Hilft mehr doch mehr, oder schadet es nur mehr?

Die Frage nach der Dosis-Wirkungs-Beziehung dieser Antidepressiva ist insbesondere deshalb von großem Interesse, da es vor allem in Bezug auf SSRI unterschiedliche Auffassungen gibt, ob eine Dosiserhöhung über die niedrigst-wirksame Dosis hinaus sinnvoll ist oder nicht. So wird in der Deutschen S3-Leitlinie „Unipolare Depression“ in Bezug auf die SSRI dargestellt, dass eine Dosiserhöhung (zur Wirksamkeitssteigerung) nicht zu empfehlen sei. Hiervon abweichend empfiehlt die Leitlinie der American Psychiatric Association (APA) eine Dosiserhöhung auch für die SSRI.

In die Metaanalyse wurden insgesamt 77 randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Studien mit einer medianen Dauer von acht Wochen eingeschlossen. In diesen Studien mussten mindestens zwei unterschiedliche Dosen des betreffenden Antidepressivums untersucht worden sein. Es wurden nur Studien mit einem sogenannten „fixed-dose“-Design berücksichtigt, das heißt, die jeweilige Dosis wurde vom ersten Tag oder nach sehr kurzer Eindosierungsphase unverändert gegeben, eine Dosisanpassung ist in solchen Designs nicht erlaubt.

In den 77 Studien wurden insgesamt 19 364 Patienten untersucht. Hiervon erhielten 6881 Patienten Placebo, 11 749 waren Frauen, das Durchschnittsalter betrug 42,5 Jahre. Die Dosen der SSRI wurden in Fluoxetin-Äquivalente umgerechnet. Dafür wurden 20 mg Fluoxetin gleichgesetzt mit: 20 mg Citalopram, 9 mg Escitalopram, 17 mg Paroxetin, 49,3 mg Sertralin, 74,7 mg Venlafaxin bzw. 25,5 mg Mirtazapin.

Hauptparameter für die dann durchgeführte Metaanalyse waren:

• Response (Anteil der Patienten, die eine Abnahme in einer Fremdbeurteilungsskala um mindestens 50 % zeigten; meist verwendet wurde die Hamilton-Depressionsskala oder die Montgomery-Åsberg-Depression-Rating Skala)
• Abbrecher-Rate aufgrund von Nebenwirkungen (als Maß für die Verträglichkeit)
• Gesamt-Abbrecher-Rate (als Maß für die Akzeptanz)

Für die SSRI zeigte sich der in Abbildung 1 dargestellte Verlauf für diese drei Maße. Hier ist der Risikoquotient (RR [risk ratio]) für die Response, für die Abbrecher-Rate wegen Nebenwirkungen und für die Abbrecher-Rate insgesamt in Abhängigkeit von der Dosis dargestellt. Die RR-Werte sind so zu lesen, dass bei einem Anstieg von 1,0 auf 1,1 10 % mehr Patienten respondieren bzw. 10 % mehr abbrechen.

Für die Response zeigt sich ein flacher Anstieg bis 30 mg Fluoxetin-Äquivalenzdosis (RR: 10 mg: 1,12; 20 mg: 1,24; 30 mg: 1,29; 40 mg: 1,27; 60 mg: 1,18; 80 mg: 1,09), dann ein flacher Abfall. In Bezug auf die Abbrecher wegen Nebenwirkungen zeigt sich dosisabhängig ein steiler Anstieg, in Bezug auf die Abbrecher insgesamt zunächst ein Abfall (d. h., es brechen mit steigender Dosis weniger ab als unter Placebo), dann ein flacher Anstieg (10 mg: 0,93; 20 mg: 0,88; 30 mg: 0,87; 40 mg: 0,91; 50 mg: 1,04; 80 mg: 1,20).

Die Ergebnisse für Venlafaxin und Mirtazapin (hier im Einzelnen nicht dargestellt) sind ähnlich, wobei sich für Venlafaxin ein steilerer Anstieg der Response-Rate zeigte und bei weiter steigender Dosis, anders als bei SSRI und Mirtazapin, kein Abfall der Response einsetzte (37,5 mg: 1,15; 75 mg: 1,31; 150 mg: 1,47; 225 mg: 1,53; 300 mg: 1,58; 375 mg: 1,64).

