Antipsychotika-induzierte Dopamin-Supersensitivitätspsychose bei psychiatrischen Patienten

Wer kennt einen ähnlichen Patienten? Der 56-jährige Patient kommt mit jahrelanger Hochdosisbehandlung Haloperidol (derzeit 30 mg/Tag) in therapeutische Behandlung, zeigt motorische und psychotische Störungen. Bei Beginn der Medikationsänderung wird die Haloperidol-Dosis (leitliniengerecht) reduziert, daraufhin exazerbiert der Patient – nach Dosissteigerung auf 35 mg/Tag Haloperidol ist er wieder klinisch stabil. „Der braucht das“, wird dann gesagt, „der therapeutische Referenzbereich von 1 bis 10 ng/ml passt bei diesem Patienten nicht.“ Nach sechs Monaten wird er wieder psychotisch.

Die aktuellen S3-Leitlinien Schizophrenie [10] und viele klinische Studien und Übersichtsarbeiten greifen zunehmend diese Problematik auf: das Phänomen der Dopamin-Supersensitivitätspsychose.

Die S3-Leitlinie Schizophrenie [10] besagt: „Wie in der gesamten Medizin werden auch für die Behandlung mit Antipsychotika sowohl eine Veränderung der Sensitivität der Zielrezeptoren (wie der D₂-Rezeptoren) als auch die Gefahr eines Rebounds als klinisch relevant erachtet. Damit einhergehen können das Risiko eines raschen Rebounds nach abruptem Absetzen, eine Abnahme der Wirksamkeit der Antipsychotika bis hin zur Entstehung einer Behandlungsresistenz [48, 54], eine Assoziation mit Spätdyskinesien und das Wiederauftreten von psychotischen Symptomen bei gleicher Dosierung, was beständige Dosiserhöhungen mit ungünstiger Wirkungs-Nebenwirkungs-Relation nach sich ziehen kann [34, 54].“

Des Weiteren steht in den S3-Leitlinien Schizophrenie [10]: „Zusätzlich liegt bei einem Anteil von ca. 20 % der Menschen mit einer Schizophrenie eine Therapieresistenz auf Antipsychotika vor. Folgen dieser klinischen Situation können sehr hohe Dosierungen und Polypharmazie sein, die bei fehlendem klinischem Nutzen häufig nicht rückgängig gemacht werden und zu einem ungünstigen Risiko-Nutzen-Verhältnis führen können. Nicht nur unter der Annahme, dass es beim Menschen Supersensitivitätseffekte gibt, sondern auch aufgrund des Risikos von Absetzphänomenen ist bei schneller Dosisreduktion bzw. abruptem, unkontrolliertem Absetzen ein erhöhtes Rezidivrisiko anzunehmen.“

Die Dopamin-Supersensitivität ist beim Menschen nicht widerspruchlos nachgewiesen worden – bisher ist diese noch eine Hypothese. In tierexperimentellen Studien konnte die Theorie jedoch bereits verifiziert werden [6, 35, 38, 54]. Bei Schizophreniepatienten wurden bereits zahlreiche klinische Studien durchgeführt (Diagnostik der Supersensitivität anhand [6]), welche diese Hypothese unterstützen. Der Grund, warum manche Patienten unter Hochdosisbehandlung mit Antipsychotika über eine längere Zeit eine Dopamin-Supersensitivität entwickeln und andere nicht, konnte bisher nicht hinreichend geklärt werden. Hier spielen möglicherweise auch die Komedikation, die Adhärenz, und phänotypische/genotypische individuelle Faktoren eine Rolle.

Im folgenden Text werden wesentliche Erkenntnisse insbesondere von Chouinard und Kollegen wiedergegeben [6], die sich schon seit Jahrzehnten diesem Thema gewidmet haben.

Die genannten Autoren bezifferten die Prävalenzzahlen der Dopamin-Supersensitivität unter Schizophreniepatienten mit 30 %, bei therapieresistenten Schizophreniepatienten mit 70 % [6]. Tatsächlich ist Therapieresistenz eng mit der Entstehung einer Dopamin-Supersensitivität verknüpft, da diese langfristig zu einer Toleranzentwicklung auf Antipsychotika und somit zu einer Therapietoleranz führt [38, 54]. Therapieresistenz kann durch eine Dopamin-Supersensitivität induziert werden, diese ist jedoch einer von zahlreichen Faktoren, welche zu einer Therapieresistenz führen können [4].

