Was gibt es Neues in der antiepileptischen Therapie bei Erwachsenen?

Die Internationale Liga gegen Epilepsie hat sich mit ihrer Kommission zur Definition der Epilepsie zu einer neuen Vorgabe entschlossen [30]. Diese Definition sieht vor, Epilepsie als eine Erkrankung des Gehirns zu beschreiben, die durch eine der folgenden Bedingungen definiert ist: mindestens zwei nicht provozierte Anfälle oder Reflexanfälle, die im Abstand von mehr als 24 Stunden auftreten, oder ein nicht provozierter Anfall oder Reflexanfall, verbunden mit einer Wahrscheinlichkeit während der nächsten zehn Jahre weitere Anfälle zu erleiden, die vergleichbar ist mit dem allgemeinen Rückfallrisiko (mindestens 60 %) nach zwei nicht provozierten Anfällen. Durch diese Definition kommt es sehr viel häufiger als früher zum Therapiebeginn schon in den Akutkliniken. Auch eine neue Klassifikation von Anfällen und Syndromen ist seit 2016 etabliert, sie führt aber nicht zu prinzipiellen Veränderungen der Pharmokotherapie [71].

Politische Neuerungen haben dazu geführt, dass in den letzten zehn Jahren erheblich weniger neue Medikamente auf den Markt kamen. Ab 1. Januar 2011 trat das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes (AMNOG) in Kraft. Ziel des AMNOG ist, die rasant steigenden Arzneimittelausgaben der gesetzlichen Krankenkassen einzudämmen. Es hat den Zusatznutzen neuer Medikamente zentral in den Fokus genommen, was in der Epileptologie, aber auch in anderen Fächern mit ZNS-aktiven Substanzen, sehr schwer belegbar ist [32]. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat daher zunächst Neuzulassungen wie Retigabin und Perampanel einen Zusatznutzen abgesprochen, sodass es keine Preisverhandlungen zu einem Betrag deutlich höher als generische Therapie geben konnte.

Der Bundesrat hat am 31. März 2017 das „Gesetz zur Stärkung der Arzneimittelversorgung in der gesetzlichen Krankenversicherung“ (AMVSG) gebilligt, das der Bundestag am 9. März 2017 verabschiedet hatte. Das mit dem AMNOG eingeführte Verfahren der Nutzenbewertung neuer Medikamente wurde modifiziert. Der Zusatznutzen von Arzneimitteln für Kinder und Jugendliche muss nicht mehr belegt werden, wenn die Prüfung durch den G-BA ergibt, dass in der entsprechenden Indikation die den Zusatznutzen bei Erwachsenen stützende Evidenz auf Kinder und Jugendliche generalisiert werden kann. Die Vorschrift, der bei fehlendem Zusatznutzen nach § 130b SGB V zu vereinbarende Erstattungsbetrag müsse zu geringeren Ausgaben als denjenigen für die zweckmäßige Vergleichstherapie führen, ist nun eine Sollvorschrift. Damit konnten die pharmazeutischen Unternehmer für Perampanel und Brivaracetam einen Preis verhandeln, der höher war als bei vergleichbaren generischen Produkten, aber niedriger als bei früheren neuen Substanzen.

Perampanel (PER) ist in Deutschland, Österreich und der Schweiz zur Zusatzbehandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren zugelassen. Inzwischen ist Perampanel auch zur Zusatztherapie bei generalisierten Anfällen zugelassen und somit in dieser Indikation seit vielen Jahren die erste neue Therapieoption. Perampanel wird bis zur ersten Zieldosis langsam auftitriert bis 6 mg pro Tag abends, am besten an der Bettkante, da es initial stark müde machen kann. Eine weitere Dosiserhöhung ist abhängig von der Wirkung und der Verträglichkeit. Eine flüssige Form als Suspension ist seit 2019 erhältlich. Perampanel wird als Einmaldosis am Abend gegeben [73]. Die Wirksamkeit ist hoch, allerdings auch die Quote an unerwünschten Wirkungen [72].

Die FDA (Food and Drug Administration, Arzneimittelzulassungsbehörde der USA) gab früh eine Warnung für Retigabin (RTG) heraus: RTG kann zu Blaufärbung im Bereich der Nägel und zu Retinaveränderungen führen (26.04.2013). Weil es keine Daten zur Langzeitverträglichkeit gab, aber auch weil die Substanz in Deutschland ohne Zusatznutzen bewertet wurde, ging die Substanz Ende 2017 komplett vom Markt und ist in Europa nicht mehr erhältlich. Gleiches gilt für Tiagabin, das ebenfalls komplett vom europäischen Markt verschwand [71].

