Pharmakotherapeutische Strategien in der Behandlung des Status epilepticus

Der Status epilepticus (SE) zählt zu den wichtigsten Notfällen in der Neurologie und ist mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität vergesellschaftet. Die Jahresinzidenz liegt in Deutschland bei etwa 20/100 000 und es ist mindestens von 16 000 bis 20 000 Fällen pro Jahr auszugehen. Die Krankenhausmortalität des SE liegt durchschnittlich bei 10 % bis 20 %. Beim nicht-refraktären Verlauf liegt die Mortalität bei 10 %, bei refraktärem bei 15 % und beim super-refraktären Verlauf steigt sie auf 40 % [23, 25, 39, 45]. Der SE ist mit durchschnittlichen stationären Behandlungskosten von etwa 15 000 Euro und einer mittleren Verweildauer von 19 Tagen assoziiert [24, 39, 45]. Zur Prognose bei Aufnahme kann der Status Epilepticus Severity Score (STESS) herangezogen werden: Stupor bzw. Koma bei Aufnahme, generalisiert konvulsiver bzw. non-konvulsiver SE mit Koma, Alter über 65 Jahren und keine Vorgeschichte epileptischer Anfälle gelten hierbei als prognostisch ungünstig. Prognostisch günstig sind hingegen ein wacher Patient bei Aufnahme oder ein einfach- oder komplex-fokaler SE bzw. ein Absencen-Status oder myoklonischer SE bei genetisch generalisierter Epilepsie [37, 40, 54].

Als SE werden epileptische Anfälle angesehen, die eine Dauer von fünf Minuten überschreiten bzw. eine Reihe von einzelnen epileptischen Anfällen, zwischen denen sich keine vollständige Restitution zum vorbestehenden neurologischen Befund zeigt. Bezüglich der Zeitgrenze von fünf Minuten unterscheidet die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie nicht zwischen verschiedenen Anfallsformen [35], während die Definition der International League Against Epilepsy (ILAE) aus dem Jahr 2015 zwei Zeitgrenzen (t1, t2) aufführt, die den Übergang eines Anfalls in Abhängigkeit von der Semiologie in einen SE (t1) definieren und den Beginn (t2) einer neuronalen Schädigung für wahrscheinlich erachten. Im Hinblick auf den Beginn einer Behandlung des SE (t1) wird die Zeitgrenze für einen SE generalisierter tonisch-klonischer Anfälle (GTKSE) bei fünf Minuten, für einen SE komplex-fokaler Anfälle bei zehn Minuten und für einen Absencen-Status bei 10 bis 15 Minuten gesetzt. Eine durch den SE verursachte neuronale Schädigung wird ab einer Dauer (t2) von 30 Minuten für den GTKSE und ab 60 Minuten für den SE komplex-fokaler Anfälle angenommen, während es für den Absencen-Status unklar ist, ob und ab wann dieser zu einer Hirnschädigung führt [59].

Zur Therapie des SE steht eine Vielzahl von antikonvulsiven Substanzen zur Verfügung, die in sehr unterschiedlicher Therapieabfolge und in verschiedenen Darreichungsformen eingesetzt werden [7, 38]. Um die konsequente und schnelle Umsetzung der Statustherapie gewährleisten zu können, hat es sich als sinnvoll erwiesen, eine gemeinsame Handlungsstrategie vor Ort zu etablieren. Dies kann in Form einer SOP (Standard operating procedure) oder auch in Form eines „Statuskoffers“ geschehen [47], sodass die benötigten Medikamente direkt vor Ort sind, wenn der SE beispielsweise in der neurophysiologischen Abteilung diagnostiziert wird. Für die Behandlung des SE unterscheidet man vier verschiedene Behandlungsstufen [42], wobei die Dringlichkeit von der Semiologie des SE abhängig ist. Die unten genannten zeitlichen Vorgaben gelten für einen GTKSE:

• Initialphase eines SE: Ein 5 bis 10 Minuten andauernder Anfall oder kontinuierliche Anfallsaktivität. Es besteht noch eine relevante Wahrscheinlichkeit des spontanen Sistierens. Die Initialtherapie erfolgt schnell mit einem ausreichend hoch dosierten Benzodiazepin, welches sowohl intravenös als auch nichtintravenös verabreicht werden kann.
• Der etablierte SE: Für mindestens 10 bis 30 (maximal 60) Minuten andauernder Anfall/epileptische Aktivität im EEG bzw. Serie von Anfällen, zwischen denen der Patient das Bewusstsein nicht wiedererlangt. Zusätzlich zur Initialtherapie mit einem Benzodiazepin folgt die intravenöse Gabe eines Antikonvulsivums.
• Refraktärer Status epilepticus: Nach Versagen der ersten und zweiten Therapie fortbestehender SE, meist 30 bis 60 Minuten nach Anfallsbeginn, bei dem eine Eskalation der Therapie wichtig ist. Beim GTKSE sollte zu diesem Zeitpunkt eine Intubationsnarkose erfolgen. Bei einem fokalen SE besteht nicht der gleiche, hohe zeitliche Druck wie beim GTKSE, eine aggressive antikonvulsive Therapie zu initiieren, sodass weitere Therapieoptionen der Stufe 2 eingesetzt werden sollten.
• Super-refraktärer Status epilepticus: Ein super-refraktärer SE wird bei Versagen der Intubationsnarkose angenommen [42].

Sowohl klinische [3, 27] als auch tierexperimentelle Daten [17] zeigen, dass eine möglichst frühzeitige Behandlung entscheidend ist, da ein zunehmender Rückgang der GABAergen Inhibition im SE das Ansprechen auf die meisten Antikonvulsiva im Verlauf erschwert [8]. Deshalb sollte so rasch wie möglich mit einer antikonvulsiven Therapie begonnen werden und gegebenenfalls auf nichtintravenöse Optionen zurückgegriffen werden [3]. Zudem sollte die initiale Therapie ausreichend dosiert sein, da eine Unterdosierung zu geringen Ansprechraten führt [20].

Benzodiazepine sind Mittel der ersten Wahl in der Initialphase und sollten schon prähospital durch Rettungsdienst oder Laien verabreicht werden, um Therapieverzögerungen zu vermeiden [15, 41]. Benzodiazepin der ersten Wahl ist zunächst das intravenös verabreichte Lorazepam, welches sich aufgrund der längeren intrazerebralen Halbwertszeit und des damit geringeren Risikos des Auftretens erneuter Anfälle besonders eignet und sich in verschiedenen Studien als effektiv und sicher erwiesen hat. Alternativ kann auch Clonazepam eingesetzt werden, das mit einer langanhaltenden Wirksamkeit ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften wie Lorazepam aufweist und langsam als Bolus intravenös appliziert werden sollte. Bei Einsatz von Diazepam und Midazolam sollte wegen der kürzeren intrazerebralen Halbwertszeit und der Möglichkeit eines Anfallsrezidivs parallel bereits ein Antikonvulsivum (Stufe 2) gegeben werden. Ist eine intravenöse Behandlung nicht sofort oder nur mit deutlicher Verzögerung möglich, sollte die alternative Gabe von nichtintravenösen Benzodiazepinen erfolgen, solche Präparationen sind für Diazepam (Diazepam Rektiolen) und Midazolam (Midazolam nasal als konzentriertes Nasenspray [18] oder durch Zerstäubung von Ampullen, bukkal als Buccolam^® oder intramuskulär) verfügbar. Details einzelner Benzodiazepine siehe Tabelle 1.