Eine Dopamin-Supersensitivitätspsychose entsteht aufgrund einer medikamentösen Behandlung mit Antipsychotika (mit D₂-antagonistischer Aktivität) – diese sind erste Wahl zur Behandlung von psychotischen Symptomen u. a. bei schizophrenen Patienten. Bei Langzeitverabreichung (mindestens 3 Monate [3]) kann es jedoch bei Gabe hoher Dosen (ab ca. 80 % D₂-Rezeptorbesetzung, EPMS-Schwelle [20, 23]) zu einer Heraufregulation von D₂-Rezeptoren (insbesondere im high-affinity state [43]) im Gehirn, und somit zu einer Dopamin-Supersensitivität kommen [6, 20]. Bei D₂-Rezeptoren im high-affinity state hat eine zusätzliche Sensibilisierung der Dopamin-Rezeptoren stattgefunden, die damit für Dopamin noch sensibler werden [42, 43]. Abbildung 1 veranschaulicht das Prinzip der Dopamin-Supersensitivität sowie die klinischen Konsequenzen. Es wird ersichtlich, dass Patienten mit einer Dopamin-Supersensitivität immer höhere Antipsychotika-Dosen benötigen, um die gesteigerte Zahl an Dopamin-Rezeptoren optimal zu besetzen und somit psychotische Symptome zu kontrollieren [33]. Es kommt langfristig zur Antipsychotika-Toleranz. Immer höhere Antipsychotika-Dosen und somit höhere Blutkonzentrationen können tardive Dyskinesien [16] und Positivsymptome/die Supersensitivitätspsychose [4] kurzfristig maskieren, jedoch auch Parkinsonismus und Negativsymptome induzieren [20].

Die Diagnose einer Dopamin-Supersensitivitätspsychose kann nur dann gestellt werden, wenn der Patient eine hohe Dosis und eine Langzeitbehandlung mit Antipsychotika erhalten hat [21]. Dennoch sollte die Supersensitivität möglichst früh diagnostiziert werden, um weitere Steigerungen der Antipsychotika-Dosen zu vermeiden [3, 6, 15]. Klinische Anzeichen und Diagnosekriterien für eine Dopamin-Supersensitivitätspsychose sind in Tabelle 1 dargestellt. Unter anderem muss der Patient für mindestens drei Monate Antipsychotika in hoher Dosierung eingenommen haben, bevor eine psychotische Exazerbation nach Dosisreduktion oder Absetzen aufgrund von Supersensitivitätseffekten erfolgt.

Tardive Dyskinesien, aber auch andere arzneistoffinduzierte motorische Störungen können auf eine Supersensitivität hinweisen [3, 5, 6]. Kapur und Kollegen ermittelten, dass eine striatale D₂-Rezeptorbesetzung von mindestens 65 % für eine optimale Antipsychotika-Wirkung erreicht werden muss [23], Parkinsonismus tritt ab circa 78 % Besetzung auf. Somit können alle Antipsychotika, die diesen Bereich von circa 80 % Besetzung aufgrund zu hoher Dosen langfristig überschreiten, eine Supersensitivität induzieren [4, 20]. Fallon und Kollegen [13] identifizierten anhand von tardiver Dyskinesie schizophrene Patienten mit Dopamin-Supersensitivität und detektierten, dass diese Supersensitivität der Grund für 30 bis 40 % der Rückfalle von schizophrenen Patienten ohne Dosisreduktion/Absetzen der Medikation sein kann.

Für die klinische Praxis haben Chouinard und Kollegen [6] tabellarisch die verschiedenen Typen von Symptomen nach Absetzen von Antipsychotika (differenziert nach: rebound, relapse, persistent postwithdrawal disorders, recurrence) miteinander verglichen. Die diagnostischen Kriterien für eine Dopamin-Supersensitivitätspsychose entsprechem am ehesten dem „postwithdrawal disorder“. Patienten mit einer Dopamin-Supersensitivität erleiden schneller einen psychotischen Rückfall bei Dosisreduktion/Absetzen als Patienten ohne [7], da eine größere Anzahl von Dopamin-Rezeptoren besetzt werden kann und so der prodopaminerge Effekt vergleichsweise groß ist. Die Zeit bis zum Auftreten der Psychose ist abhängig von der Halbwertszeit des Arzneistoffs.

