort, wo alternative Therapieoptionen begrenzt sind und Symptomlinderung erzielt werden kann (Tab. 2). Somit haben sich die einst als „Antiepileptika“ bekannten Medikamente zu einer vielseitig einsetzbaren Wirkstoffgruppe entwickelt, vergleichbar mit Antidepressiva, die ebenfalls häufig off Label in zahlreichen Indikationen verwendet werden.

Die Wirkungsweise der Antikonvulsiva beruht auf der Inhibition neuronaler Entladungen, dabei wird die Reizweiterleitung sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem reduziert. Antikonvulsiva lassen sich aufgrund zweier unterschiedlicher Wirkungsmechanismen unterteilen: Substanzen mit Wirkung an glutamatergen Synapsen („anti-exzitatorisch“) und an GABAergen Synapsen („inhibitorisch“). Modulatoren der GABAergen Signalleitung wie Lorazepam, Diazepam oder Alprazolam finden eher Anwendung in der Anxiolyse, beispielsweise bei Myokardinfarkten, vor Operationen oder in psychiatrischen Notfällen. Antikonvulsiva mit Wirkung auf glutamaterge Neuronen wie Carbamazepin, Lamotrigin, Topiramat, Pregabalin, Gabapentin oder Valproinsäure werden eher als Stimmungsstabilisatoren, in der Schmerztherapie als Koanalgetika und in der Migräneprophylaxe eingesetzt.

Die Gabapentinoide Gabapentin und Pregabalin zeigen eine ausgeprägte Wirkung bei neuropathischen Schmerzen und diabetischer Neuropathie. Die Substanzen binden an die α₂δ-Untereinheit von spannungsabhängigen Calciumkanälen in präsynaptischen Nervenendigungen im zentralen Nervensystem. Durch diese Bindung wird die Freisetzung von Neurotransmittern wie Glutamat, Noradrenalin und Substanz P, die an der Schmerzweiterleitung beteiligt sind, reguliert. Die Modulation dieser Neurotransmitter führt zu einer verminderten Erregbarkeit der Nerven, was letztendlich zur Schmerzlinderung bei neuropathischen Schmerzen führt. Zudem wird die Translokation von Calciumkanälen am Nerv blockiert, was in Folge zu einer reduzierten Neubildung von Calciumkanälen und damit zur Verminderung der Ausschüttung von Substanz P und Glutamat führt [24, 39]. Auch eine Glutamat-Wiederaufnahme durch Aminosäuretransporter wird durch Gabapentin ausgelöst, was eine analgetische Wirkung vermittelt [7].

Die Leitlinie „Neuropathie bei Diabetes im Erwachsenenalter“ empfiehlt zur Therapie ausschließlich Duloxetin und Pregabalin. Andere Antikonvulsiva werden nicht empfohlen [6].

Gabapentin unterscheidet sich von Pregabalin vor allem in der oralen Bioverfügbarkeit, was sich in den sehr unterschiedlichen Dosierungen beider Substanzen ausdrückt. Beide Substanzen sind in den Leitlinien zur Neuropathie bei Diabetes und zu neuropathischen Schmerzen empfohlen [36]. Das Abhängigkeitspotenzial für Gabapentinoide scheint nur bei Patienten mit Drogenabhängigkeit und insbesondere der Opiatabhängigkeit in der Vorgeschichte relevant zu sein [5]. Eine Suchtanamnese ist daher vor der Verordnung sehr wichtig.

Die Schmerzlinderung bei Trigeminusneuralgie durch Carbamazepin (1. Wahl) erfolgt vermutlich durch die Hemmung der synaptischen Reizweiterleitung im spinalen Trigeminuskern. Die empfohlene Dosierung beträgt maximal 1200 mg pro Tag, was etwas niedriger ist als die empfohlene Dosierung von 1600 mg pro Tag für die Behandlung von Epilepsie. Obwohl Carbamazepin nicht mehr grundsätzlich für die Behandlung von neuropathischen Schmerzen empfohlen wird, bleibt es dennoch das bevorzugte Medikament erster Wahl bei Trigeminusneuralgie [36]. Phenytoin wird aufgrund seiner engen therapeutischen Breite und seines Profils an Nebenwirkungen und Wechselwirkungen zwar selten eingesetzt, ist jedoch ebenfalls eine Therapieoption der ersten Wahl. Pregabalin und Gabapentin sind in der Indikation Mittel der zweiten Wahl, aber mit einem wesentlich günstigeren Interaktionspotenzial.

