Spektren der Verordnung und Morbidität von Thrombozytenaggregationshemmern, Psychostimulanzien, Antidementiva

In diesem Journal haben wir Beiträge zu den Spektren der Verordnung von Thrombozytenaggregationshemmern, Psychostimulanzien und Antidementiva und der begleitenden Morbidität auf Basis einer Vollerfassung der Abrechnungsdaten der Gesetzlichen Krankenversicherung publizieren dürfen [1–3] und dabei im Sinne des Nationalen Aktionsplans für Menschen mit Seltenen Erkrankungen des Nationalen Aktionsbündnisses für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE) insbesondere nach Motiven und Umfang von Off-Label-Use gesucht. In jeder dieser Publikationen findet sich der Satz „Jeweils weit über 99% der Patienten waren im Beobachtungszeitraum ausschließlich ambulant behandelt worden“ und jeweils in Tabelle 2 unter „ausschließlich ambulant“ die zugrunde liegenden Zahlen. Dieser Satz und das Wort „ausschließlich“ sind falsch. Richtig ist, dass die Formulierung des Datenbankabfrageskripts keine Aussage zu den Anteilen der stationär Behandelten erlaubt. Dies ist aufgefallen, nachdem inzwischen über 100 Wirkstoffe ausgewertet wurden und der entsprechende Auswertungsschritt „stereotyp“ Werte „weit über 99%“ lieferte, auch bei Krankheiten, bei denen das medizinisch unplausibel war.

Die Erklärung dieses Irrtums verlangt und erlaubt, einen tieferen Einblick in die Strategie der Datenbankabfrage zu wagen und dabei die Aussagefähigkeit von Routinedaten – hier der als Codes der ICD-10-GM verschlüsselten Diagnosen – zu beleuchten.

Das Datenbankabfrageskript zählt pseudonymisierte Patienten, denen ein spezifischer Wirkstoff (kodiert durch die in den entsprechenden ATC-Code übersetzte Pharmazentralnummer [PZN] des Fertigarzneimittels) vom Vertragsarzt („ambulant“) verordnet wurde und zu denen mindestens ein den In-Label-Use operationalisierender ICD-Code vorliegt, jeweils einmal. Der Patient wird nur einmal gezählt, auch wenn für ihn mehrere ICD-Codes vorliegen. Das Ergebnis ist die Anzahl der Patienten, denen der Wirkstoff gemäß Operationalisierung zulassungskonform (In-Label-Use, ILU) verordnet wurde.

Die Patienten, zu denen der ATC-Code und irgendein ICD-Code, der nicht einem der den In-Label-Use operationalisierenden ICD-Codes entspricht, vorliegen (aber kein den In-Label-Use operationalisierenden ICD-Code), werden unabhängig von der Anzahl der Diagnosen einmal gezählt und bilden die Gruppe mit apparentem Off-Label-Use (OLU). Liegt kein den In-Label-Use operationalisierender ICD-Code vor, dann werden die mit dem ATC-Code assoziierten anderen ICD-Codes mit der jeweiligen Anzahl der Patienten ausgewiesen. Durch Division der Zahl der Nennungen jedes dieser einzelnen ICD-Codes durch die Größe der OLU-Gruppe ergibt sich der Anteil der Patienten in der OLU-Gruppe, bei denen dieser ICD-Code kodiert worden war.

Liegt ein ATC-Code vor, aber kein ICD-Code, dann wird dieser Patient nicht gezählt, bleibt also unerkannt und unbekannt.

Die von der Datenaufbereitungsstelle nach §303d SGB V und gemäß Datentransparenzverordnung (DaTraV) vom Deutschen Institut für Medizinische Information und Dokumentation (DIMDI) gepflegte und bereitgestellte Datenbank als Basis der Auswertungen enthält ausschließlich diejenigen Daten, die der Kalkulation des morbiditätsadjustierten Risikostrukturausgleichs der gesetzlichen Krankenversicherung durch das Bundesversicherungsamt (BVA) zugrunde liegen. Die ICD-Codes sind gesondert als vom Vertragsarzt („ambulant“) beziehungsweise anlässlich eines stationären Aufenthalts vom Krankenhaus („stationär“) kodiert ausgewiesen.

Das Datenbankabfrageskript liefert die oben beschrieben Zahlen in Form zweier Datensätze. Der eine basiert allein auf den vom Vertragsarzt kodierten Diagnosen („ambulant“), der andere basiert sowohl auf den vom Vertragsarzt als auch den vom Krankenhaus kodierten Diagnosen („ambulant und stationär“). Die „ambulante“ Gruppe entspricht „weit über 99% der Patienten“ der Gruppe mit „ambulanten und stationären“ Diagnosen. Der kleine verbleibende Rest entspricht Patienten, für die keine (!) vom Vertragsarzt kodierte, aber eine vom Krankenhaus kodierte Diagnose vorliegt. Darüber hinaus bleibt möglich, dass es eine – hier unbekannte – Anzahl Patienten gibt, denen der ATC-Code zugeordnet wurde, also der Wirkstoff verordnet wurde, die aber nicht erfasst wurden, weil keine Diagnose kodiert wurde. Diese Anzahl dürfte gering sein. Dennoch stellen die in den Publikationen berichteten Behandlungsprävalenzen – wie dort diskutiert – „nur“ Näherungen dar, dies aber insbesondere weil infolge der Datenschutzregelung Nennungen zwischen 1 und 30 immer als 30 (oder unquantifiziert) ausgewiesen werden.