Chouinard und Kollegen stellten in einer Übersichtsarbeit Strategien vor, wie solch eine Supersensitivität zu verhindern ist (Tab. 2) [6]. Der erste Schritt ist die Erfassung und Diagnose von arzneimittelinduzierten motorischen Störungen [6]. In der klinischen Praxis werden bei Auftreten von arzneimittelinduzierten motorischen Störungen noch immer Anticholinergika, z. B. Biperiden verschrieben. Die S3-Leitlinien [10] schreiben diesbezüglich, dass Biperiden nur kurzfristig angewendet werden und die Anwendung so rasch wie möglich beendet werden soll. Frühdyskinesien sollen durch Dosisreduktion oder Absetzen behandelt werden, um die D₂-Rezeptorblockade unter 80 % zu senken [23] – nicht mit Anticholinergika. Auch eine Prolactinerhöhung ist, wie extrapyramidal-motorische Störungen (EPMS), ein wichtiger Indikator für eine Dopaminrezeptorüberblockade [5] – jedoch können sowohl EPMS als auch eine Prolactinerhöhung schon bei mäßiger Dopaminnrezeptorblockade entstehen.

Eine Kombinationstherapie von Antipsychotika sollte aufgrund Dopaminrezeptorüberblockade möglichst vermieden werden [10] und der Patient (in Monotherapie) innerhalb des therapeutischen Referenzbereichs eingestellt werden [18].

Die Konsensus-Leitlinien für therapeutisches Drug-Monitoring in der Neuropsychopharmakologie [18] listen therapeutische Referenzbereiche von Antipsychotika, in deren Bereich eine optimale Wirksamkeit und Verträglichkeit der Medikation erwartet werden kann. Die Referenzbereiche basieren zumeist auf Positronen-Emissionstomographie-(PET-)Studien, in denen die Dopaminrezeptorbesetzung der Antipsychotika in Abhängigkeit von der Blutkonzentration in nicht supersensitiven Patienten (ursprünglicher Dopaminrezeptorstatus) untersucht wurde [17]. Der Patient sollte innerhalb dieses Referenzbereichs auf die niedrigste effektive und verträgliche Arzneistoff-Konzentration titriert werden. Die Referenzbereiche sind nur in Monotherapie gültig.

Minimale therapeutische Erhaltungsdosen sollten angestrebt werden, und die Tagesdosis sollte, sofern möglich, auf möglichst viele Gaben verteilt werden – somit werden hohe Spitzenspiegel vermieden.

Im dritten Schritt sollte nach stabiler Einstellung der Erhaltungsdosis eine intermittierende Gabe der Antipsychotika angestrebt werden. Die intermittierende Gabe hat das Ziel, die Kontinuität der Dopaminrezeptor-Blockade zu durchbrechen, sodass langfristige Veränderungen im Gehirn verhindert werden können, da die Dopaminrezeptoren immer wieder in ihren ursprünglichen Zustand zurückkehren können. „Intermittierend“ bedeutet, dass kurze Pausen gemacht werden. McCreadie et al. und Remington und Kollegen [32, 40] demonstrierten in einer Studie, dass eine intermittierende Gabe während einer langfristigen Erhaltungstherapie zur Rückfallprophylaxe genauso gut sein kann wie eine kontinuierliche Gabe. Die intermittierende Dosis sollte äquivalent zur kontinuierlichen Dosis sein. Nyberg et al., Uchida et al. und Lee et al. zeigten anhand von PET-Studien, dass eine kontinuierliche D₂-Rezeptorblockade für eine Rückfallprävention nicht vonnöten ist [28, 37, 53]. Für orale Arzneimittel könnte eine intermittierende Gabe bedeuten, das Antipsychotikum nur montags bis donnerstags zu geben, oder nicht am Wochenende [32]. Bei Depot-Antipsychotika kann das Dosisintervall verdoppelt werden. Bei dieser Strategie ist allerdings zu berücksichtigen, was unter anderem De Hert et al. in einem systematischen Review und einer Metaanalyse detektierten: Es besteht eine hohe Evidenz für ein erhöhtes Rezidivrisiko im Rahmen von intermittierenden Behandlungsstrategien, im Vergleich zu einer kontinuierlichen Behandlung bei kurzfristigen Beobachtungszeiträumen im Zeitraum von bis zu einem Jahr [9].