Die Schmerzen, die nach einer Zoster-Infektion auftreten, resultieren aus Ganglionitiden. Erst wenn diese Schmerzen über einen Zeitraum von mehr als drei Monaten nach der Erkrankung bestehen bleiben, wird es als Post-Zoster-Neuralgie bezeichnet. Für neuropathische Post-Zoster-Schmerzen empfiehlt die S2-Leitlinie der AWMF den Einsatz von Pregabalin oder Gabapentin. Die Wirkung beruht auf der Hemmung der Glutamatausschüttung sowie einer neuroprotektiven und antiinflammatorischen Wirkung [15, 16, 23, 38].

Die Fibromyalgie ist eine Erkrankung, die mit Schmerzen in verschiedenen Körperregionen einhergeht [11]. Es ist die häufigste generalisierte Form von Muskelschmerzen. Die Schmerzen treten häufig in der Umgebung von Gelenken auf, beispielsweise an Schultern, Ellenbogen und Händen. Die genauen Ursachen sind unbekannt. Patienten fühlen sich steif und unbeweglich und können sich vor Schmerzen schlecht bewegen. Pregabalin und Gabapentin sind hier mögliche Therapieoptionen neben SSNRI wie Duloxetin und Milnacipran sowie Amitriptylin. Pregabalin ist in Studien gut wirksam und daher in vielen anderen Ländern in dieser Indikation auch zugelassen [2]. Es reduziert die glutamaterge Aktivität in der Inselregion und verbessert die Konnektivität zwischen dem „Default Mode Network“ und der Insel [17]. Die Evidenzlage für Gabapentin ist schlechter und es sollte daher als letzte Wahl eingesetzt werden [8].

Die Antikonvulsiva Valproinsäure und Topiramat eignen sich nicht für akute Migräneattacken, sondern ausschließlich zur Rezidivprophylaxe der Migräne [12]. Ihre Wirkung entfaltet sich erst nach etwa zweimonatiger regelmäßiger Einnahme. Der Wirkungsmechanismus wird mit der Blockade von Calcium- und Natriumkanälen und verstärkte Hemmung und dadurch Modulation der Neurotransmitter-Freisetzung diskutiert [3]. Des Weiteren wird vermutet, dass Antikonvulsiva die Cortical Spreading Depression, eine sich langsam über den Cortex ausbreitende Depolarisationswelle, bei Migränepatienten verhindern können, was zu einer Verringerung der Häufigkeit von Anfällen führt [35].

Topiramat kann auch bei Clusterkopfschmerzen eingesetzt werden und stellt die zweite Wahl für die Prophylaxe dar (1. Wahl ist Verapamil). Alternativ kann ein Versuch mit Valproinsäure in Betracht gezogen werden. Ebenso gehört das SUNCT-Syndrom zu den Kopfschmerzen, bei dem ein Antikonvulsivum – in diesem Fall Lamotrigin in einer Dosis von mindestens 100 bis 200 mg – das bevorzugte Mittel ist [10]. Als alternative Off-Label-Behandlungsoptionen stehen in dieser Indikation auch Gabapentin, Valproinsäure und Topiramat zur Verfügung.

Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) ist ein quälendes Bewegungsdranggefühl in den Beinen. Neuesten Erkenntnissen zufolge spielt der Eisenstoffwechsel bei dieser Erkrankung eine entscheidende Rolle, weshalb eine Eisensubstitution als Mittel der ersten Wahl betrachtet wird. Gabapentinoide können beim RLS verschrieben werden, insbesondere bei besonders schmerzhaften Ausprägungen oder bei Impulskontrollstörungen unter Dopaminagonisten oder bei begleitenden Angsterkrankungen. In Deutschland sind Pregabalin oder Gabapentin nicht zur Behandlung des RLS zugelassen. Gabapentin zeigt Wirksamkeit bei RLS in einer Dosierung von 800 mg bis maximal 1800 mg, aufgeteilt auf mehrere Einzeldosen pro Tag, die langsam gesteigert werden sollte [19]. Pregabalin ist bei moderatem bis schwerem RLS wirksam und wird in Dosierungen zwischen 150 und 450 mg einmal täglich eine bis drei Stunden vor dem Schlafengehen eingenommen [19]. Beide Substanzen werden über die Nieren ausgeschieden, daher ist bei Niereninsuffizienz eine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Während Valproinsäure, Carbamazepin, Gabapentin und Pregabalin zur Gewichtszunahme führen, haben andere Antikonvulsiva den gegenteiligen Effekt [1]. Topiramat kann zur Gewichtsreduktion eingesetzt werden, insbesondere bei Patienten mit Schizophrenie empfiehlt die S3-Leitlinie den Einsatz („soll“-Empfehlung). In einer Metaanalyse wurden mehrere Studien, die die Wirkung belegen konnten, zusammengefasst [25]. Eine der Hauptwirkungen von Topiramat in Bezug auf die Gewichtsreduktion scheint die Beeinflussung des Appetits und des Sättigungsgefühls zu sein. Darüber hinaus wird angenommen, dass Topiramat den Stoffwechsel dahingehend beeinflusst, dass es zu einem erhöhten Energieverbrauch und möglicherweise zu einem geringeren Körperfettanteil kommt. Es könnte auch die Insulinempfindlichkeit verbessern, was wiederum Auswirkungen auf den Glucosestoffwechsel und das Gewicht haben kann. Die Wirkungsmechanismen umfassen:

• Reduktion der Lipoprotein-Lipase-Aktivität (dadurch verminderte Freisetzung von Fettsäuren aus Very-low-density-Lipoproteinen und Chylomikronen)
• Reduzierte Fettspeicherung
• Appetitminderung
• Verbesserte Thermoregulation: erhöhter Energieverbrauch [33].

Auch Zonisamid führt zu einer Gewichtsreduktion. Als Wirkungsmechanismen werden jedoch andere als beim Topiramat diskutiert, und zwar eine erhöhte Synthese und Freisetzung von Serotonin („Ion-dependent release“) und Dopamin mit Folge einer dadurch vermittelten Appetitminderung. Die unter Zonisamid gemessenen erhöhten Dopaminkonzentrationen führen dabei zu einer Appetitreduktion in der Area postrema und dem Nucleus accumbens.

Eine Gemeinsamkeit von Zonisamid und Topiramat ist die Hemmung von mitochondrialen und zytosolischen Carboanhydrasen, wodurch es zur Reduktion der Lipogenese kommt. Ein Fallbericht zeigte unter Topiramat-Einnahme eine Verbesserung der Leberwerte bei einem Patienten mit Fettleber [21]. Auch die Triglycerid-Werte sanken. Die Verwendung von Topiramat und Zonisamid zur Gewichtsabnahme sollte als Teil eines umfassenden Gewichtsmanagements betrachtet werden, das eine gesunde Ernährung, regelmäßige körperliche Aktivität und Lebensstiländerungen beinhaltet.

Gabapentin wird zunehmend auch zur Linderung von perimenopausalen Beschwerden eingesetzt und stellt eine Alternative zur klassischen Hormonersatztherapie dar. Ein systematischer Review und auch eine Metaanalyse bestätigen eine deutliche Reduktion der Schwere und der Anzahl der Hitzewallungen [18, 40]. Eine Wirksamkeit konnte auch für Frauen mit Brustkrebs unter Tamoxifen-Therapien gezeigt werden [31]. Auch für Männer ist Gabapentin eine Therapieoption, wenn Hitzewallungen durch Hormondeprivation nach Prostatakarzinom auftreten [28]. Der genaue Wirkungsmechanismus von Gabapentin bei postmenopausalen Beschwerden ist nicht vollständig geklärt, es wird angenommen, dass Gabapentin über die Blockade von Calciumkanälen im Hypothalamus zu einer Modulation der Thermoregulation führt und damit die Anzahl der Hitzewallungen reduziert wird. Wirksame Dosierungen liegen bei 900 mg pro Tag.