Den Publikationen lagen nur Auswertungen des Datensatzes mit „ambulanten und stationären“ Diagnosen zugrunde. Folglich waren die Informationen zu „weit über 99% der Patienten“ überflüssig, nachdem sie sich retrospektiv als fehlinterpretiert erweisen.

Infolge der Fehlinterpretation und ihrer Klarstellung wurde aber erkennbar, dass der Vertragsarzt – wenn auch bei weniger als 1% – einen Wirkstoff (ATC-Code) verordnete, ohne irgendeine Diagnose zu kodieren, oder aber dass die vom Vertragsarzt kodierte Diagnose im Zusammenhang mit der Datenzusammenführung vom Vertragsarzt bis zum Bundesversicherungsamt und von dort zur Datenaufbereitungsstelle beim DIMDI verloren gegangen sein mag. Damit stellt sich die – in unseren Publikationen bereits diskutierte – Frage der Aussagefähigkeit der Routinedaten.

Deshalb werden hier die Ergebisse der Auswertungen beider Datensätze (einerseits also nur „ambulant“ kodierte Diagnosen, andererseits „ambulant und stationär“ kodierte Diagnosen) synoptisch präsentiert (Tab. 1 und 2). Dabei wird nur der apparente Off-Label-Use berücksichtigt, also vor und ohne die in den Publikationen ausgewiesenen Rekonstruktionen für Unschärfen der Operationalisierungen, die für Nicergolin, Piracetam, Modafinil, ASS, Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor notwendig waren. Denn der Bedarf an Rekonstruktionen steht in keinem Zusammenhang mit der Aussagefähigkeit der zugrunde liegenden Daten.

Der Off-Label-Use war bei allen Wirkstoffen höher, wenn nur die von Vertragsärzten kodierten Diagnosen („ambulant“) ausgewertet wurden, als wenn sowohl ambulante als auch stationäre Diagnosen ausgewertet wurden (Tab. 2). Die stationär kodierten Diagnosen entsprachen also häufiger einem In-Label-Use gemäß Operationalisierung der zugelassenen Anwendungsgebiete, sodass bei einem Anteil von 0,3% (Methylphenidat) bis zu 21,3% (Ticagrelor) die ambulante Off-Label-Diagnose durch eine stationäre In-Label-Diagnose ersetzt wurde. Die relativen Unterschiede zwischen beiden Datensätzen reichten dabei von 1,5% (Modafinil) bis zu 82% (Ticagrelor). Die relativen Unterschiede korrelierten hoch mit den Anteilen umverteilter Patienten (r =0,97). Da infolge der Formulierung des überaus komplexen Datenbankabfrageskripts die Zahl der stationär behandelten Patienten unbekannt blieb (aber grundsätzlich ermittelt werden könnte), kann ein Zusammenhang damit nur vermutet werden.

Die Unterschiede in den Raten des Off-Label-Use zwischen ambulanter Kodierung einerseits und ambulanter einschließlich stationärer Kodierung andererseits können aus formalen Gründen nicht verallgemeinernd dahingehend interpretiert werden, Krankenhäuser würden richtiger, spezifischer oder vollständiger kodieren; diese Hypothese lässt sich anhand von Routinedaten nicht prüfen. Wie berichtet, werden unspezifische Codes am häufigsten kodiert. Ob unspezifische Codes aber geeignet sind, einen In-Label-Use abzubilden, hängt davon ab, wie scharf das Anwendungsgebiet formuliert ist und wie trennscharf ein In-Label-Use durch ICD-Codes operationalisiert werden kann, also auch vom Differenzierungsgrad der ICD-10-GM im jeweiligen Code-Bereich.

J.F. hat in den letzten fünf Jahren Honorare für Beratertätigkeit von Amgen, Janssen, Lilly, Lundbeck, Nestlé, Novartis, Pfizer, Roche, St. Jude Medical, 3M, Sanvartis, Teva und dem Verband der privaten Krankenversicherung e.V. erhalten.

Die anderen Autoren geben an, keine Interessenkonflikte zu haben.

1. Fritze J, Riedel C, Escherich A, Beinlich P, et al. Thrombozytenaggregationshemmer: Spektrum der Verordnung und Morbidität. Psychopharmakotherapie 2017;24:8–20.

2. Fritze J, Riedel C, Escherich A, Beinlich P, et al. Psychostimulanzien: Spektrum der Verordnung und Morbidität. Psychopharmakotherapie 2017;24:56–62.

3. Fritze J, Riedel C, Escherich A, Beinlich P, et al. Antidementiva: Spektrum der Verordnung und Morbidität. Psychopharmakotherapie 2017;24:107–18.

Prof. Dr. med. Jürgen Fritze, Asternweg 65, 50259 Pulheim, E-Mail: juergen.fritze@dgn.de

Dr. med. Claudia Riedel, Angelika Escherich, Peggy Beinlich, Prof. Dr. Karl Broich, Priv.-Doz. Dr. Thomas Sudhop, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53157 Bonn