Pharmakologie von Cannabis und Cannabinoiden

Cannabis wird seit Jahrtausenden in vielfältiger Weise verwendet – als Lebensmittel, Faserlieferant zur Herstellung von Seilen und Textilien, Rauschmittel sowie für medizinische Zwecke [66]. Bereits im ältesten bekannten Arzneibuch „Sheng-Nung Pen-ts’ao Ching“ (erstellt 100 v. Chr., aber dem legendären Kaiser Shen-Nung (27. Jh. v. Chr.) zugeschrieben) sind Eintragungen über die medizinischen Eigenschaften der Pflanze und ihre psychotropen Nebenwirkungen bei exzessivem Gebrauch zu finden [66] und auch in grundlegenden Texten der ayurvedischen Medizin (z. B. „Susrita Samhita“, 800 v. Chr.) sowie alten ägyptischen Schriften (z. B. „Papyrus Ramesseum III“, 1700 v. Chr.) wurde bereits der medizinische Gebrauch von Cannabis beschrieben [56, 66]. Auslöser für die Einführung von Cannabis in die westliche Schulmedizin scheint schließlich 1842 der Bericht des in Kalkutta stationierten Arztes O’Shoughnessy gewesen zu sein, der verschiedene Cannabis-Präparate gegen Rheumatismus, Tollwut, Cholera, Tetanus und Delirium tremens bei Menschen einsetzte [56]. Bis Mitte des 20. Jahrhunderts wurden Cannabis-Produkte vielfältig als Arzneimittel verwendet (z. B. als Schlafmittel, Sedativum, Analgetikum oder zur Behandlung von Cholera, Tetanus und Gonorrhö), bis schließlich eine Vielfalt anderer Wirkstoffe mit besserer Wirkung und/oder pharmazeutischer Stabilität entwickelt wurde [56]. Außerdem wurden auf Basis der von 60 Nationen unterschriebenen „Single Convention of Narcotic Drugs“ (1961) rechtliche Einschränkungen bezüglich Besitzes, Verwendung, Handel, Import/Export und Produktion von Cannabis eingeführt.

Mittlerweile wurde der medizinische Gebrauch von Cannabis und Cannabinoiden in einigen Ländern wieder legalisiert und Cannabis-Zubereitungen zur Behandlung verschiedener Erkrankungen (multiple Sklerose, Epilepsie, Chemotherapie-bedingte Emesis und Nausea, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust bei HIV/AIDS-Patienten) zugelassen (Tab. 1) [66]. Das erste in Deutschland arzneimittelrechtlich zugelassene Cannabis-basierte Arzneimittel ist Sativex^®, welches in bestimmten Fällen der Erkrankung an multipler Sklerose Anwendung findet. Im Januar 2017 wurde schließlich auch Canemes^® für die Behandlung von Chemotherapie-bedingter Emesis und Nausea bei Krebs-Patienten zugelassen. In Europa wurde zudem Epidyolex^® (Wirkstoff Cannabidiol) von der Europäischen Kommission für zwei seltene Epilepsieformen bei Kindern zugelassen (Tab. 1).

Bei der Cannabis-Pflanze Cannabis sativa L. handelt es sich um eine hoch diverse Spezies zu der drei Varietäten gezählt werden: var. sativa, indica und ruderalis [22].

Obwohl Cannabis Mitte des 19. Jahrhunderts Einzug in die westliche Medizin erhielt, wurden die beiden relevantesten Bestandteile, die Phytocannabinoide Delta-9-Tetrahydrocannabinol (∆⁹-THC, im Weiteren kurz „THC“) und Cannabidiol (CBD), erst 1940 aus der Pflanze isoliert [2] und ihre exakte Molekülstruktur 1963 mittels Kernspinresonanzspektroskopie(NMR-Spektroskopie) aufgeklärt [58].

