Post-Injektionssyndrom nach der Gabe von Olanzapinpamoat

Wir berichten von einem Ende 40-jährigen Patienten, der bereits langjährig an einer paranoiden Schizophrenie (ICD-10: F20.0) erkrankt ist und bei dem nach über drei Jahren kontinuierlicher komplikationsloser Medikation mit Olanzapinpamoat-Depotinjektion ein Post-Injektionssyndrom (PIS) auftrat.

Der Patient wurde mit dem Rettungsdienst in die Notaufnahme gebracht. Zwei Stunden zuvor habe der Patient seine Depotmedikation bestehend aus Olanzapinpamoat 405 mg i. m. erhalten, woraufhin sich im Verlauf eine zunehmende Verschlechterung der Vigilanz darstellte. In der Notaufnahme war der Patient somnolent und kaum erweckbar. Eine Kommunikation war beinahe unmöglich, bis auf ein unverständliches Brummen des Patienten. Die Messung der Vitalparameter ergab einen Blutdruckwert von 149/76 mm Hg, eine Tachykardie (Puls 115/min) bei einer Atemfrequenz von 12/min. Das EKG zeichnete keine Herzrhythmusstörungen auf. Bei Verdacht auf Post-Injektionssyndrom nach Gabe von Olanzapinpamoat erfolgte umgehend die Aufnahme auf eine internistische Station zur kontinuierlichen Monitorüberwachung.

In der psychiatrisch konsiliarischen Vorstellung am folgenden Morgen zeigte sich der Patient delirant, stark unruhig, zeitlich, örtlich und situativ desorientiert bei raptusartigen Ausbrüchen von fremdaggressivem Verhalten. Es erfolgte eine vorübergehende Fixierung des Patienten, die nach wenigen Stunden aufgehoben werden konnte. Der Patient erlitt während des PIS keinerlei lebensbedrohliche Symptome, sodass keine ärztliche Intervention erfolgte.

Am nächsten Tag, etwa 48 Stunden nach Aufnahme, zeigte sich ein vollständig orientierter, freundlicher, im Kontakt adäquater Patient, der zur psychiatrischen Weiterbehandlung stationär aufgenommen wurde. Sechs Tage nach dem initialen Auftreten des PIS erfolgte die Kontrolle des Olanzapin-Spiegels im Serum, der im Normbereich lag (31,8 µg/l; Referenzbereich 20–80 µg/l).

Mit dem Patienten wurde eingehend darüber gesprochen, dass es sich bei dem aufgetretenen Syndrom um ein injektionsbedingtes Ereignis handelt. Es wurden mit ihm die Optionen der medikamentösen Weiterbehandlung besprochen, so beispielsweise die Möglichkeit der Umstellung auf orales Olanzapin, welche jedoch von dem Patienten abgelehnt wurde. Er gab an, dass er trotz des PIS überwiegend sehr zufrieden mit seiner Depotmedikation sei. Der Patient zeigte sich im weiteren stationär psychiatrischen Aufenthalt sowohl psychisch als auch somatisch stabil, sodass er nach einer Woche entlassen werden konnte.

Das Auftreten des PIS, wie in dem geschilderten Fall, ist eine gefürchtete unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) von Olanzapinpamoat, die bei 0,1 % der Injektionen und etwa 2 % der Patienten auftritt [3, 5]. Das Auftreten des PIS ist unabhängig von der Anwendungsdauer und kann potenziell nach jeder durchgeführten Injektion auftreten [5]. Im Durchschnitt wird das PIS nach 14 Monaten Anwendung beobachtet [3].

