Desvenlafaxin

Desmethyl-Venlafaxin (Desvenlafaxin) ist der pharmakodynamisch aktive Metabolit von Venlafaxin (Strukturformeln Abb. 1) und gehört zu den selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI). Im Körper entsteht Desvenlafaxin durch die Metabolisierung von Venlafaxin mittels CYP2D6 und in geringem Umfang über CYP2C19 (Abb. 2). Diese Substanz ist 2008 von der FDA in den USA für die Behandlung der Majoren Depression zugelassen worden, seit einiger Zeit steht sie auch in Deutschland in derselben Indikation zur Verfügung. In der folgenden Übersicht sollen die wichtigsten pharmakologischen und klinischen Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit dargestellt werden.

Desvenlafaxin hemmt den Serotonin- und Noradrenalin-Transporter in der Präsynapse; hierdurch wird die Konzentration von Serotonin und (in geringerem Umfang, s. u.) von Noradrenalin im synaptischen Spalt erhöht. Die Affinität für den Serotonin-Transporter ist circa 11-mal höher als für den Noradrenalin-Transporter [9]; für Duloxetin beträgt dieses Verhältnis 9 und für Venlafaxin 30 [11]. Verglichen mit der Muttersubstanz Venlafaxin ist die Affinität von Desvenlafaxin zum Noradrenalin-Transporter höher, zum Serotonin-Transporter niedriger, sodass der Selektivitätsquotient aus der Affinität zum Serotonin-Transporter und der Affinität zum Noradrenalin-Tranporter sich jenem von Duloxetin annähert [3, 9, 14]. Diese Daten beruhen auf In-vitro-Untersuchungen mit unterschiedlichen Assays, müssen also mit der notwendigen Vorsicht interpretiert werden. Die Substanz bindet nicht oder nicht relevant an muskarinerge, cholinerge, H₁-histaminerge oder alpha-1-adrenerge Rezeptoren, sodass Nebenwirkungen, die über die Blockade dieser Rezeptoren ausgelöst werden können, nicht zu erwarten sind [9].

Tabelle 1 zeigt einen Vergleich der wichtigsten Parameter zwischen Desvenlafaxin und Duloxetin.

Desvenlafaxin wird kaum über das CYP450-Isoenzymsystem abgebaut und zeigt keine oder nur minimale Interaktionen mit CYP2D6-Substraten [30]. Die Substanz ist zwar ein Substrat von CYP3A4, der primäre Eliminationsweg ist aber die direkte Konjugation durch die Glucuronyltransferasen UGT1A1, 1A3, 2B4 und 2B15 [13] (Abb. 2). Aus diesem Grund gibt es auch wenig Interaktionen mit CYP3A4-Inhibitoren, wobei allerdings CYP3A4-Induktoren in geringem Ausmaß den Desvenlafaxin-Spiegel erniedrigen können. Evidenzen liegen vor, dass die Plasmakonzentration von Desvenlafaxin kaum vom genetischen Polymorphismus von CYP2D6 abhängt [30, 24, 26], also bei Poor und Ultrarapid Metabolizern von CYP2D6 in unveränderter Dosis gegeben werden kann; hingegen ist nach Gabe von Venlafaxin bei CYP2D6-Poor-Metabolizern die Plasma-Konzentration von Venlafaxin höher, jene von Desvenlafaxin niedriger als bei Extensive Metabolizern. Desvenlafaxin ist weder ein Substrat, noch ein Hemmer des P-Glykoprotein-Transporters (P-gp) [21], was bedeutet, dass die Pharmakokinetik von Desvenlafaxin weder von P-gp-Inhibitoren beeinflusst wird, noch dass Desvenlafaxin den Metabolismus von P-gp-Substraten beeinflusst [21]. Venlafaxin ist dagegen ein P-gp-Induktor [1] (Abb. 2).

Somit zeigt sich, dass Desvenlafaxin in Bezug auf CYP450-Isoenzyme und P-gp weitgehend inert ist.