Auch die nichtintravenöse Gabe von Benzodiazepinen ist evidenzbasiert. In der groß angelegten prospektiven und randomisierten RAMPART-Studie wurde im Rettungsdienst die intramuskuläre Gabe von Midazolam (10 mg Gesamtdosis mittels Applikator, 5 mg bei KG ab 13 kg bis 40 kg) gegenüber intravenösem Lorazepam (4 mg Gesamtdosis, 2 mg bei KG ab 13 kg bis 40 kg) verglichen [43]. Intramuskuläres Midazolam war gegenüber intravenösem Lorazepam bezüglich der Rate der bei Aufnahme im Krankenhaus kontrollierten GTKSE überlegen. Hierfür war die kürzere Dauer bis zur initialen Applikation ausschlaggebend. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer zügigen Gabe von Benzodiazepinen im SE. Zur Initialtherapie, vor allem durch Pflegende und Angehörige, stehen weitere Applikationsformen mit schneller Resorption wie die bukkale oder intranasale Gabe von Midazolam und die rektale Gabe von Diazepam zur Verfügung [18]. In Deutschland sind rektales Diazepam sowie bukkales Midazolam als Handelspräparat verfügbar. Intranasales Midazolam wird für manche Zentren auf Rezept in der Apotheke bereitgestellt [18]; ein Handelspräparat (Nayzilam^®) wurde in den USA bereits durch die FDA (U.S. Food and Drug Administration) zur Behandlung von repetitiven Anfällen zugelassen wurde [60].

Auf die sublinguale Gabe von Lorazepam-Schmelztabletten oder die orale Gabe von anderen Benzodiazepinen als Lösung bzw. Tropfen sollte im SE verzichtet werden, da eine lange Resorptionshalbwertszeit von ungefähr 20 Minuten vorliegen kann [15].

Bei Fortbestehen des SE bzw. nach Beendigung des SE durch die Benzodiazepin-Gabe sollte zur Prophylaxe erneuter Anfälle eine schnelle Gabe von Antikonvulsiva erfolgen. Intravenöse Darreichungsformen stehen für Phenobarbital, Phenytoin, Valproinsäure, Levetiracetam, Lacosamid und Brivaracetam zur Verfügung (Tab. 2). In der Leitlinie der DGN zur Behandlung des SE im Erwachsenenalter werden Phenytoin bzw. als Alternativen oder bei Kontraindikationen Valproinsäure, Levetiracetam und Phenobarbital empfohlen [35]. Bei der Auswahl des Antikonvulsivums stehen insbesondere Begleiterkrankungen, Kontraindikationen und Verträglichkeit im Vordergrund, da keine evidenzbasierten Hinweise für die Überlegenheit einer der genannten Substanzen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit existieren.

Phenytoin sollte mit einer Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht (KG) und einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/min durch einen sicher intravenös liegenden großlumigen Zugang, besser einen zentralvenösen Katheter verabreicht werden. Aufgrund des beschriebenen proarrhythmogenen Effekts ist eine Monitorüberwachung erforderlich und eine relativ langsame Infusionsgeschwindigkeit von maximal 30 bis 50 mg/min einzuhalten. Kontraindiziert ist das Medikament bei Patienten mit AV-Block 2. und 3. Grades, Herzinfarkt in den letzten drei Monaten sowie mit einer kardialen Ejektionsfraktion unter 35 %. Zudem ist Phenytoin, wie auch Thiopental, lokal gewebstoxisch. Intoxikationen können zudem irreversible Kleinhirnschäden hervorrufen [26]. Aufgrund der beschriebenen Nachteile ergeben sich Einschränkungen für die Initialtherapie ohne Vorliegen eines zentralvenösen Katheters sowie ohne kontinuierliche Überwachung der Vitalfunktionen, sodass in vielen Zentren Phenytoin mittlerweile oft erst als Mittel der 4. Wahl nach Levetiracetam, Valproinsäure und Lacosamid eingesetzt wird [4, 21, 24].

Valproinsäure sollte mit einer Dosis von 20 bis 30 mg/kg KG und einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit vom 10 mg/kg/min gegeben werden. Dies kann bei Bedarf nach zehn Minuten mit einer Dosis von maximal 10 mg/kg KG wiederholt werden. Im Verlauf sollte eine Valproat-Serumkonzentration von 100 bis 120 μg/ml angestrebt werden [4]. Wichtige Kontraindikationen sind eine bekannte Mitochondriopathie, ein Insulin-pflichtiger Diabetes mellitus sowie eine Porphyrie. Aufgrund einer möglichen Thrombozytopathie bzw. eines von-Willebrand-Jürgens-Syndroms ist ein Einsatz bei Patienten mit Blutungsneigung und Operationsnotwendigkeit kritisch zu hinterfragen. Eine Leberschädigung, Pankreatitis sowie eine Therapie mit Phenprocoumon (Marcumar^®; Blutungsneigung und Entgleisung der INR aufgrund des hohen Interaktionspotenzials) sind weitere Kontraindikationen. Bei Kindern wird grundsätzlich ein Einsatz im SE aufgrund der möglichen Hepatotoxizität erst ab dem Alter von zwei Jahren empfohlen [1]. Bedenken sollte man weiterhin, dass bei Komedikation mit Carbapenemen oft keine ausreichende Serumkonzentration erreicht werden kann [6]. Valproinsäure ist neben den Benzodiazepinen Mittel der Wahl für Patienten im Absencen-Status.