Mittlerweile wurden mehr als 560 Verbindungen verschiedenster chemischer Klassen (darunter Terpene, Flavonoide, Steroide, Phenole, Aminosäuren usw.) identifiziert [22], wobei die charakteristischste und für die medizinische Wirkung vermutlich relevanteste chemische Klasse die der Cannabinoide ist. Bis heute wurden insgesamt 120 verschiedene Phytocannabinoide isoliert, wobei elf verschiedene Typen unterschieden werden (Tab. 2) [22].

Der Gehalt der einzelnen Cannabis-Bestandteile ist höchst variabel. In Abhängigkeit vom Gehalt der beiden wichtigsten Cannabinoide (THC und CBD) werden drei verschiedene Cannabis-sativa-L.-Phänotypen unterschieden (Tab. 3) [15]: Drogen-, intermediärer und Faser-Hanf.

Nach einer weiteren Definition basierend auf dem Verhältnis von THC- und CBD-Gehalt wird hingegen nur zwischen Drogen- (THC/CBD > 1) und Faserhanf (THC/CBD < 1) unterschieden [15].

Obwohl Umweltfaktoren den Gehalt der Cannabinoide in den unterschiedlichen Teilen der Pflanze (Harz > Blüten > Blätter > Stiel > Wurzeln) während der verschiedenen Wachstumsphasen beeinflussen [7, 87], ist das Verhältnis der beiden Cannabinoide THC und CBD genetisch festgelegt [14].

Aufgrund der äußerst lipophilen Eigenschaften der Phytocannabinoide ging man lange davon aus, dass sie ihre Wirkung unspezifisch ohne Rezeptorbeteiligung durch eine Veränderung der Zellmembranfluidität ausüben [36]. Studien zur biologischen Aktivität, die eine strikte Struktur- und Stereoselektivität von THC und synthetischen Analogons nachweisen konnten, lieferten schließlich erste klare Hinweise für das Vorhandensein von Ligand-Rezeptor-Interaktionen [38]. 1988 wurde erstmalig nachgewiesen, dass THC reversibel an einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor bindet [19]. Wenig später wurde sowohl die Ratten- als auch die humane cDNA dieses ersten Cannabinoid-Rezeptors (CB₁R) kloniert und exprimiert [27, 53]. Es dauerte allerdings vier weitere Jahre, bis der erste endogene CB₁R-Ligand – Anandamid (Arachidonylethanolamid) – isoliert wurde [20]. Innerhalb der folgenden drei Jahre gelang zudem die Identifizierung eines zweiten Cannabinoid-Rezeptors (CB₂R) [61] sowie eines weiteren endogenen Cannabinoids: 2-Arachidonyl-sn-glycerol (2-AG) [57, 80]. Die beiden Endocannabinoide (Anandamid, 2-AG), ihre synthetisierenden und abbauenden Enzyme sowie die Cannabinoid-Rezeptoren (CB₁R, CB₂R) bilden das Endocannabinoid-System (Abb. 1), welches in die Regulation diverser physiologischer und kognitiver Prozesse involviert ist [51, 71]. Dazu gehören unter anderem Schmerzwahrnehmung, Energiehomöostase, Appetit, Nahrungsaufnahme, Fettstoffwechsel, gastrointestinale und kardiovaskuläre Funktionen, Reproduktionsprozesse, Thermoregulation, Immunantwort, Schlaf-Wach-Rhythmus, Psychomotorik, Gedächtnisleistung, Emotionen und Stressantwort [51, 71]. Die Regulation solch vielfältiger Funktionen durch das Endocannabinoid-System erklärt auch das breite therapeutisches Wirkspektrum, das Cannabis-Zubereitungen zugesprochen wird, darunter analgetische, antiemetische, antikonvulsive, antiinflammatorische, antispastische, neuroprotektive, antiproliferative, anxiolytische und antipsychotische Wirkungen [10, 41, 72].

Zudem wurde eine Reihe weiterer molekularer Zielstrukturen außerhalb des Endocannabinoid-Systems identifiziert. Dazu gehören andere Rezeptoren, Ionenkanäle, Enzyme und Transporter, die die verschiedenen Cannabis-Wirkungen vermitteln [5, 82].