Die Dosis-Plasma-Beziehung von Desvenlafaxin ist linear, die Halbwertszeit beträgt ungefähr 11 Stunden, ein Steady-State wird nach vier bis fünf Tagen erreicht [26]. Die Aufnahme der Substanz ist unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsmittelaufnahme [25]. Für Patienten mit leichteren Formen der Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig, bei moderater renaler Insuffizienz (24 h CrCl [Creatinin-Clearance] 30–50 ml/min) sollte die Dosis auf 50 mg/Tag begrenzt werden, während Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (24 h CrCl < 30 ml/min) nicht mehr als 50 mg jeden zweiten Tag einnehmen sollten. Bei schwereren Formen der Leberinsuffizienz sollten nicht mehr als 100 mg/Tag eingenommen werden [33]. In der Fachinformation findet sich hier eine weniger strikte Empfehlung: bis 200 mg/Tag sei keine Dosisanpassung notwendig [23].

Die Effektivität und Verträglichkeit von Desvenlafaxin wurden in einer Reihe von Kurzzeitstudien (acht Wochen) untersucht, die randomisiert, doppelblind, Placebo-kontrolliert mit fixen [2, 10, 20, 32] und flexiblen [12, 18, 19] Dosen durchgeführt wurden. Der Hauptwirksamkeitsparameter war die 17-Item-Hamilton-Depressionsskala (HAMD₁₇). In den Studien mit fixen Dosen wurden Desvenlafaxin-Dosen von 50, 100, 200 und 400 mg/Tag untersucht. Insgesamt zeigte sich eine Überlegenheit über Placebo; allerdings waren die Ergebnisse uneinheitlich, wobei die höheren Dosen nicht effektiver waren als die 50-mg/Tag-Dosis. In den Studien mit flexiblen Dosen konnte keine Überlegenheit von Desvenlafaxin über Placebo nachgewiesen werden.

Alle Studienergebnisse, die im Studienpaket zur FDA-Zulassung berücksichtig waren, wurden einer gepoolten Metaanalyse unterzogen [34]. Es zeigte sich eine Überlegenheit von Desvenlafaxin (n = 1805) über Placebo (n = 1108): Die Abnahme des HAMD₁₇-Gesamtwerts betrug in der Venlafaxin-Gruppe 11,2, in der Placebo-Gruppe 9,4. Dies ist zwar ein statistisch signifikanter Unterschied, ob diese Differenz von 1,8 Punkten im Gesamtwert der HAMD₁₇ aber klinisch relevant ist, soll später in der Diskussion etwas näher betrachtet werden. Die Ergebnisse der Response und Remission sind in Tabelle 2 dargestellt. Da die höheren Dosen keine bessere Wirksamkeit zeigten, ist die empfohlene Tagesdosis 50 oder 100 mg. Es liegen allerdings keine Daten vor, die darüber Aufschluss geben, ob nach einer Non- oder Teil-Response auf eine niedrige Desvenlafaxin-Dosis eine Dosiserhöhung wirksam ist; auch fehlen systematische Daten zur Korrelation der Wirksamkeit mit dem Desvenlafaxin-Blutspiegel.

Carrasco et al. [4] schlossen in ihre Metaanalyse neun Placebo-kontrollierte Akutstudien mit fixen Dosen von 50 und 100 mg/Tag ein. Insgesamt konnten so 4279 Patienten für die Effektivitätsauswertungen berücksichtigt werden. Die Hauptergebnisse sind in Abbildung 3 und Abbildung 4 dargestellt. Wiederum zeigt sich, dass nahezu keine Dosis-Wirkungs-Beziehung besteht, weder, was die Reduktion der depressiven Symptomatik (HAMD₁₇) noch die Response- oder Remissionsrate betrifft.