Die Koordinierungsgruppe der Länderbehörden (CMDh) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat am 21. November 2014 die deutliche Empfehlung ausgesprochen, Valproinsäure (VPA) nicht nur bei Frauen im gebärfähigen Alter, sondern auch bei Mädchen erst dann einzusetzen, wenn alternative Therapien versagt haben [29]. Dem hat sich die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft mit einem Rote-Hand-Brief angeschlossen (AkdÄ, 12.12.2014). Die Entscheidung basiert auf den vorliegenden Daten zur Teratogenität, Verminderung der Kognition und erhöhten Autismusrate bei Kindern von Müttern, die in der Schwangerschaft VPA eingenommen haben [76–78]. Für die Behandlung von Frauen in der Prämenopause hat dies erhebliche Konsequenzen, da VPA nicht selten alternativlos in der Behandlung ist. Es wird eine schriftlich bestätigte Zustimmung der Patientin zur VPA-Therapie eingefordert und inzwischen nochmals verschärft, sodass der Arzt bei Verordnung von Valproinsäure bei Frauen im gebärfähigen Alter in jedem Fall für eine antikonzeptive Therapie verantwortlich ist [28]. Unter den Epilepsie-Patientinnen ging der Anteil Valproinsäure-Behandelter zwischen 2004 und 2015 kontinuierlich von 26,2 % auf 16,8 % zurück. Im selben Zeitraum dagegen blieb der Anteil bei Patientinnen mit bipolarer Störung nahezu unverändert [37]. Die Bestimmungen wurden am 8. November 2018 nochmals verschärft:

„Bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, besteht ein hohes Risiko für schwerwiegende Entwicklungsstörungen (in bis zu 30 bis 40 % der Fälle) und angeborene Missbildungen (in ungefähr 10 % der Fälle).“

„Bei Epilepsie ist Valproat während der Schwangerschaft kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung.“

VPA ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten, und über die hat der Arzt bei Frauen im gebärfähigen Alter zu wachen, egal, ob Kinderwunsch besteht oder nicht, also auch bei schwer mehrfachbehinderten jungen Frauen. Die notwendigen Formulare muss sich jeder verordnende Arzt herunterladen und jährlich unterschreiben lassen [4]. Die prophylaktische Gabe von Folsäure war bislang propagiert worden, um Fehlbildungen zu verhindern, leider konnte in der neuesten Studie dazu [77], in der Ergebnisse des EURAP-Registers ausgewertet werden, genau dieser Effekt gar nicht gezeigt werden. So sind die Empfehlungen zu Folsäure bei VPA-therapierten Frauen derzeit verhalten, insbesondere auch die Dosis, vermutlich sind Dosierungen von 0,4 bis 2,5 mg/Tag präkonzeptionell sinnvoll.

Der Einsatz von Clobazam (CLB) als Zusatztherapie beim Lennox-Gastaut-Syndrom führt auch bei längerer Behandlung über drei Jahre zu einer erheblichen Reduktion der Sturzanfälle (mittlere Dosis etwa 1 mg/kg/Tag) [23, 56]. Die Substanz hat auch in der Dauertherapie des Dravet-Syndroms ihren Stellenwert gefunden [24], insbesondere in Kombination mit Stiripentol (STIR), das den Abbau zu Desmethylclobazam hemmt [71]. Lieferschwierigkeiten des einzigen deutschen Herstellers Sanofi haben im Frühjahr 2019 erhebliche Probleme bereitet, in den USA ist CLB erst vor Kurzem neu eingeführt worden. Neu ist die Darreichungsform als Suspension (Epaclob^®), das aber nur bei Kindern zugelassen und BTM-pflichtig ist.

Brivaracetam ist seit Anfang 2016 für die Add-on-Therapie von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren zugelassen. Die gesetzlichen Bestimmungen ließen aber erst 2017 eine Verhandlung des Preises zu. Dieses Medikament ist eine Weiterentwicklung des Levetiracetams mit gleichem Wirkungsmechanismus, und zwar Bindung an das synaptische Vesikelprotein 2A (SV2A). Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen gehören Schläfrigkeit, Schwindel und Müdigkeit, aber aus den bisherigen Erfahrungen auch, wie bei Levetiracetam, die Verhaltensstörungen [71].