Alle Antipsychotika mit D₂-antagonistischer Wirkung – Typika und Atypika – können D₂-Rezeptoren heraufregulieren und somit die Rezeptordichte erhöhen (und/oder die Anzahl an D₂^high-Rezeptoren steigern) [43] und somit eine Dopamin-Supersensitivität verursachen. Da Dopamin in Konkurrenz mit Antipsychotika an die Rezeptoren bindet, finden psychotische Rückfälle schneller bei Substanzen statt, die eine geringere Affinität zu diesen Rezeptoren besitzen.

Als medikamentöse Therapie sollten atypische Antipsychotika gewählt werden. Die Atypika sind im Vergleich zu Typika mit einer geringeren Rate an motorischen Störungen assoziiert [4]. Die geringere Inzidenz an motorischen Störungen bzw. der Induktion von Dopamin-Supersensitivität könnte auch mit den antagonistischen Effekten der Atypika am 5-HT_2A-Rezeptor in Verbindung stehen [6].

Der 5-HT_2A-Rezeptor wird sowohl mit der Pathologie der Schizophrenie als auch mit dem Wirkungsmechanismus vieler atypischer Antipsychotika in Verbindung gebracht. Die Bedeutung eines zusätzlichen 5-HT_2A-Antagonismus für einen günstigen Effekt auf Negativsymptome wird für die meisten atypischen Antipsychotika diskutiert, ist aber als notwendiger Mechanismus umstritten. Eine Ursache für das seltenere Auftreten von EPMS bei Atypika und somit auch für die Wirkung bei einer Dopamin-Supersensitivität könnte u. a. eine 5-HT_2A-Blockade sein, wodurch die kortikale Dopaminausschüttung gesteigert wird [19, 22].

Iyo und Kollegen schlagen vor, Antipsychotika mit längerer Halbwertszeit und geringerem Spitzen- zu Talpiegel-Verhältnis zu wählen [20]. Diesbezüglich können auch Depot-Antipsychotika (Atypika) bei Patienten mit bereits bestehender Supersensitivität vorteilhaft sein [35].

Quetiapin hat zwar eine niedrige Affinität zum D₂-Rezeptor, allerdings induziert es (vermutlich durch das lose Bindungsverhalten, die kurze Halbwertszeit und die transiente hohe D₂-Rezeptorbesetzung) eine hohe Inzidenz an Rebound-Psychosen [6, 24, 31, 52], die durch multiple Rezeptorstimulation (nicht nur D₂) induziert werden. Rasch (IR) oder verzögert freigesetztes (XR) Quetiapin in einer Dosierung von höchstens 150 mg/Tag kann jedoch sicher für zwei Monate als Adjuvans oder Monotherapie bei diversen psychischen Erkrankungen gegeben werden [1].

Dopamin-Partialagonisten besitzen eine besondere Rolle in der Prävention von Supersensitivität. Sie sind in der Lage, heraufregulierte Dopaminrezeptoren wieder zu reduzieren, und induzieren selbst keine Dopamin-Supersensitivität [20, 49, 54]. Darüber hinaus wirken sie antagonistisch am 5-HT_2A-Rezeptor, was zusätzlich positiv wirkt [2].

Bei Patienten mit bereits bestehender Supersensitivität sollte der Partialagonist Aripiprazol allerdings vorsichtig angewandt werden, da das Risiko für eine psychotische Exazerbation insbesondere ab 20 mg erhöht ist [20, 51]. Wenn Aripiprazol eindosiert wird, sollte dies langsam und graduiert erfolgen, mit einer Zieldosis < 20 mg/Tag [51]. Takase et al. [51] untersuchten klinische Charakteristika bei schizophrenen Patienten mit und ohne Dopamin-Supersensitivität (nach Chouinard-Diagnosekriterien [3]), die graduiert auf Aripiprazol umgestellt wurden. Patienten mit einer Supersensitivität entwickelten signifikant häufiger eine Verschlechterung der Positivsymptomatik (23 % vs. 8 %). Die psychotische Verschlechterung trat 19 Wochen nach Aripiprazol-Eindosierung auf. Zu diesem Zeitpunkt erhielten die Patienten 20 mg Aripiprazol täglich und das zweite Antipsychotikum wurde bereits um 45 % reduziert. Ma und Kollegen [30] konnten in einer Studie im Jahre 2022 ebenfalls ermitteln, dass supersensitive Patienten, welche von anderen Antipsychotika auf Aripiprazol umgestellt wurden, ein größeres Risiko für eine Exazerbation besaßen.