Das heißt, die Komplexität der Pharmakologie von Cannabis wird zum einen durch die Variabilität der Konzentration der einzelnen Cannabis-Bestandteile in Pflanzenteilen bzw. Cannabis-Vollextrakten bestimmt und zum anderen durch die polypharmakologischen Effekte der verschiedenen Phytocannabinoide bedingt, die möglicherweise zusätzlich durch Nicht-Cannabinoid-Bestandteile moduliert werden können [76].

THC ist für die psychotomimetischen Wirkungen der Cannabis-Pflanze verantwortlich und hat analgetische, antispastische, sedierende, appetitsteigernde, antiemetische, antikonvulsive und möglicherweise neuroprotektive Eigenschaften.

In-vitro-Verdrängungsstudien mit radioaktiv markierten synthetischen Agonisten zeigen, dass THC ein moderater partieller CB₁R- und CB₂R-Agonist mit niedriger mikromolarer Affinität ist [19, 82] (Abb. 1). Der In-vivo-Nachweis der CB₁R-Aktivierung durch THC erfolgte im Tiermodell unter Verwendung einer Verhaltenstestbatterie, die auch als Tetraden-Testbatterie oder „Billy Martin Tetrad“ bekannt ist [52]. THC führte in diesen Tests bei Mäusen ebenso wie spezifische synthetische CB₁R-Agonisten zu (1) einer Inhibition der lokomotorischen Aktivität (Hypomobilität, Sedierung), (2) einer reduzierten Schmerzsensitivität (Analgesie), (3) einer reduzierten Körpertemperatur (Hypothermie) und (4) Immobilität (Katalepsie) [52, 83]. Diese Effekte ließen sich mit dem CB₁R-Antagonisten (bzw. inversen Agonisten) Rimonabant blockieren [83].

Obwohl bisher nur wenig untersucht, geht man zurzeit davon aus, dass die antispastische Wirkung von THC ebenfalls CB₁R-vermittelt ist. In einem tierexperimentellen Multiple-Sklerose-Modell wurde in Wildtyp-Mäusen, aber nicht in CB₁R-defizienten Mäusen nach Gabe von synthetischen Cannabinoiden (non-selektive CB₁R- und CB₂R-Agonisten) ein antispastischer Effekt beobachtet [68].

Auch die appetitsteigernden Effekte von THC scheinen CB₁R-vermittelt zu sein. In Ratten führt die Gabe von THC zur Hyperphagie [42, 85] und dieser Effekt lässt sich durch die Gabe von Rimonabant blockieren [42].

Die THC-induzierten psychotomimetischen, Psychose-artigen Symptome bei Menschen [3] werden ebenfalls durch die Aktivierung der CB₁R ausgelöst [11, 13]. Eine höhere CB₁R-Bindungsaffinität, wie sie einige synthetische Cannabinoide aufweisen, die immer wieder als legaler Ersatz für Cannabis („Legal High“) auf den Markt kommen (z. B. JWH-018 [„Spice“], CP 47,497-C8 [„K2“], AB-FUBINACA oder AMB-FUBINACA), geht demgemäß mit einer verstärkten psychotropen Wirkung sowie stärkeren unerwünschten Wirkungen einher [1, 4].

Zahlreiche In-vitro-Studien zeigen, dass THC auch über CB₁R-unabhängige Mechanismen seine Wirkung entfalten kann [82], wobei die physiologische Relevanz der Aktivierung durch THC noch nicht für alle Zielstrukturen gut untersucht ist (z. B. G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPR) 55, GPR18, Transientes-Rezeptor-Potential[TRP]-Kationenkanal). Dass allerdings die Aktivierung der CB₁R nicht der einzige Wirkungsmechanismus von THC ist, belegt auch eine Studie an CB₁R-Knockout-Mäusen, in der die Tiere trotz CB₁R-Knockout weiterhin THC-induzierte Analgesie im sogenannten „Tail-flick-Test“ zeigten, aber die THC-Gabe keine Katalepsie, Hypomobilität oder Hypothermie auslösen konnte [88]. Auch wenn die primäre analgetische Wirkung von THC vermutlich über CB₁R vermittelt wird, scheint auch eine agonistische Stimulation von Glycin-Rezeptoren eine Rolle zu spielen [50]. THC potenziert die Amplitude von Ionenströmen durch aktivierte Glycin-Rezeptoren [33, 86], vermutlich über die Bindung an Alpha-1- und Alpha-3-Untereinheiten des Glycin-Rezeptors [86].