Levetiracetam ist mit einer Dosis von 30 mg/kg KG unter maximaler Infusionsgeschwindigkeit von 500 mg/min zu verabreichen, dies kann nach zehn Minuten wiederholt werden. Die Maximaldosis liegt bei 60 mg/kg KG [4, 22, 36]. Bezüglich der Weiterbehandlung ist derzeit unklar, welche Serumkonzentration anzustreben ist. Bei Niereninsuffizienz sollte eine Dosisanpassung erfolgen. Levetiracetam ist insbesondere gut geeignet für kardial vorerkrankte, instabile Patienten mit Polypharmakotherapien.

Insgesamt kann nach aktuellem Wissensstand eine evidenzbasierte Empfehlung, ob Levetiracetam, Valproinsäure und Phenytoin vorgezogen werden sollte, nicht erfolgen, hierfür müssen die Ergebnisse des Established Status Epilepticus Treatment Trials (ESETT, ClinicalTrials.gov, Identifier: NCT01960075) abgewartet werden, die wahrscheinlich in der zweiten Jahreshälfte 2019 publiziert werden. In dieser Studie wurden Fosphenytoin, Levetiracetam und Valproinsäure in einem doppelblinden, randomisierten Setting miteinander verglichen. Zwei zuletzt im Lancet publizierte offene Studien [9, 28] zu Levetiracetam und Phenytoin beim SE im Kindesalter weisen auf eine vergleichbare Wirksamkeit bei besserem Nebenwirkungsprofil von Levetiracetam hin.

Phenobarbital kann in einer Dosierung von bis zu 20 mg/kg KG unter maximaler Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/min verabreicht werden. Die Gabe ist nur unter kardiopulmonalem Monitoring sowie unter Intubations- und Beatmungsbereitschaft möglich, sodass sich wie bei Phenytoin ein Einsatz ohne ausreichende Überwachungsmöglichkeiten verbietet. Zudem bestehen ein hohes Interaktionspotenzial sowie das Risiko einer Intoxikation bei zusätzlicher Verwendung von Valproinsäure als Enzyminhibitor. Bei Leberinsuffizienz sollte Phenobarbital nicht verwendet werden. Für die Weiterbehandlung sollte eine Serumkonzentration von 30 bis 50 μg/ml angestrebt werden.

Lacosamid steht seit 2008 als intravenös applizierbares Antikonvulsivum zur Verfügung. In einer aktuellen systematischen Übersichtsarbeit wurden Fallserien und Fallberichte zum Einsatz von Lacosamid bei mehr als 500 Fällen eines SE ausgewertet. Die Wirksamkeit lag bei 57 % und es zeigte sich eine gute Verträglichkeit [32, 52, 56]. Am häufigsten werden Dosierungen von 5 mg/kg KG mit Applikation über ≥ 15 Minuten verwendet, die Initialdosis beträgt 200 bis 600 mg. Aufgrund der möglichen Verlängerung des PQ-Intervalls ist der Einsatz bei Patienten mit AV-Block 2. oder 3. Grades kontraindiziert und auch bei herzkranken Patienten ist Zurückhaltung geboten. Eine Dosisanpassung ist bei Nieren- und Leberinsuffizienz notwendig.