Der Arzneistoff sollte bei supersensitiven Patienten bevorzugt als niedrig dosiertes Depot zusammen mit Antikonvulsiva gegeben werden [6]. Langfristig könnte Aripiprazol nach Ausdosierung der ursprünglichen Medikation bei supersensitiven Patienten eine gute Option darstellen [49].

Die Rolle der Antipsychotika Clozapin, Olanzapin, Asenapin und Risperidon wird im Folgenden bei der Behandlung der Dopamin-Supersensitivität beschrieben.

Die adjuvante Gabe von Antikonvulsiva, namentlich Lamotrigin oder Valproinsäure, zu Antipsychotika könnte, jedoch auf niedriger Evidenzbasis [6, 35], präventiv erwogen werden (Tab. 2) [4]. Die Antikonvulsiva könnten die therapeutischen Effekte der Antipsychotika augmentieren und deren Dosis geringer halten [4]. In einer Studie von Fallon et al. [12] wurde festgestellt, dass die Mehrzahl der Patienten, die zu einem Antipsychotikum noch Mood-Stabilizer einnahmen, keine Supersensitivität entwickelten. Antikonvulsiva scheinen auch vorteilhaft für Patienten mit Supersensitivität zu sein [7, 47]. Chouinard et al. [7] hypothetisierten, dass die Antikonvulsiva dem „Kindling-Phänomen“ (eine fortschreitende Zunahme neuronaler Antworten auf eher schwache Stimulation von Gehirnarealen) von Antipsychotika entgegenwirken [35], ähnlich zu dem „Kindling-Phänomen“ bei Entstehung von epileptischen Anfällen [6].

Es existieren zwei therapeutische Ansätze für die Behandlung einer Dopamin-Supersensitivität. Der eine Ansatz ist, einen weiteren Anstieg der D₂-Rezeptorendichte zu verhindern oder zu reduzieren. Der zweite Ansatz ist mehr symptom- und rückfallorientiert und besteht aus Behandlungen, welche die psychotischen Symptome bei Patienten mit Dopamin-Supersensitivität reduzieren.

Wie erwähnt, kann die adjuvante Gabe von niedrigdosierten Antikonvulsiva (Lamotrigin oder Valproinsäure) zu Antipsychotika bei Patienten mit Supersensitivität stabilisierend wirken [7, 47].

Atypika können eine Behandlungsoption bei Patienten mit Dopamin-Supersensitivität sein, die mit Typika behandelt werden [8]. Die Behandlung dieser Patienten mit Atypika wird als palliativ bezeichnet [6]. Die Typika werden langsam abgesetzt.

Bei der Wahl des Atypikums sind starke 5-HT_2A-Antagonisten zu bevorzugen. Olanzapin hat diesbezüglich bei supersensitiven Patienten bereits Wirksamkeit gezeigt (starke 5-HT_2A-Blockade) [36].

Clozapin [35] hat bei therapieresistenten Patienten Wirksamkeit gezeigt [10] und könnte somit auch bei Patienten mit Dopamin-Supersensitivität eine Therapieoption sein [8, 35] – auch bei Patienten, die derzeit mit anderen Atypika behandelt werden. Therapieresistente Patienten sprechen zu 70 % auf Clozapin an, die Rückfallrate ist geringer und der Arzneistoff ist vorteilhaft bezüglich der Entwicklung von tardiven Dyskinesien [11, 29, 45, 46]. Es ist jedoch zu beachten, dass, auch wenn Clozapin nur geringe D₂-antagonistische Aktivität aufweist, dieser Arzneistoff bei Absetzen eine hohe Inzidenz an Rebound-Psychosen oder Absetzpsychosen aufweist [34] (aufgrund multipler Rezeptorstimulation, u. a. cholinerger und histaminerger Rebound) – Clozapin ist aber aufgrund seiner einzigartigen Wirksamkeit unverzichtbar für therapieresistente oder suizidale Patienten [6, 10].