Eine weitere möglicherweise relevante CB₁R-unabhängige Zielstruktur von THC scheint der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor gamma (PPARγ) zu sein. So konnte gezeigt werden, dass THC einen dosis- und zeitabhängigen Effekt auf die PPARγ-vermittelte Vasorelaxation der Aorta und der Arteria mesenterica superior hat [63, 64]. Die signifikant verstärkte Vasorelaxation durch THC konnte durch PPARγ-Antagonisten inhibiert werden [64] und war vergleichbar mit der erhöhten Vasorelaxation nach Gabe des PPARγ-Agonisten Rosiglitazon [62]. Die agonistische Aktivierung von PPARγ durch THC vermittelt möglicherweise auch die antiinflammatorische Wirkungen des Phytocannabinoids. In einem Zellkulturmodell für Parkinson wies THC neuroprotektive Effekte auf, die durch einen PPARγ-Antagonisten blockiert wurden [8]. Des Weiteren milderte THC in sehr geringen Dosierungen durch Entzündungen ausgelöste kognitive Schäden in Mäusen – ein Effekt, der sowohl durch CB₁R- als auch PPARγ-Antagonisten inhibiert werden konnte, jedoch interessanterweise nicht durch CB₂R-Antagonisten blockiert wurde [24].

CBD ist aufgrund seiner vielversprechenden therapeutischen Effekte eines der am besten untersuchten Phytocannabinoide. Der Substanz werden unter anderem antipsychotische, antiepileptische, anxiolytische, antiemetische, antiinflammatorische und neuroprotektive Eigenschaften zugeschrieben.

Im Gegensatz zu THC wirkt CBD nicht psychotomimetisch und hat dementsprechend nur eine geringe CB₁R-Affinität [6, 19]. CBD scheint allerdings die Internalisierung von CB₁R zu inhibieren [46] und es wird vermutet, dass CBD über eine negative allosterische Modulation der CB₁R [45] die Wirkung von CB₁R-Agonisten (WIN-55 212, CP-55 940, THC, 2-AG) antagonisieren kann [45]. Das heißt, CBD aktiviert nicht den CB₁R, aber verändert vermutlich die Potenz und Wirksamkeit der orthosterischen Liganden (Abb. 1). Die Affinität von CBD zum CB₂R ist ebenfalls nur gering [6].

Interessanterweise ist die in klinischen Studien beobachtete antipsychotische Wirkung von CBD [47, 54] signifikant mit einer Erhöhung von Anandamid-Spiegeln im Serum assoziiert [47]. In vitro inhibiert CBD das Anandamid-abbauende Enzym FAAH (Fatty acid amide hydrolase) [6, 17, 47] sowie die zelluläre Aufnahme von Anandamid [6, 17]. Allerdings wurde kürzlich berichtet, dass CBD zwar die FAAH-Variante von Nagern inhibiert, nicht aber das humane FAAH-Enzym [21]. Die gleiche Studie zeigte auch, dass CBD humane Transportproteine – sogenannte „fatty acid-binding proteins“ (FABPs) – blockiert [21], die vermutlich Anandamid und verwandte Fettsäureethanolamide zum FAAH-Enzym transportieren [43]. Elmes et al. [21] schließen aus diesen Befunden, dass CBD bei Menschen den Abbau von Anandamid verhindert, indem es mit Anandamid um die Bindung an die Transportproteine (FABPs) konkurriert. Dementsprechend kann Anandamid nicht zum FAAH-Enzym transportiert werden, solange CBD die FABP-Bindungsstellen blockiert, was schließlich zum Anstieg des Anandamid-Spiegels führt (Abb. 1).