Lacosamid ist inzwischen als Monotherapie und Zusatzbehandlung fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (≥ 4 Jahre) mit Epilepsie zugelassen. Es kann sowohl als Tablette als auch als Sirup und i. v. Lösung appliziert werden, was ein großer Vorteil gegenüber anderen Natriumkanal-blockierenden Substanzen wie Oxcarbazepin und Carbamazepin ist [6]. Da es keine Wechselwirkung hat, könnte es, wenn weitere Daten vorliegen (Langzeitverträglichkeit, Teratogenität), eines der Standardmedikamente zur Therapie bei fokalen Epilepsien werden. Die Studien zum Beleg der Wirksamkeit bei generalisierten Epilepsien sind noch im Gange, eine Zulassung hierfür nicht absehbar.

Im Rahmen der MORTEMUS-Studie [66] wurden anfallsbedingte Todesfälle bei der prächirurgischen Diagnostik analysiert. Bei zehn Fällen von „Sudden unexpected death in epilepsy“ (SUDEP) konnten die vegetativen Parameter dokumentiert werden; dabei zeigte sich innerhalb von drei Minuten nach Anfallsbeginn eine terminale kardiorespiratorische Dysfunktion. Das Risiko pro 1000 Patientenjahre betrug 5,1. Der größte Risikofaktor waren generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Gefährdet sind besonders junge Männer zwischen 15 und 40 Jahren, deren Anfälle nachts auftreten [65].

Die medikamentöse Therapie der Epilepsie ist nicht kurativ, sondern symptomatisch, weswegen man derzeit schon im englischsprachigen Raum anstelle des Begriffs „antiepileptic drug“ „anti seizure drug“ verwendet; eine gute deutsche Entsprechung fehlt, ein Vorschlag ist „anti-iktogen“ (Steinhoff, pers. Mitteilung). Wird die Therapie beendet, sind Anfallsrezidive sehr oft zu beobachten, eine gute Übersicht zum Einschätzen des Rezidiv-Risikos findet man unter: http://epilepsypredictiontools.info/ [41].

Insgesamt stehen 31 Medikamente zur Anfallsbehandlung zur Verfügung (Tab. 1).

Bei der Auswahl der Medikamente spielt bei fokalen Epilepsien die Wirksamkeit eines Medikaments eine untergeordnete Rolle, weil sich in klinischen Studien die meisten zugelassenen Antiepileptika in ihrer Wirksamkeit nicht relevant voneinander unterscheiden. Zur Entscheidung sollte insbesondere die individuelle Situation der Patienten (z. B. Patientenwunsch, Körpergewicht, Geschlecht, kognitive Leistungsfähigkeit, psychiatrische Komorbidität, Komedikation) berücksichtigt werden. Daneben ist die Pharmakokinetik eines Medikaments wegen der Langzeiteffekte und -probleme durch Enzymhemmung und -induktion wichtig. Auch das Alter spielt eine Rolle für die Auswahl [81].

Auf der Basis der obigen Argumentation sind bei fokalen Epilepsien LTG und LEV die bevorzugten Mittel der ersten Wahl, Alternativen sind die entsprechend zugelassenen Arzneistoffe CBZ, GBP, OXC, TPM, VPA oder ZNS [7]. CBZ als Enzyminduktor und VPA als Enzymhemmer und problematisches Medikament in der Schwangerschaft sollten nachrangig verwendet werden. In Kombinationen sind die Empfehlungen abhängig von pharmakokinetischen und -dynamischen Problemen (z. B. Abfall der LTG-Blutspiegel durch Enzyminduktoren, Anstieg durch Enzymhemmer).

LTG und LEV sind bei idiopathisch generalisierten Epilepsien wirksam [14, 47]. LEV wird darüber hinaus – mit Ausnahme einer nicht hepatischen Hydrolyse – nicht metabolisiert und muss nicht langwierig aufdosiert werden. Es verursacht äußerst selten idiosynkratrische Hautreaktionen und führt nicht zu störenden Interaktionen, wird aber von CBZ in seiner Wirksamkeit beeinflusst (Abfall der Serumspiegel). Beide Präparate sind in der Schwangerschaft sinnvoll, sinken aber in ihrem Wirkspiegel um mehr als 50 % im letzten Trimenon [78].

Bei LEV ist das Risiko psychiatrischer Nebenwirkungen zu beachten, bis zu 25 % der Patienten beschreiben Reizbarkeit, Aggressivität und Verhaltensstörungen abhängig von der Dosis [75]. Bei generalisierten und unklassifizierbaren Epilepsien weist die SANAD-Studie [47] hinsichtlich des Wirksamkeits-/Nebenwirkungsprofils eine Überlegenheit von VPA gegenüber TPM und LTG auf. Die Unterschiede zu TPM liegen nicht in der Wirksamkeit, sondern in der besseren Verträglichkeit von VPA. LEV hat nur eine Zulassung als Add-on-Therapie bei der juvenilen myoklonischen Epilepsie, wo es auch gute Erfahrungen in der Monotherapie gibt [69, 70].