Da Olanzapin eine mittelstarke bis starke anticholinerge Wirkung aufweist, sind viele der im Rahmen einer Überdosierung auftretenden Symptome vereinbar mit dem klinischen Bild eines anticholinergen Delirs [4]. Um rechtzeitig auf die Frühwarnzeichen des PIS reagieren zu können (u. a. Schwindel, Vigilanzminderung, vegetative Entgleisung, Krampfanfälle), wird eine mindestens 3-stündige Überwachungszeit nach der Depotinjektion empfohlen. In den meisten Fällen manifestiert sich die Symptomatik innerhalb einer Stunde nach der Depotinjektion und äußert sich initial als allgemeines Unwohlsein, unter anderem mit Schwindel und Schwächegefühl. Im weiteren Verlauf fällt der Betroffene mit einer deutlichen Sedierung auf, meist gefolgt von einer deliranten Symptomatik [3], so auch der Verlauf des vorgestellten Patienten. Das PIS ist in der Regel nach 24 bis 72 Stunden selbstlimitierend [3]. Die Dauer ist wahrscheinlich auf die Halbwertszeit des Olanzapins von 23 bis 43 Stunden [1] zurückzuführen. Selten können jedoch lebensbedrohliche UAW wie Blutdruckentgleisung oder Herzrhythmusstörungen auftreten. Deshalb müssen Patienten während des PIS klinisch überwacht werden, sodass rechtzeitig reagiert werden kann [3]. Bislang wurden keine letalen Verläufe des PIS verzeichnet [10].

Was genau verursacht jedoch das PIS unter Olanzapinpamoat? Diese Frage konnte bislang noch nicht abschließend geklärt werden. Insgesamt besteht Einigkeit darüber, dass es sich bei dem PIS unter Olanzapinpamoat am ehesten um ein Überdosierungsphänomen handelt. Teilweise können während des akuten Auftretens des PIS erhöhte Olanzapin-Serumspiegel von bis zu 700 µg/l beobachtet werden [5].

Als ursächlich für das PIS wird die Zubereitungsform des Olanzapinpamoat-Depots vermutet. Olanzapinpamoat, ein schwer lösliches Salz des Olanzapins, wird als wässrige Suspension aufbereitet. Durch die Injektion in das tiefe Muskelgewebe zerfällt das Salz in einem Zeitraum von mehreren Wochen in seine einzelnen Bestandteile, sodass ein stabiler Olanzapin-Spiegel entsteht. Durch das Einführen der Injektionskanüle kommt es im Gewebe zwangsläufig zu Verletzungen umliegender Strukturen, so auch von Gefäßen, infolgedessen Blut ins Gewebe austritt. Dies ermöglicht die Vermischung der injizierten Injektionslösung mit Blut, auch wenn die Substanz nicht direkt in ein Blutgefäß appliziert wurde. Olanzapinpamoat weist im Blut eine erheblich bessere Löslichkeit auf als im Muskelgewebe. Im Blut zerfällt das Salz rasch in seine Bestandteile Olanzapin und Pamoat. Der Wirkstoff Olanzapin wird im Gegensatz zu der Salzform hingegen schnell vom Muskelgewebe resorbiert und gelangt anschließend in die Blutbahn. Es kommt zu einem akuten, übermäßigen Anstieg des Olanzapin-Serumspiegels, der sich klinisch in Form des PIS darstellt [9].

Eine direkte intravasale Applikation der injizierten Substanz ist sehr unwahrscheinlich, da die Blutgefäße an den für die Injektion vorgesehenen Körperstellen nicht in unmittelbarer Reichweite der Injektionskanüle liegen. Hierzu liegen mehrere evidenzbasierte Empfehlungen vor, sodass die STIKO („Ständige Impfkomission“) mittlerweile sogar von einer Aspiration vor der Injektion abrät [15]. Da die akzidentelle intravasale Applikation von Olanzapinpamoat besonders gefährlich wäre, ist für dieses Präparat eine vorherige Aspiration dennoch unbedingt zu empfehlen [8].