CBD scheint zudem sowohl in vitro als auch in vivo antagonistisch an einem potenziellen weiteren Cannabinoid-Rezeptor, dem G-Protein-gekoppelten Rezeptor GPR55, zu wirken [44, 81]. Es wurde postuliert, dass die antiepileptische Wirkung von CBD möglicherweise über diesen Mechanismus vermittelt wird, da in einem genetischen Mausmodell des Dravet-Syndroms die Steigerung der inhibitorischen Neurotransmission durch CBD auch durch einen GPR55-Antagonisten ausgelöst wird und die gemeinsame Gabe von CBD und dem GPR55-Antagonisten, im Vergleich zur einzelnen Gabe beider Substanzen, keine zusätzlichen Wirkungen hervorruft [44].

Neben diesen Endocannabinoid-System-abhängigen molekularen Zielstrukturen wurden zudem zahlreiche unabhängige Zielstrukturen postuliert, wobei die pharmakologische Relevanz noch nicht vollständig geklärt ist.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass CBD die 5-HT_1A-Rezeptor-vermittelte serotonerge Neurotransmission fördern kann. Beispielsweise verdrängt CBD in der Zellkultur den 5-HT_1A-Rezeptoragonisten [³H]8-OH-DPAT und steigert die Aktivität des humanen 5-HT_1A-Rezeptors [75]. In Membranpräparationen vom Hirnstamm der Ratte konnte dieser Effekt zwar nicht beobachtet werden; allerdings steigerte CBD die maximale Effektivität des Agonisten 8-OH-DPAT [69]. Dies deutet darauf hin, dass CBD vermutlich nicht wie zunächst postuliert agonistisch am 5-HT_1A-Rezeptor wirkt [75], sondern die Rezeptoraktivität allosterisch moduliert [69, 78]. Auch wenn der genaue Mechanismus noch nicht verstanden ist, zeigen In-vivo-Studien, dass einige der therapeutischen Effekte von CBD über den 5-HT_1A-Rezeptor und die Förderung der serotonergen Neurotransmission vermittelt wurde. Dazu gehören unter anderem antiemetische [75], antikataleptische [29, 78], anxiolytische [30] und neuroprotektive [37, 60] Wirkungen von CBD.

CBD bindet in vitro wie THC an PPARγ [31, 63] und wirkt ebenso dosis- und zeitabhängig auf die PPARγ-vermittelte Vasorelaxation der Aorta der Ratte [63]. Des Weiteren scheinen neuroprotektive/antiinflammatorische Effekte von CBD im Ratten- und Zellkulturmodell für Alzheimer [23, 77], im Mausmodell für tardive Dsykinesie [79] und im Zellkulturmodell für Ischämie [37] über einen PPARγ-abhängigen Mechanismus vermittelt zu werden.

In vitro stimuliert CBD zudem den humanen TRPV1 (TRP-Kationenkanal der Subfamilie V) [6, 17]. Die physiologische Relevanz ist jedoch noch nicht gut untersucht. Im Tiermodell schwächt CBD eine experimentell induzierte Verschlechterung der Präpulsinhibition (ein Maß für die sensomotorische Reizfilterung) ab, ein Effekt der durch die Vorbehandlung mit einem TRPV1-Agonisten (Capsaicin) blockiert wird [49]. Kürzlich wurde beschrieben, dass die antinozizeptiven Effekte von CBD vermutlich nicht durch eine direkte Aktivierung der TRPV1 vermittelt werden. So konnte gezeigt werden, dass CBD die Schmerzwahrnehmung im Tiermodell durch eine Inhibition des Anandamid-Abbaus vermindert, was zu einem Anstieg von Anandamid führt, welches wiederum TRPV1 aktiviert [12]. Auf der anderen Seite scheint eine Desensitivierung des TRPV1 an der Vermittlung der antikonvulsiven Wirkung von CBD beteiligt zu sein, wie eine Studie im Mausmodell für Epilepsie nahelegt [84]. Dass die antikonvulsive Wirkung durch eine direkte agonistische Aktivität von CBD am TRPV1 vermittelt wird, konnte bisher jedoch noch nicht belegt werden [26].