Des Weiteren kann Asenapin zur Behandlung der Supersensitivität eingesetzt werden. Es besitzt partialagonistische Wirkung an 5-HT_1A-Rezeptoren und 5-HT₂-antagonistische Effekte, neben dem D₂-Antagonismus [44]. In Vergleich zu anderen Antipsychotika hat es die stärkste Bindungsaffinität zu 5-HT_2A-Rezeptoren gezeigt. [35]. Asenapin konnte effektiv bei supersensitiven Patienten eingesetzt werden (Asenapin zu der bestehenden Medikation eindosiert, dann wurden diese ausdosiert) und auch eine Clozapin-Rebound-Psychose nach plötzlichem Absetzen verhindern [6, 39, 50].

Wenn eine Supersensitivität eingetreten ist, können Depot-Antipsychotika (Atypika) helfen, mit ihrer kontinuierlichen Blockade der D₂-Rezeptoren innerhalb des therapeutischen Referenzbereichs Fluktuationen von Spitzen- zu Talspiegel zu minimieren [25, 27] und somit die Patienten zu stabilisieren.

Eine Risperidon-Depotgabe kann bei Dopamin-supersensitiven Patienten sogar eine erhöhte Wirksamkeit haben [25, 26, 27]. Eine Reduktion in der Fluktuation der Blutkonzentration verbessert die Symptome der Supersensitivität. Diese Behandlung ist symptomorientiert, denn Depotantipsychotika induzieren über eine kontinuierliche D₂-Rezeptorblockade ebenfalls eine Dopamin-Supersensitivität [25–27]. Die geringen Fluktuationen bei Depot-Antipsychotika wirken protektiv [41].

Eine kontrollierte Dosisreduktion der Antipsychotika bei supersensitiven Patienten zielt zunächst auf eine möglichst niedrige, individuell verträgliche Dosis ab. Zur Vermeidung von Absetzphänomenen ist generell eine sehr langsame Reduktion (teilweise über Monate) der antipsychotischen Medikation in sehr kleinen Dosisschritten sinnvoll. Absetzsyndrome werden trotzdem auftauchen, aber in milderer Form [14]. Die Dosisreduktion wird erst weiter fortgeführt, wenn der Patient nach aufgetretener Symptomatik wieder ausreichend lange stabil ist. Ein graduiertes Absetzen erlaubt eine bessere Differenzierung zwischen Absetzsymptomen, Rebound usw. (s. [6, 10]). Die Antipsychotika, welche zu Absetzsyndromen führen, sollten identifiziert werden. Absetzsyndrome sind von einem Rückfall zu unterscheiden (s. Tab. 1 in [6]). Jeder Reduktionsprozess muss individuell gestaltet werden. Antikonvulsiva sollten adjuvant zur graduierten Dosisreduktion gegeben werden. Atypische Depot-Antipsychotika (CAVE: Aripiprazol, s. o.) können ebenfalls stabilisieren. Langfristig sollte eine intermittierende Gabe angestrebt werden. Der Patient sollte möglichst wenig Stress bei diesem Prozedere erfahren.

Die Elektrokonvulsionstherapie (EKT) hat bei therapieresistenten Patienten Wirksamkeit gezeigt [10]. Es ist möglich, dass die EKT auch die heraufregulierten Dopaminrezeptoren normalisieren kann [6].

Die zumeist iatrogen (aufgrund zu hoher Antipsychotika-Dosen) induzierte Dopamin-Supersensitivität führt bei vielen psychiatrischen Patienten zu einem instabilen Kurs bis hin zur Therapieresistenz. Multiple Rückfälle/Dopamin-Supersensitivitätspsychosen trotz stabiler Dosis sollten nicht zu einer weiteren Dosissteigerung führen, da die Besserung nur kurzfristig ist. Zukünftig sollte die Diagnostik, Prävention und Behandlung der Dopamin-Supersensitivität zunehmend in den Fokus rücken.

Die Autorin gibt an, keine Interessenkonflikte zu haben.

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Dr. Gudrun Hefner, Vitos Klinik für forensische Psychiatrie, Kloster-Eberbach-Straße 4, 65346 Eltville, E-Mail: Gudrun.Hefner@vitos-rheingau.de