Die angstlösende Wirkung von Benzodiazepinen ist wohlbekannt. Vermittelt wird dies über eine verstärkte Affinität der körpereigenen GABA zum GABA_A-Rezeptor, sodass es zu einer erhöhten Öffnungswahrscheinlichkeit der Chloridkanäle kommt. Es besteht aber eine erhebliche Abhängigkeitsgefahr und das Risiko einer schnellen Toleranzentwicklung, was den Einsatz auf Notfallsituationen minimiert. Die S3-Leitlinie „Behandlung von Angststörungen“ spricht sich daher gegen den Einsatz aus („soll nicht“-Empfehlung) [4]. Alternativen stellen SSRI und SSNRI dar. Ein Antikonvulsivum zeichnet sich durch bessere Verträglichkeit aus, welches daher mittlerweile oft eingesetzt wird: Pregabalin. In einer großen Metaanalyse konnte es sowohl bei Wirksamkeit (Remission) wie auch bei Verträglichkeit Überlegenheit gegenüber SSRI zeigen [22]. In der gleichen Metaanalyse ist auch ein zweites Antikonvulsivum positiv aufgefallen, welches in der Indikation aber nicht zugelassen ist: Tiagabin. Auch andere Studien belegen die gute Wirksamkeit [34].

Der Inositol-Kreislauf ist ein wesentlicher Bestandteil der Signalübertragung und spielt eine Rolle bei der Regulation von Stimmung und neuronalen Prozessen. Inositol ist ein natürlicher Bestandteil von Zellmembranen und dient als Vorläufer von Second-Messenger-Molekülen wie Inositoltriphosphat (IP₃) und Diacylglycerol (DAG), die wichtige Signale im Gehirn vermitteln [29]. Einige Mood Stabilizer, insbesondere Lithium und die Antikonvulsiva Valproinsäure und Carbamazepin, haben Auswirkungen auf den Inositol-Kreislauf. Sie beeinflussen die Aktivität von Enzymen, die den Signalweg regulieren, was zur Modulation der Neurotransmitter-Freisetzung und Signalübertragung führt. Dadurch kommt es vermutlich zur antimanischen Wirkung dieser Substanzen [30]. Zudem wird vermutet, dass Valproinsäure in die Funktionalität der Mitochondrien eingreift und diverse Auswirkungen hervorruft. Dies könnte die Aktivität mitochondrialer Enzyme beeinflussen, den Energiestoffwechsel stören sowie die Replikation der mitochondrialen DNA und die Funktion der Atmungskette modulieren. Diese Wirkungen könnten mit einigen der beobachteten Nebenwirkungen wie Lebertoxizität, Gewichtszunahme oder metabolischen Veränderungen in Verbindung stehen, aber auch mit der antimanischen Wirkung. Auch wird diskutiert, ob die Inhibition der Histondeacetylasen an der stimmungsstabilisierenden Wirkung beteiligt ist [26]. Möglicherweise kann auch die Wirkung von Valproinsäure auf Glutamat und GABA die antimanische Wirksamkeit begründen. Lamotrigin verbessert die Mitochondrienfunktion und damit den Energiehaushalt der Neuronen, es entfaltet rezidiv-prophylaktische antidepressive Wirkungen (In-Label-Indikation).

Durch die ZNS-Gängigkeit der Präparate treten insbesondere zentralnervöse Nebenwirkungen auf, die von Patienten als sehr störend empfunden werden und die Lebensqualität – falls sie nicht nur vorübergehend zu Therapiebeginn auftreten – stark einschränken. Dadurch kann auch die Fahrtauglichkeit beeinträchtigt sein, insbesondere in der Eindosierungsphase besteht daher eine Fahruntauglichkeit. Da einige Nebenwirkungen laborchemisch nachgewiesen werden können, bevor der Patient eine Veränderung bemerkt, wird in Tabelle 3 zu den Nebenwirkungen einiger Antikonvulsiva auch aufgezeigt, welches Monitoring sinnvoll wäre. Eine regelmäßige Laborkontrolle ist daher extrem wichtig.

Für Valproinsäure und Topiramat besteht ein hohes Risiko für Teratogenität, sodass Blaue-Hand-Schulungsmaterialien vom BfArM für die besondere Beratung angefordert wurden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten die Präparate daher sehr zurückhaltend und nur, wenn andere Therapieoptionen nicht wirksam waren, verordnet werden. Dazu muss jedoch eine Kontrazeption sichergestellt sein. Entsprechend wurde in einem Rote-Hand-Brief bereits 2018 auf ein Schwangerschaftsverhütungsprogramm hingewiesen. Eine entsprechende Informationskarte darüber ist bei der Abgabe von Valproinsäure- und Topiramat-haltigen Präparaten in der Apotheke auszuhändigen. Embryotox.de listet Risiken auch für andere Antikonvulsiva wie beispielsweise Carbamazepin. In jedem Falle ist ein Interaktionscheck bei der Kombination von Kontrazeptiva mit Antikonvulsiva anzuraten, da viele Antikonvulsiva zu einem Wirkverlust des Kontrazeptivums führen.