Das neueste, seit 2016 zugelassene intravenös applizierbare Antikonvulsivum ist Brivaracetam, für welches der Einsatz im SE erst bei wenigen Patienten beschrieben wurde [2, 16, 46, 51]. Meist wurden initiale Dosierungen von 200 bis 400 mg verwendet, die Gabe von mindestens 2 bis 4 mg BRV pro kg Körpergewicht scheint empfehlenswert [2]. Vorteilhaft ist im Vergleich mit anderen intravenös verabreichbaren Antikonvulsiva die Möglichkeit der Bolusinjektion einer unverdünnten Lösung. Auch passiert Brivaracetam im Vergleich zu Levetiracetam die Blut-Hirn-Schranke deutlich schneller und erreicht seine Maximalkonzentration im Gehirn innerhalb von Minuten nach intravenöser Applikation [10, 31]. Es bedarf jedoch weiterer Evidenz zur Klärung, ob eine zügige Schnellaufsättigung als Bolusinjektion in der Notfallsituation Vorteile bringt. Brivaracetam ist wie auch Levetiracetam und Lacosamid nicht zur Therapie des SE zugelassen.

Substanzen der ersten Wahl für die therapeutische Intubationsnarkose im refraktären SE sind Midazolam und/oder Propofol. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils von Thiopental sollte dieses erst nachrangig eingesetzt werden. Ketamin ist eine neue, zunehmend eingesetzte Alternative im SE [11].

Midazolam wird in der Regel mit einem Bolus von 0,2 mg/kg initiiert, die weitere kontinuierliche Gabe erfolgt mit einer Infusionsgeschwindigkeit von etwa 0,1 bis 0,5 mg/kg KG/Stunde für 24 Stunden, wobei die Dosierung an das durchgeführte EEG bis zum Erreichen eines Burst-Suppression-Musters angepasst werden sollte.

Propofol wird ebenfalls zunächst als Bolus von 2 mg/kg KG gegeben, die Erhaltungsdosis wird dann bis zum Erreichen eines Burst-Suppression-Musters im EEG angepasst. Zu beachten ist, dass bei kontinuierlicher, mehr als 48 Stunden andauernder Gabe von Propofol das Propofol-Infusionssyndrom auftreten kann [33]. Dieses geht mit Herzinsuffizienz, Azidose, Rhabdomyolyse und Nierenversagen einher und ist lebensbedrohlich. Klinisch auffällig ist eine grünliche oder rotbraune Verfärbung des Urins. Daher sollte im Falle einer mehrtägigen Behandlung ein Substanzwechsel oder die Kombination mit Midazolam zur Verringerung der Propofol-Dosis erwogen werden.

Thiopental wird mit 5 mg/kg KG initial als Bolus verabreicht, die Erhaltungsdosis bemisst sich ebenfalls anhand des EEGs und beläuft sich in der Regel auf etwa 3 bis 5 mg/kg KG/Stunde. Thiopental muss lichtgeschützt appliziert werden. Aufgrund der hypotensiven Wirkung kann die zusätzliche Gabe von Katecholaminen notwendig werden. Tabelle 3 gibt einen Überblick über die verwendeten Mittel zur therapeutischen Intubationsnarkose.

Ketamin wird mit einem initialen Bolus von 0,5 mg/kg KG und einer Erhaltungsdosis von 0,2 bis 0,5 mg/kg/Stunde verabreicht. Für die Therapie des SE mit Ketamin existieren diverse retrospektive Fallberichte und Fallserien, in denen sich der Einsatz mit einer Durchbrechungsrate von etwa 74 % als lohnend erwiesen hat [12]. Klare evidenzbasierte Empfehlungen existieren jedoch nicht. Nachteilig ist das Auftreten von Halluzinationen, eine Kombination mit Midazolam kann sinnvoll sein.

Grundsätzlich sollte die therapeutische Intubationsnarkose unter EEG-Kontrolle erfolgen zum Nachweis einer Anfallssuppression, eines Burst-Suppression-Musters sowie einer vollständigen EEG-Suppression. Eine vollständige Anfallssuppression sollte erreicht werden; ob es eines Burst-Suppression-Musters bedarf, bleibt fraglich. Eine vollständige EEG-Suppression sollte nicht angestrebt werden. Die Intubationsnarkose sollte für 24 (bis 48) Stunden durchgeführt werden, danach ist eine schrittweise Reduktion der Narkotika empfehlenswert. Die Frage, wie lange die Intubationsnarkose durchgeführt werden sollte, ist nicht endgültig geklärt; eine aktuelle Studie empfiehlt eine tiefe Narkose mit einer optimalen Dauer von 35 Stunden [30]. Zu berücksichtigen bleibt, dass mehrere qualitativ hochwertige Studien darauf hinweisen, dass die Intubationsnarkose zu einer zusätzlichen Morbidität und Mortalität im SE beitragen könnte [5, 29, 53, 55].