Ein weiterer Mechanismus, der zu den antikonvulsiven Effekten von CBD beitragen könnte, ist die Inhibition von humanen spannungsgesteuerten Calcium- und Natrium-Kanälen, aber auch hier fehlen Studien die einen direkten Zusammenhang zeigen [26, 28, 65, 74].

Neben den beschriebenen molekularen Zielstrukturen wurden noch einige weitere vorgeschlagen. Darunter weitere Subtypen des TRP-Kationenkanals (TRPV2, TRPM8, TRPA1), Glycin-Rezeptoren, Adenosin-Rezeptoren, µ- und δ-Opioid-Rezeptoren, nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren, Enzyme der Arachidonsäurekaskade, Enzyme, die in den xenobiotischen Metabolismus involviert sind, sowie proinflammatorische Zytokine [5, 55]. Die pharmakologische Relevanz dieser Zielstrukturen muss allerdings noch eingehender untersucht werden und es ist zu vermuten, dass auch weitere relevante Zielstrukturen existieren, die bisher noch nicht in Betracht gezogen wurden.

CBDV ist ein Propyl-Analogon von CBD und zählt somit zum CBD-Typ (Tab. 2). Es weist ähnliche chemische Eigenschaften auf und wirkt ebenfalls nicht psychotomimetisch. Allerdings sind die pharmakologischen Eigenschaften bisher nur wenig untersucht, obwohl das Phytocannabinoid bereits 1969 isoliert wurde [41]. CBDV weist wie CBD nur eine geringe Affinität zu CB₁R und CB₂R auf [35] und inhibiert ebenfalls die zelluläre Aufnahme von Anandamid [17]. Zudem blockiert es die Diacylglycerol-Lipase alpha (DAGLα), ein Enzym das maßgeblich an der Biosynthese des Endocannabinoids 2-AG beteiligt ist [17].

Außerhalb des Endocannabinoid-Systems scheint CBDV insbesondere die Aktivität verschiedener TRP-Kationenkanäle zu modulieren. So aktiviert CBDV den humanen TRPA1 und ist ein schwacher bis moderater Agonist der TRPV1, TRPV2 und TRPV3 [16, 17, 40]. Studien an tierexperimentellen Epilepsiemodellen zeigten, dass die antikonvulsive Wirkung des CBDVs über einen CB₁R-unabhängigen Mechanismus vermittelt wird [35] und möglicherweise TRPV-Kanäle involviert, da der antikonvulsive Effekt in TRPV-Knockout-Mäusen nur abgeschwächt zu beobachten ist [39]. Ergebnisse einer In-vitro-Studie weisen allerdings darauf hin, dass die antiepileptiformen Effekte von CBDV nicht ausschließlich über eine TRPV1-Aktivierung ausgelöst werden [40]. Eine kürzlich veröffentlichte Humanstudie, in welcher der Effekt einer akuten CBDV-Gabe (600 mg) auf die Glutamat- und GABA-Spiegel im Gehirn mittels Magnetresonanzspektroskopie untersucht wurde, beobachtete erhöhte Glutamat-Spiegel in den Basalganglien von Gesunden und Probanden mit einer autistischen Störung. Die Glutamat-Spiegel im dorsomedialen präfrontalen Kortex sowie die GABA-Spiegel blieben unverändert [67]. Aufgrund der Kolokalisation mit TRP-Kationenkanälen, spekulieren die Autoren, dass der beobachtete Anstieg der subkortikalen Glutamat-Konzentrationen möglicherweise durch diese vermittelt wird [67].

CBG kommt in recht hohen Konzentrationen in der Cannabis-Pflanze vor und wirkt wie CBD und CBDV nicht psychotomimetisch [22, 32]. Die Carboxylsäure-Form von CBG ist äußerst relevant für die Synthese anderer Phytocannabinoide. Sie ist unter anderem Vorläufer für die Carboxylsäure-Formen von ∆⁹-THC (∆⁹-THCA) und CBD (CBDA). Diese werden wiederum enzymatisch zu ∆⁹-THC und CBD umgesetzt [22]. Obwohl CBG schon 1964 isoliert wurde [59], wurden die pharmakologischen Eigenschaften dieses Phytocannabinoids bisher noch nicht umfassend untersucht.

