Donanemab reduziert Amyloid-Plaques

Bei Morbus Alzheimer kommt es zur Akkumulation und Ablagerungen von Beta-Amyloid im Gehirn und zur Anreicherung von Tauprotein in Neuronen. Bei Beta-Amyloid ist nach wie vor unklar, ob es sich nur um einen Biomarker der Erkrankung handelt, oder ob die Ablagerungen das pathologische Agens der Erkrankung sind. Vermehrte Beta-Amyloid-Ablagerungen lassen sich im Gehirn bereits zu einem Zeitpunkt nachweisen, zu dem viele der Betroffenen noch keine Symptome aufweisen. Fast alle Studien, die mit dem Ziel durchgeführt wurden, Beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn zu reduzieren oder die Progression zu verlangsamen, sind fehlgeschlagen.

Donanemab ist ein humanisierter IgG1-Antikörper, der an Amyloid-Plaques bindet.

In einer ersten Studie war der Antikörper in der Lage, die Konzentration von Amyloid-Plaques im Gehirn zu reduzieren. Dieser Nachweis gelang mit Positronenemissionstomographie-Studien.

Jetzt sollte die Substanz in einer klinischen Studie an Patienten mit beginnender Alzheimer-Erkrankung untersucht werden.

Es handelte sich um eine Phase-II-Studie mit Donanemab bei Patienten mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit, die Tau- und Amyloid-Ablagerungen in der Positronenemissionstomographie (PET) aufwiesen (Tab. 1).

Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1 : 1 randomisiert und erhielten entweder Donanemab (700 mg für die ersten drei Dosen und 1400 mg danach) oder Placebo intravenös alle vier Wochen für bis zu 72 Wochen.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Punktwerts auf der Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS; Bereich: 0 bis 144), wobei niedrigere Werte eine stärkere kognitive und funktionelle Beeinträchtigung anzeigen.

Zu den sekundären Endpunkten gehörte die Veränderung der Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes (CDR-SB), die 13-Item-kognitive Subskala der Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-Cog13), der Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Instrumental Activities of Daily Living (ADCS-iADL) und die Mini-Mental State Examination (MMSE) sowie die Veränderung der Amyloid- und Tau-Belastung im PET.

Insgesamt wurden 257 Patienten in die Studie aufgenommen; 131 erhielten Donanemab und 126 erhielten Placebo. Die Patienten waren im Mittel 75 Jahre alt und 59 % wurden mit Acetylcholinesterasehemmern behandelt. Der MMSE-Score bei Studieneinschluss betrug im Mittel 23,6. Der iADRS-Basisscore lag in beiden Gruppen bei 106.

Die Veränderung des iADRS-Scores nach 76 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug –6,86 bei Donanemab und –10,06 mit Placebo (Differenz 3,20; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,12–6,27; p = 0,04).

Die Ergebnisse für die meisten sekundären Endpunkte zeigten keinen wesentlichen Unterschied. Nach 76 Wochen kam es zu einer signifikanten Reduktion der Amyloid-Plaques. Wesentliche Veränderung von Tau-Protein wurden nicht beobachtet.

Bei einigen Patienten in der Verum-Gruppe kam es zu einem asymptomatischen Hirnödem.

Insgesamt ist das Ergebnis der Studie sehr ernüchternd. Die Studiengruppe fand zwar einen signifikanten Unterschied zwischen Donanemab und Placebo für den primären Endpunkt, wobei der geringe Unterschied von 3,2 Punkten auf einer Skala, die von 0 bis 144 reicht, sehr wahrscheinlich klinisch nicht relevant ist. Für einen fehlenden Therapieeffekt spricht auch die Tatsache, dass die Studie für alle sekundären Endpunkte negativ war. In der Positronenemissionstomographie zeigte sich zwar eine deutliche Reduktion von Beta-Amyloid, wobei sich diese Veränderung jedoch nicht in den kognitiven Funktionen widerspiegelte. Es zeigten sich auch keine Unterschiede für das Volumen des Hippocampus in der Kernspintomographie. Wie bei früheren Studien besteht offenbar eine Diskrepanz zwischen abnehmenden Amyloid-Plaques in der zerebralen Bildgebung und einem Fortschreiten der Erkrankung gemessen mit klinischen Skalen. Darüber hinaus brachen 30 % der Patienten die Behandlung in der Verum-Gruppe wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen ab. Wie in früheren Studien führte der monoklonale Antikörper auch bei einigen Patienten zu einem Hirnödem. Wahrscheinlich müssten größere und längere Studien durchgeführt werden, um einen potenziellen Therapieeffekt von Donanemab zu zeigen.

Mintun MA, et al. Donanemab in early Alzheimer’s disease. N Engl J Med published online March 13, 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2100708.