Persistiert oder tritt ein SE nach der Durchführung einer mindestens 24-stündigen Intubationsnarkose auf, so ist von einem super-refraktären SE auszugehen [42]. Für diese Situation bestehen verschiedene Therapieoptionen, die jedoch alle nicht evidenzbasiert sind. Fallserien und Fallberichte liegen unter anderem zu Inhalationsnarkotika, ketogener Diät (auch mit intravenöser Induktion), Magnesium, Oxcarbazepin, Perampanel, Stiripentol, Topiramat, Steroiden, Immunglobulinen und Hypothermie vor [13, 19, 34, 44, 48–50, 57]. Auch ein epilepsiechirurgischer Eingriff kann in der Situation erwogen werden. Tabelle 4 gibt einen Überblick über verschiedene Therapieoptionen mit oral verfügbaren Antikonvulsiva.

Zusammenfassend ist zur Verbesserung des Outcomes des SE insbesondere die schnelle Einleitung einer ausreichend hoch dosierten Behandlung mit Benzodiazepinen sowie weiteren Antikonvulsiva entscheidend. Um die Schnelligkeit der initialen Behandlung zu sichern, ist daher die Etablierung eines Therapiestandards vor Ort wichtig [14], um die entsprechenden Behandlungsempfehlungen schnell umsetzen zu können.

L. Kay erhielt Reisekostenunterstützung von UCB und Eisai.

S. Schubert-Bast erhielt Beratungs- und Referentenhonorare von Desitin Arzneimittel, Eisai, UCB Pharma, LivaNova und Zogenix.

F. Rosenow erhielt Beratungshonorare von Desitin Arzneimittel, Eisai, GW Pharma, UCB Pharma, Shire, Sandoz und Pfizer. Er erhielt Referentenhonorare von UCB Pharma, Eisai, Hexal, Medtronic und Zuwendungen für Weiterbildungsveranstaltungen von Nihon-Kohden, UCB Pharma, Medtronics, Cyberonics GW-Pharma und Cerbomed.

A. Strzelczyk erhielt Beratungs-, Referentenhonorare und/oder Unterstützung für Forschungsvorhaben von Desitin Arzneimittel, Eisai, GW pharmaceuticals, LivaNova, Marinus pharmaceuticals, Medtronic, Sage Therapeutics, UCB Pharma und Zogenix.

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Prof. Dr. med. Adam Strzelczyk, MHBA, Epilepsiezentrum Frankfurt Rhein-Main, Zentrum der Neurologie und Neurochirurgie, Goethe-Universität Frankfurt, Schleusenweg 2–16, Haus 95, 60528 Frankfurt am Main, und LOEWE Center for Personalized Translational Epilepsy Research (CePTER), Goethe-Universität Frankfurt, Frankfurt am Main E-Mail: strzelczyk@med.uni-frankfurt.de

Dr. med. Lara Kay, Prof. Dr. med. Felix Rosenow, MHBA, Epilepsiezentrum Frankfurt Rhein-Main, Zentrum der Neurologie und Neurochirurgie, Goethe-Universität Frankfurt, Schleusenweg 2–16, Haus 95, 60528 Frankfurt am Main, und LOEWE Center for Personalized Translational Epilepsy Research (CePTER), Goethe-Universität Frankfurt, Frankfurt am Main

Dr. med. Susanne Schubert-Bast, Epilepsiezentrum Frankfurt Rhein-Main, Zentrum der Neurologie und Neurochirurgie, Goethe-Universität Frankfurt, Schleusenweg 2–16, Haus 95, 60528 Frankfurt am Main; LOEWE Center for Personalized Translational Epilepsy Research (CePTER) und Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Neuropädiatrie, Goethe-Universität Frankfurt, Frankfurt am Main