CBG weist wie die anderen nicht-psychotomimetischen Phytocannabinoide nur eine geringe Affinität am CB₁R auf [41, 73] und löst dementsprechend im Tiermodell im Gegensatz zu THC keine Katalepsie, Sedierung, oder Hypomobilität aus [32]. Auch die CB₂R-Affinität ist gering [73]. Wie CBD und CBDV scheint CBG aber die zelluläre Aufnahme von Anandamid zu inhibieren [17].

Des Weiteren wurden einige vom Endocannabinoid-System unabhängige molekulare Zielstrukturen beschrieben. So konnte gezeigt werden, dass CBG ein potenter TRPM8-Antagonist [17, 18] sowie ein potenter TRPA1-Agonist [17, 18], aber nur ein schwacher TRPV1- [17, 48] und TRPV2-Agonist [17] ist. Zudem wurde gezeigt, dass CBG den Alpha-2-Adrenorezepor aktiviert, ein Effekt der durch den selektiven Alpha-2-Adrenorezeptorantagonisten Yohimbin blockiert wurde [9]. Wie andere selektive Alpha-2-Adrenorezeptoragonisten, scheint CBG zudem ein moderater 5-HT_1A-Rezeptorantagonist zu sein [9]. Inwieweit die verschiedenen postulierten Wirkungsmechanismen für die beschriebenen antibakteriellen [41], antiproliferativen [41, 48] und antikonvulsiven [34] Wirkungen relevant sind, ist bisher allerdings noch nicht geklärt. Die antagonistische Wirkung am 5-HT_1A-Rezeptor könnte aber dazu beitragen, dass CBG im Tiermodell die antiemetische Wirkung von CBD und 8-OH-DPAT aufhebt [70], also eine pro-emetische Wirkung hat [25].

Die Cannabis-Pflanze enthält eine Vielzahl von Inhaltsstoffen, die diversen chemischen Klassen angehören. Die für die therapeutischen Effekte wichtigste Substanzklasse stellen jedoch die Phytocannabinoide dar. Da die exakte Zusammensetzung in Abhängigkeit von genetischen und Umweltfaktoren stark variiert, haben verschiedene Cannabis-Extrakte auch unterschiedliche Wirkungen. Die zurzeit am besten untersuchten Phytocannabinoide sind ∆⁹-THC und CBD. Zudem sind CBG und CBDV in den letzten Jahren immer mehr in den wissenschaftlichen Fokus gerückt, da auch diese beiden Phytocannabinoide vielversprechende therapeutische Wirkungen zu haben scheinen. Auch wenn sicherlich ein Großteil der therapeutischen Effekte über die Modulation des Endocannabinoid-Systems vermittelt wird, sei es über die Aktivierung der Cannabinoid-Rezeptoren oder die Inhibition von Enzymen und Transportern, zeigen die Forschungsergebnisse der letzten Jahrzehnte, dass die Phytocannabinoide polypharmakologisch ihre Wirkung entfalten und weitere, vom Endocannabinoid-System unabhängige molekulare Zielstrukturen in die Vermittlung der therapeutischen Effekte involviert sind (Tab. 4). Allerdings fehlen zurzeit kontrollierte, klinische Studien, die die pharmakologische Relevanz der postulierten Wirkungsmechanismen für die verschiedenen therapeutischen Effekte belegen.

Beide Autorinnen erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

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Dr. Cathrin Rohleder, Brain and Mind Centre, The University of Sydney, 94 Mallett Street, Camperdown, NSW, 2006, E-Mail: cathrin.rohleder@sydney.edu.au

Dr. Juliane K Müller, Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie, Universitätsklinikum Frankfurt, Heinrich-Hoffmann-Str. 10, 60528 Frankfurt am Main