Sollte eine Schwangerschaft unter Antikonvulsiva eintreten, so ist ein TDM im Verlauf der Schwangerschaft besonders wichtig, da sich CYP-Enzyme während der Schwangerschaft in ihrer Aktivität verändern und somit zu hohe oder zu niedrige Wirkspiegel auftreten können [32].

Sinnvoll ist auch die Anwendung von therapeutischem Drug-Monitoring, um Intoxikationen mit Antikonvulsiva zu vermeiden [20]. Die Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie listet die Empfehlungsgrade für jedes einzelne Antikonvulsivum.

Genotypisierungen sind einerseits für die Dosisfindung wichtig (z. B. Phenytoin und CYP2C9-Genotyp) und andererseits pharmakodynamisch zur Vermeidung des Stevens-Johnson-Syndroms (Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin und HLA-Varianten). Die Homepage des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (www.cpicpgx.org) listet alle vorhandenen Genotypisierungsleitlinien. Andere Länder schreiben diese HLA-Testungen bereits vor dem Ansetzen vor, da dadurch lebensbedrohliche Hautreaktionen vermieden werden können. Bei Kindern, die mit Valproinsäure behandelt werden sollen, kann das POLG-Gen typisiert werden, um Leberversagen vorzubeugen [38].

Wie in Tabelle 4 dargestellt, spielen vor allem pharmakokinetische Interaktionen eine bedeutsame Rolle, sodass diese Gruppe als „Red Flag“-Gruppe gesehen werden kann. Aber auch pharmakodynamische Interaktionen sind möglich, insbesondere Hyponatriämie in Kombination von Diuretika, ACE-Hemmern oder Sartanen mit Carbamazepin, Oxcarbazepin oder Valproinsäure zeigt sich klinisch häufiger [13, 37]. Zudem kann additive Hämatotoxizität beobachtet werden, so dass regelmäßige Blutuntersuchungen insbesondere bei Polypharmazie wichtig sind [9].

Antikonvulsiva sind vielseitig einsetzbar und besitzen ein beachtliches Wirkungsspektrum. Es gibt Studien, die die Wirkung eines Antikonvulsivums auf mehrere Erkrankungen belegen [14]. Die Anwendung kann so zu einer Reduktion der Polypharmazie führen, wenn mehrere Indikationen mit einem Medikament behandelt werden können. Die Berücksichtigung von Begleiterkrankungen bei Epilepsiepatienten spielt somit eine entscheidende Rolle bei der Auswahl eines geeigneten Antikonvulsivums. Hierbei können synergistische Effekte genutzt und unerwünschte Auswirkungen auf begleitende Krankheiten vermieden werden. Durch präemptive pharmakogenetische Testungen auf CYP-, HLA- und POLG-Varianten können schwere unerwünschte Wirkungen verhindert werden, sodass die Sicherheit in der Anwendung erhöht werden kann. Aufgrund des breiten Interaktionspotenzials der Antikonvulsiva ist es wichtig, auch die Begleitmedikationen bei der Wahl des Antikonvulsivums zu berücksichtigen. Die Auswahl der am besten geeigneten Therapie sollte daher stets auf individueller Patientenebene erfolgen. Aufgrund von psychischen Nebenwirkungen bei neueren Antikonvulsiva wie Levetiracetam, Perampanel oder Brivaracetam ist besondere Vorsicht in Hinblick auf Einsatzkriterien bei psychischen Komorbiditäten geboten.

Die Autorinnen geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Prof. Dr. Martina Hahn, Klinik für psychische Gesundheit, varisano Klinikum Frankfurt Höchst, Gotenstraße 6–8, 65929 Frankfurt, E-Mail: martina.hahn@varisano.de

Prof. Dr. med. Sibylle C. Roll, Klinik für psychische Gesundheit, varisano Klinikum Frankfurt Höchst, Gotenstraße 6–8, 65929 Frankfurt