Die Überlegenheit von ESM bei Absence-Epilepsie im Schulalter ist gut belegt [34, 35]. Nach klinischen Erfahrungen ist ESM auch ein sinnvolles Add-on-Präparat bei der Behandlung von Absencen bei anderen idiopathisch generalisierten Epilepsien, die durch die Standardmedikation nicht kontrolliert werden. Allerdings gibt es für ESM keine Erfahrungen zur Teratogenität in der Schwangerschaft.

Kombinationstherapien bedeuten ein erhöhtes Risiko für Unverträglichkeiten, insbesondere dann, wenn die pharmakokinetischen Eigenschaften dies begünstigen. So kann die Kombination von VPA und LTG sehr erfolgreich sein [15], aber auch in höheren Dosierungen mit einer erheblichen Toxizität einhergehen [48].

In der klinischen Praxis wird üblicherweise ein zweites, später unter Umständen als alternative Monotherapie geplantes Medikament hinzugegeben. Bei Anfallsfreiheit ist die Fortsetzung der Kombinationstherapie naheliegend, wenn dies der Patient wünscht. Bei Unverträglichkeit kann auf eine Monotherapie mit dem zuletzt hinzugegebenen Medikament übergegangen werden. Polytherapien mit drei oder mehr Medikamenten sollten möglichst vermieden werden [71]. Die Umsetzung auf ein zweites Medikament hat bei nicht ausreichender Wirkung der Ersttherapie eine Erfolgschance bezüglich Anfallsfreiheit von bis zu 10 bis 15 % [16]. Die Chancen für Anfallsfreiheit sind am besten bei bis zu zwei vorher eingenommenen Antiepileptika und nehmen danach stetig ab [10]. Neuere, allerdings kleinere Studien deuten die Möglichkeit an, dass auch bei anscheinend pharmakoresistenten Patienten, die schon mehrere Medikamente erhielten, durch den Einsatz weiterer Antiepileptika noch eine 10- bis 15%ige Chance besteht, eine zumindest passagere Anfallsfreiheit von 6 bis 12 Monaten zu erreichen [16, 44].

Ein Teil aller anfallsfreien Patienten bleibt nach geplantem Absetzen der Medikamente anfallsfrei, man schätzt aber, dass etwa 55 % aller erwachsenen Patienten lebenslang ein Antiepileptikum einnehmen oder nicht absetzen, weil ihnen das Absetzrisiko mit 30 bis 40 % Rezidivhäufigkeit zu groß ist und für Führerschein und Beruf problematisch ist [41]. Die Langzeiterfolge der Epilepsietherapie sind im Vergleich zu anderen chronischen Erkrankungen des Gehirns vergleichsweise sehr positiv anzusehen.

Die Enzyminduktion verursacht eine Wirksamkeitsabschwächung von häufig gebrauchten und oft lebenswichtigen Medikamenten wie kardiovaskulären Medikamente (Betablocker, Calciumantagonisten [Nifedipin, Felodipin, Nimodipin, Nisoldipin, Verapamil] etc.), sogenannten CYP3A4-Statinen (Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin), Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, Mianserin, Bupropion, SSRI, SNRI) und Neuroleptika (Haloperidol, Clozapin, Olanzapin, Risperidon, Quetiapin, Ziprasidon) [59]. Auch Interaktionen mit Chemotherapeutika, Immunsuppressiva und antiretroviralen Substanzen sind vielfältig [58]. Enzyminduzierende Antiepileptika senken die Plasmakonzentration von Cortison, Ciclosporin, Tacrolimus und antiretroviralen Substanzen, was zu Problemen bei Cortison-Therapie, bei transplantierten Patienten und bei Patienten mit HIV-Infektionen führt [12]. Sie senken auch die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva, sodass man bei jungen Frauen bevorzugt Lamotrigin und Levetiracetam einsetzen sollte [67]. Der Gebrauch von enzyminduzierenden Antiepileptika ist zudem ein Risikofaktor für ein erhöhtes Frakturrisiko bei Epilepsiepatienten [18]. Enzyminduktoren können zu Vitaminmangel (Folsäure oder Vitamin B₁₂) und höheren Homocystein-Spiegeln führen, die ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko zur Folge haben [41] und zu einer reduzierten Knochendichte [58].