Ein ähnliches Phänomen eines Post-Injektionssyndroms, das als „Hoigné-Syndrom“ bezeichnet wird, wird zudem unter der intramuskulären Gabe eines Depotpenicillins, des Procain-Benzylpenicillins, beobachtet. Dabei handelt es sich, wie bei Olanzapinpamoat, um eine wässrige Suspension eines schwer wasserlöslichen Salzes [13]. Die Inzidenz des Hoigné-Syndroms liegt vergleichbar hoch wie die Inzidenz des PIS, nämlich bei 0,8 % aller Injektionen. Entsprechend wird davon ausgegangen, dass die Inzidenzraten von 0,7 bis 0,8 % die Inzidenz der, trotz korrekter Applikationsweise, auftretenden Gefäßverletzungen darstellen [9].

Warum betrifft das PIS nicht auch noch andere intramuskulär verabreichte Antipsychotika? Im Unterschied zu Olanzapin werden andere antipsychotische Depotpräparate andersartig aufbereitet, weshalb sie andere pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen. Während die Antipsychotika der zweiten Generation chemisch nichtverwandte Substanzen darstellen, teilen die Antipsychotika der ersten Generation eine chemische Eigenschaft, nämlich eine endständige Alkoholgruppe (–OH). Diese ermöglicht die Überführung des Wirkstoffs in einen Ester. Da Ester eine sehr geringe Wasserlöslichkeit aufweisen, im Gegenzug aber eine hohe Fettlöslichkeit besitzen, werden die Depotpräparate zum Beispiel von Haloperidol, Flupentixol und Zuclopenthixol mit einem Öl aufbereitet [14]. Der Bolus bleibt als fettiges Depot im Muskelgewebe, aus dem langsam die Ester in das umliegende Gewebe diffundieren. Die Ester werden anschließend durch Esterasen aus dem Blutplasma und/oder des Muskelgewebes enzymatisch gespalten, so entstehen beispielsweise aus Haloperidoldecanoat die Bestandteile Haloperidol und Decansäure [6, 11, 12, 14].

Risperidon, das zum einen als Prodrug Paliperidonpalmitat in Depotform verabreicht werden kann, wird hierbei ebenfalls als sehr schwer wasserlöslicher Ester aufbereitet. Im Unterschied zu den Antipsychotika der ersten Generation wird das Paliperidonpalmitat durch weitere Zermahlungsprozesse zerkleinert, wodurch die Oberfläche vergrößert wird. Die dabei entstehenden Nanopartikel werden anschließend in eine wässrige Lösung suspendiert. Nach ihrer Injektion wird die wässrige Lösung vom Muskelgewebe resorbiert, die schwer löslichen Nanopartikel bleiben als Agglomerat bestehen, die aufgrund ihrer sehr geringen Wasserlöslichkeit nur sehr langsam in Paliperidon und Palmitinsäure zerfallen [7, 14].

Eine weitere Möglichkeit der Depotgabe von Risperidon besteht in der direkten Injektion des aktiven Wirkstoffs. Das Risperidon wird von einer dünnen, biologisch abbaubaren Kapsel aus Polymeren ummantelt, hierbei entstehen sogenannte „microspheres“. Diese werden in einer wässrigen Lösung suspendiert und in das Muskelgewebe injiziert. Das Auflösen der Polymerkapsel beginnt erst etwa drei Wochen nach der Injektion, sodass in dieser Zeit auch eine orale Medikation fortgeführt werden muss [2, 14].

Zusammenfassend lässt sich also feststellen, dass Olanzapinpamoat aktuell das einzige Depotpräparat aus der Wirkstoffgruppe der Antipsychotika ist, welches als schwerlösliches Salz eine deutlich bessere Löslichkeit im Blut aufweist als im Muskelgewebe. Da kleinere Gefäßverletzungen mit folgendem Blutaustritt bei dem Einführen einer Injektionskanüle eine unvermeidbare Folge der Depotgabe sind, können zum jetzigen Zeitpunkt keine präventiven Maßnahmen formuliert werden, sodass der Früherkennung und der Einhaltung des 3-stündigen Beobachtungszeitraums eine umso größere Bedeutung zukommen. Eine kausale Therapie des PIS existiert aktuell nicht, ein Antidot steht nicht zur Verfügung, sodass die einzig umsetzbare Maßnahme bei Auftreten des PIS unter Olanzapinpamoat das stationäre Monitoring darstellt.