Die Diskussion, ob Desvenlafaxin ebenso effektiv ist wie andere Antidepressiva, vor allem andere SNRI, ist nicht entschieden, wobei es Hinweise gibt [32], dass Desvenlafaxin schwächer wirksam sein könnte; dafür gibt es auch Belege aus der großen Netzwerk-Metaanalyse von Cipriani et al. [5], bei der Desvenlafaxin in einem Vergleich von 21 Antidepressiva auf dem 20. Platz in Bezug auf die Akutwirksamkeit lag.

Die Kernfrage in Bezug auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit ist meines Erachtens, ob Desvenlafaxin im Vergleich zu Venlafaxin effektiver und/oder besser verträglich ist. Dieser Frage sind Poitras und Visintini [29] nachgegangen. Sie analysierten systematische Reviews, die eine Aussage zur vergleichenden Effektivität zuließen. Zwei systematische Reviews [7, 17] erfassten die antidepressive Wirksamkeit. Insgesamt ließen sich hier keine Wirksamkeitsunterschiede zwischen diesen beiden Substanzen nachweisen. In dieser Arbeit wurde nicht die Verträglichkeit erfasst.

Die Wirksamkeit in der Relapse-Prävention wurde mit einem konventionellen Design geprüft (offene achtwöchige Behandlung mit Desvenlafaxin [50 mg/Tag]), Responder mit einer stabilen Response für weitere 20 Wochen wurden dann randomisiert auf die Weiterbehandlung mit Desvenlafaxin oder Placebo und für sechs Monate beobachtet. Hier zeigte sich eine überlegene Relapse-Prävention von Desvenlafaxin [31]. Am Ende der sechsmonatigen, doppelblinden Behandlungsphase betrug das geschätzte Relapse-Risiko für Placebo 30,2 %, für Desvenlafaxin 14,3 %. Diese gute Wirksamkeit in der Relapse-Prävention bestätigte sich auch in einer kürzlich publizierten Meta-Netzwerkanalyse [16], in der Desvenlafaxin einen Risikoquotienten (RR) für einen Rückfall von 0,527 (95%-Konfidenzintervall [KI] 0,347–0,787) im Vergleich zu Placebo zeigte. Am schlechtesten schnitt hier Sertralin (RR 0,165; 95%-KI 0,083–0,305), am besten von den in Deutschland verfügbaren Antidepressiva Milnacipran (RR 0,719; 95%-KI: 0,331–1,545) ab.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Das Auftreten dieser UAW zeigte eine Dosisabhängigkeit, was – neben dem Gesichtspunkt der niedrigen Dosis an sich – die Empfehlung, mit niedrigen Desvenlafaxin-Dosen zu behandeln, auf eine rationale Grundlage stellt.

Clayton et al. [6] zeigten in einer weiteren Metaanalyse von neun Studien (vier mit flexiblen, fünf mit einem fixen Dosierungsschema) diesen Dosis-abhängigen Effekt für Abbruchraten wegen UAW allgemein und speziell für Übelkeit (Abb. 5 und Abb. 6).

In Bezug auf das differenzielle Nebenwirkungsprofil von Desvenlafaxin und Venlafaxin konnten Coleman et al. [7] mit einem indirekten Vergleich zeigen, dass zwar in Bezug auf die Gesamtinzidenz von UAW kein Unterschied zwischen Desvenlafaxin und Venlafaxin in den von ihnen eingeschlossenen Studien bestand (relatives Risiko [RR] 1,01; 95%-KI 0,96–1,06; p = 07; Risk difference [RD] –0,01, 95%-KI –0,05 bis 0,03; p = 0,59), aber ein Trend für ein geringeres Auftreten von Übelkeit (RR 0,97; 95%-KI 0,77–1,22; p = 0,80; RD –0,07; 95%-KI –0,12 bis 0,01; p = 0,02) und für Abbrecher wegen Nebenwirkungen (RR 0,86; 95%-KI 0,58 bis 1,29; p = 0,48; RD –0,04; 95%-KI –0,08 bis 0,00; p = 0,06).