Orphan-Drugs wie STIR, CBD, FEN [19, 20, 26] kommen als Nischenpräparate bei seltenen Syndromen zunehmend auf den Markt, auch weil dank des Orphan-Drug-Status ihr Zusatznutzen automatisch als belegt gilt und kein vergleichendes Nutzenbwertungsverfahren erfolgen muss, solange der Umsatz zulasten der GKV unter 50 Mio. Euro/Jahr bleibt. Der G-BA bestimmt hier das Ausmaß des Zusatznutzens als gering, beträchtlich oder erheblich oder nicht quantifizierbar (das scheint das häufigste Ergebnis zu sein). FEN ist derzeit noch nicht zugelassen. CBD wurde im September 2019 als Add-on-Therapie zur Clobazam bei Lennox-Gastaut-Syndrom oder Dravet-Syndrom zugelassen. Vor unkritischem Einsatz insbesondere von CBD warnt eine Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie (DGfE). Everolimus ist das einzige Immunsuppressivum/Zytostatikum, das auch als Antiepileptikum auf den Markt kam, weil es in einer Zulassungsstudie antiepileptische Wirkung bei tuberöser Sklerose belegen konnte [31].

Generische Antiepileptika sollten in der Neueinstellung genutzt werden, nicht dagegen im Austausch zu anderen Antiepileptika mit gleichem Wirkstoff bei anfallsfreien oder gut eingestellten Patienten [42]. Allerdings werden Patienten zunehmend zu ungewollten Wechseln gezwungen, da es auf dem Generika-Markt oft erhebliche Lieferengpässe gibt [36]. Das generelle Dogma, dass man bei Antiepileptika kein Aut-idem vertreten kann, lässt sich, wie die neueste Stellungnahme der DGfE auf deren Webseite ausdrückt, so nicht mehr aufrechterhalten.

Mithilfe der Blutspiegel wird die aktuelle Serumkonzentration eines Arzneistoffs bestimmt. Dabei sollte der Einnahmezeitpunkt der letzten Dosis und der Zeitpunkt der Blutabnahme dokumentiert werden. Je kürzer die Halbwertszeit der zu bestimmenden Arzneistoffe ist, umso wichtiger wird der Zeitpunkt der Untersuchung für die Beurteilung des Ergebnisses. Bei der Interpretation von Blutspiegeln ist zu beachten [57]:

• Serumspiegelschwankungen können nicht nur Einnahmefehler zugrunde liegen, sondern auch die Einnahme enzyminduzierender oder -hemmender Medikamente [58].
• Hohe Blutspiegel sollten zum Anlass genommen werden, die Gefahr der Intoxikation intensiv mit den Patienten zu besprechen, insbesondere wenn die Dosis nochmal gesteigert wird [57].
• Der sogenannte therapeutische Bereich ist individuell verschieden und oft willkürlich gewählt. Besser ist es, von Wirkbereich zu sprechen und den Serumwert in Bezug zur Anfallssituation und Nebenwirkungen zu setzen. Hat ein Patient Nebenwirkungen, ist dieser individuelle Serumwert zu hoch; hat er noch Anfälle und keine Nebenwirkungen, ist die Dosis noch unzureichend [60].
• Eine Blutspiegelkontrolle empfiehlt sich bei Anfallsrezidiv nach langer Anfallsfreiheit zeitnah nach dem Anfall, um eine Erklärung für den Anfall zu erhalten (unzureichende Einnahme, Serumspiegelabfall durch Interaktion) [1].
• Routinemäßig Blutspiegel zu bestimmen ist abzulehnen, es sollte immer eine Fragestellung bestehen. Sinnvoll sind regelmäßige Blutspiegelkontrollen allerdings in der Schwangerschaft; besonders Lamotrigin und Levetiracetam fallen im letzten Trimenon stark ab, sodass man besonders bei anfallsfreien Frauen die Dosis bis zum Ende der Schwangerschaft anpassen sollte [78].

Der Autor erklärt folgende Interessenkonflikte: Honorare für die Beratung oder Teilnahme an einem Expertenbeirat von GW pharmaceuticals und Zogenix; Honorare für Vorträge, Stellungnahmen oder Artikel von Eisai, GW pharmaceuticals, UCB pharma und Zogenix; sonstige Unterstützung (z.B. Ausrüstung, Personal, Veranstaltungsorganisation) von Bial, Bionorica, Desitin, Eisai, GW pharmaceuticals, LivaNova, Nutricia, Precisis, UCB pharma und Zogenix.

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Dr. Thomas Mayer, Fachklinik für Neurologie, Sächsisches Epilepsiezentrum Radeberg gemeinnützige GmbH, Wachauer Straße 30, 01454 Radeberg, E-Mail: t.mayer@kleinwachau.de