JS: Keine

SB: Keine

DD: Keine

ER: Keine

RG: Keine

ST: Vortragshonorare Janssen-Cilag GmbH, Otsuka/Lundbeck und Servier, Advisory Board Otsuka

1. Benkert O, Hippius H (Hrsg.). Kompendium der Pharmakotherapie. Berlin: Springer-Verlag, 2017.

2. Chen H, Khemtong C, Yang X, Chang X, et al. Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs. Drug Discov Today 2011;16:354–60.

3. Detke HC, McDonnell DP, Brunner E, Zhao F, et al. Post-injection delirium/sedation syndrome in patients with schizophrenia treated with olanzapine long-acting injection, I: analysis of cases. BMC Psychiatry 2010;10:43.

4. Hefner G, Shams ME, Wenzel-Seifert K, Fellgiebel A, et al. Rating the delirogenic potential of drugs for prediction of side effects in elderly psychiatric inpatients. J Pharma Pharmacovigil 2015;1:003.

5. Hicks M, Wenzel-Seifert K, Haen E. Neues Depotneuroleptikum Zypadhera: Prekäres Postinjektionssyndrom. Neurotransmitter 2010;20:47–8.

6. Kalicharan RW, Schot P, Vromans H. Fundamental understanding of drug absorption from a parenteral oil depot. Eur J Pharm Sci 2016;83:19–27.

7. Leng D, Chen H, Li G, Guo M, et al. Development and comparison of intramuscularly long-acting paliperidone palmitate nanosuspensions with different particle size. Int J Pharm 2014;472:380–5.

8. Luedecke D, Schöttle D, Karow A, Lambert M, et al. Post-injection delirium/sedation syndrome in patients treated with olanzapine pamoate: mechanism, incidence, and management. CNS Drugs 2015;29:41–6.

9. McDonnell DP, Detke HC, Bergstrom RF, Kothare P, et al. Post-injection delirium/sedation syndrome in patients with schizophrenia treated with olanzapine long-acting injection, II: investigations of mechanism. BMC Psychiatry 2010;10:45.

10. Meyers K, Updadhyaya H, Landry J, Chharbra-Khanna R, et al. Postinjection delirium/sedation syndrome in patients with schizophrenia receiving olanzapine long-acting injection: results from a large observational study. BJPsych Open 2017;3:186–92.

11. Nambu K, Miyazaki H, Nakanishi Y, Oh-e Y, et al. Enzymatic hydrolysis of haloperidol decanoate and its inhibition by proteins. Biochem Pharmacol 1987;36:1715–22.

12. Pupeschi G, Agenet C, Levron JC, Barges-Bertocchio MH. Do enzyme inducers modify haloperidol decanoate rate of release? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1994;18:1323–32.

13. Schreiber W, Krieg JC. Das Hoigné-Syndrom Kasuistik und aktueller Literaturüberblick. Nervenarzt 2001;72:546–8.

14. Spanarello S, La Ferla T. The pharmacokinetics of long-acting antipsychotic medications. Curr Clin Pharmacol 2014;9:310–7.

15. Ständige Impfkomission. Warum hat die STIKO empfohlen, auf eine Aspiration bei der Injektion von Impfstoffen zu verzichten? https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/Impfen/Stichwortliste/A/Aspiration.html (Zugriff am 15.11.2019).

Johanna Seifert, Dr. med. Sermin Toto, Prof. Dr. med. Stefan Bleich, Klinik für Psychiatrie, Sozialpsychiatrie und Psychotherapie, Medizinische Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover

Dr. med. Renate Grohmann, Prof. Dr. med. Eckart Rüther, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Ludwig-Maximilians-Universität, Nussbaumstraße 7, 80336 München

Prof. Dr. med. Detlef Degner, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Georg-August Universität Göttingen, Von-Siebold-Straße 5, 37075 Göttingen