Was Blutdruckeffekte betrifft, so fasst Shelton [33] zusammen, dass mit Dosen zwischen 50 und 100 mg Desvenlafaxin/Tag kaum Blutdrucksteigerungen zu gewärtigen seien (was auf eine geringe Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung in diesem Dosisbereich hinweise), während eine mildere Blutdruckerhöhung in Dosen von 200 mg/Tag oder darüber auftreten könne [33, 35]. Bei den empfohlenen Dosen von 50 bis 100 mg/Tag sei eine regelmäßige Blutdruckkontrolle nicht notwendig.

In Bezug auf gastrointestinale Nebenwirkungen ist eine Metaanalyse von Oliva et al. [27] erwähnenswert. Hier wurden insgesamt 304 Studien eingeschlossen. In Relation zu den anderen in Deutschland verfügbaren SNRI zeigte Desvenlafaxin eine geringere Rate an Übelkeit und Erbrechen, während Obstipation und Gewichtsabnahme etwas höher ausgeprägt waren (Tab. 4). In der indirekten Metaanalyse von Coleman et al. [7] war bereits ein leichter Vorteil von Desvenlafaxin im Vergleich zu Venlafaxin für Übelkeit festgestellt worden.

Nach dem Absetzen von Desvenlafaxin kann es zu Absetzsyndromen kommen. Die kumulierte Datenbasis legt aber nahe, dass diese Absetzsyndrome bei einer Dosis von 50 bis 100 mg/Tag selten und milde sind; in höheren Dosen nehmen sie zu, besonders bei längerer Anwendungsdauer [15, 22, 33].

Desvenlafaxin scheint bei Überdosierung relativ sicher zu sein [8, 33]. Es zeigten sich Bewusstseinstrübungen, meist leichter Art, Bluthochdruck und Tachykardie bei einem Teil der Betroffenen. Unter 182 Patienten, die zwischen 250 und 3500 mg eingenommen hatten, trat ein Fall eines Serotonin-Syndroms auf. Auch bei Mischintoxikationen (mit anderen Arzneimitteln und/oder Alkohol) bestätigte sich dieses Bild.

Mit Desvenlafaxin steht ein weiterer SNRI zur Verfügung, der im Vergleich zu dem ansonsten sehr ähnlichen Venlafaxin kaum über das CYP450-Isoenzym verstoffwechselt wird. In den klinischen Zulassungsstudien war die Überlegenheit über Placebo zwar statistisch signifikant, aber absolut war der Unterschied von zwei HAMD₁₇-Punkten eher marginal. Dieser Befund wird allerdings durch das Ergebnis indirekter Metaanalysen im Vergleich zu Venlafaxin relativiert; hier konnten keine Effektivitätsunterschiede gefunden werden. Die Wirksamkeit in der Erhaltungstherapie ist sehr gut. Da tendenziell die Verträglichkeit etwas besser ist als unter Venlafaxin, steht nun auch in Deutschland eine sinnvolle weitere Antidepressivum-Option zur Verfügung.

HPV gibt folgende potenziellen Interessenkonflikte an: Beraterhonorare von Lundbeck GmbH, Pifzer Pharma GmbH, Dr. Willmar-Schwabe GmbH & Co. KG, Bayer vital GmbH, Janssen-Cilag GmbH, Otsuka Pharma Deutschland, neuraxpharm GmbH, Recordati Pharma GmbH; Vortragshonorare von Lundbeck GmbH, AstraZeneca GmbH, Pfizer Pharma GmbH, Dr. Willmar-Schwabe GmbH & Co. KG, Bayer vital GmbH, Lilly Deutschland GmbH, Janssen-Cilag GmbH, Servier Deutschland GmbH, Dr. Pfleger Arzneimittel, Das Fortbildungskolleg, Medical Tribune, Holsten, derCampus GmbH; Aktien: Novartis, Roche

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Prof. Dr. Hans-Peter Volz, Postfach 25 01 21, 97044 Würzburg, E-Mail: gutachten-volz@outlook.de