Die Autoren führen in der Diskussion insbesondere an, dass die optimale Dosis (für SSRI und Mirtazapin) eher in den niedrigen Bereichen liege, da es dann zu keinem klaren dosisabhängigen weiteren Anstieg der Response-Rate bei allerdings steilem Anstieg der Abbrecher-Rate wegen Nebenwirkungen komme.

Auf eine wesentliche Limitation der Studie weisen sie ebenso hin: Aufgrund des in den meisten Studien verwendeten LOCF(Last observation carried forward)-Ansatzes kommt es zu einer systematischen Unterschätzung des Therapieeffekts bei höheren Dosen, falls es unter höheren Dosen mehr Abbrecher als unter geringeren Dosen gibt. Beim LOCF-Ansatz wird der letzte Wert der Depressionsskala vor dem Abbruch als Endwert für diesen Patienten behandelt. Wenn unter höheren Dosen mehr Patienten abbrechen, also mit einem relativ geringen Depressionswertabfall zum Abbruchzeitpunkt in die Wirksamkeitsbewertung eingehen, wird die Wirksamkeit in den höheren Dosen unterschätzt.

Auch weisen die Autoren daraufhin, dass in dieser Untersuchung die bisher größte Datenmenge zur Dosisabhängigkeit unter Antidepressiva berücksichtigt worden ist und neben der Dosisabhängigkeit der Wirksamkeit gleichzeitig die Dosisabhängigkeit der Verträglichkeit untersucht wurde.

Die Studie von Furukowa et al. ist sehr interessant und lesenswert. Zeigt sie doch, dass eben auch unter SSRI eine – wenngleich flache – Dosis-Wirkungs-Beziehung besteht, was dazu führen kann, dass die hierzu in Widerspruch stehende Empfehlung der Deutschen S3-Leitlinie „Unipolare Depression“ überdacht werden muss.

In dieser Metaanalyse wird aber Licht und Schatten von Metaanalysen sehr deutlich. Auf der einen Seite zeigt der Einschluss großer Datenmengen interessante Ergebnisse, auf der anderen Seite muss gefragt werden, ob die angewandten Selektionskriterien für die gefundenen Studien nicht einem zu rigorosen Ansatz folgen, um tatsächlich zu praxisrelevanten Schlussfolgerungen zu gelangen.

Zwei Punkte mögen dies veranschaulichen:

Es wurden nur Studien mit einem Fixed-Dose-Design berücksichtigt. Dies bedeutet beispielsweise, dass in der einen Gruppe 20 mg Fluoxetin-Äquivalente, in der anderen Gruppe 40 mg Fluoxetin-Äquivalente verabreicht wurden. Eine Dosisanpassung ist hier nicht erlaubt. Wenn nun in der 40-mg-Gruppe Verträglichkeitsprobleme auftreten, kann die Dosis nicht angepasst, also in diesem Fall reduziert, werden, der Patient wird eventuell abbrechen. Das heißt aber, dass die Abbrüche wegen Nebenwirkungen in höheren Dosisgruppen praxisfern überschätzt werden, da in solchen Studien an einer individuell zu hohen Dosis festgehalten werden muss.

Dies führt auch dazu, dass die Wirksamkeit höherer Dosisgruppen systematisch unterschätzt wird. In höheren Dosisgruppen brechen mehr Patienten ab, und die bereits erläuterte Problematik von LOCF-Analysen führt dazu, dass der durchschnittliche Endwert in der höheren Dosisgruppe vergleichsweise niedrig ausfällt. Die Autoren weisen auf diesen Effekt in der Diskussion dankenswerterweise hin, allerdings ohne die Möglichkeit einer alternativen Auswertung zu nennen. Diese besteht in einem Per-protocol-Ansatz, das heißt, nur die Daten der Patienten, die die gesamte Untersuchung von Anfang bis Ende, ohne abzubrechen, durchlaufen haben, werden ausgewertet. Letztendlich resultiert der LOCF-Ansatz aus Vorschriften zu Zulassungsstudien; in solchen Zulassungsstudien wird ein konservativer Ansatz insofern gewählt, als Wirksamkeitseffekte keinesfalls überschätzt werden sollen. Dies ist aber für eine Fragestellung wie in der hier vorgestellten Metaanalyse nicht vorrangig relevant.

Furukawa TA, et al. Optimal dose of selective serotonin reuptake inhibitors, venlafaxine, and mirtazapine in major depression: a systematic review and dose-response meta-analysis. Lancet Psychiatry 2019 Jun 6; doi: 10.1016/S2215–0366(19)30 217–2.