Cariprazin wirksamer als Risperidon

An Schizophrenie Erkrankte leiden neben den gut bekannten Positivsymptomen (z.B. Wahnvorstellungen, Halluzinationen) häufig auch an Negativsymptomen wie Antriebslosigkeit, Anhedonie, Alogie oder Schwierigkeiten, sozial zu interagieren und kommunizieren. Diese Negativsymptome stehen in einem engen Zusammenhang mit Langzeitmorbidität, sozialer Isolation, erheblichen sozialen und ökonomischen Kosten sowie Arbeitslosigkeit. Während die Positivsymptome der Schizophrenie mit herkömmlichen antipsychotischen Wirkstoffen relativ gut behandelt werden können, trifft dies auf die Negativsymptome nicht zu.

Cariprazin (Abb. 1) ist ein neues atypisches Neuroleptikum, das von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zur Behandlung der Schizophrenie sowie zur Akutbehandlung manischer oder gemischter Episoden bei bipolaren Störungen vom Typ I zugelassen wurde (Vraylar^®). Im Mai 2017 hat das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) auf Antrag der Firma Gedeon Richter die Zulassung zur Behandlung der Schizophrenie bei Erwachsenen unter dem Handelsnamen Reagila^® empfohlen.

Die Substanz wirkt als partieller Agonist an D₂- und D₃-Rezeptoren sowie am Serotonin-Rezeptor 5-HT_1A. Im Unterschied zu den herkömmlichen Antipsychotika weist Cariprazin eine um das Zehnfache höhere Affinität für D₃- als D₂-Rezeptoren in vitro sowie eine ausgewogene In-vivo-Besetzung von sowohl D₂- und D₃-Rezeptoren bei Ratten und Menschen auf. Der Dopamin-D₃-Rezeptor wird als wichtig für die Regulierung der Stimmung und Wahrnehmung angesehen. Erste Studienergebnisse lassen vermuten, dass Cariprazin auch zur Behandlung von Negativsymptomen der Schizophrenie, Dysphorie und kognitiven Störungen geeignet sein könnte. Diese pharmakologischen Eigenschaften, ebenso wie die Affinität von Cariprazin für den 5-HT_1A-Rezeptor boten eine günstige Voraussetzung, das neue Neuroleptikum als Monotherapie für Negativsymptome einer Schizophrenie zu testen.

Ziel der vorliegenden Studie war es, die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Cariprazin bei Schizophrenie-Patienten mit vorherrschenden und länger andauernden Negativsymptomen zu untersuchen.

Durchgeführt wurde die randomisierte, doppelblinde Phase-IIIb-Studie zwischen Mai 2013 und November 2014 an 66 Studienzentren (hauptsächlich Krankenhäuser, Universitätskliniken sowie eine kleine Anzahl privater Praxen) in elf europäischen Ländern. Rekrutiert wurden Erwachsene in einem Alter zwischen 18 und 65 Jahren, die seit mehr als zwei Jahren an einer stabilen Schizophrenie mit vorherrschenden Negativsymptomen erkrankt waren, welche über länger als sechs Monate andauern mussten. 533 Patienten wurden gescreent. Von ihnen wurden 461 randomisiert im Verhältnis 1:1 für eine 26-wöchige Monotherapie auf zwei Studienarme mit fixem oralem Dosierungsschema aufgeteilt:

• Cariprazin (3 mg, 4,5 mg [Zieldosis] oder 6 mg täglich); n=230
• Risperidon (3 mg, 4 mg [Zieldosis] oder 6 mg täglich); n=231

Die vorherige antipsychotische Therapie wurde in den ersten zwei Wochen heruntertitriert und am Tag 14 ganz abgesetzt.

Primärer Endpunkt war die Veränderung vom Ausgangswert bis in Woche 26 oder dem Ende der Behandlung auf der PANSS-FSNS-Skala (Positive and negative syndrome scale factor score for negative symptoms), mit der die Schwere der Symptome bei Schizophrenie bestimmt werden kann. Analysiert wurde sie in einer modifizierten Intention-to-treat-Population von Patienten, die innerhalb von fünf Tagen nach Erhalt der letzten Studiendosierung bewertet werden konnten.

Als sekundärer Endpunkt wurde der PSP-Score (Personal and social performance scale) herangezogen; eine höhere Punktezahl steht hierbei für ein besseres soziales Verhalten und Funktionieren.

In die Sicherheitsanalyse waren alle Patienten eingeschlossen, die mindestens eine Dosis einer Studienmedikation erhalten hatten. Ausgewertet wurden 460 Probanden, einer brach die Studie vor der Einnahme ab.

In die modifizierte Intention-to-treat-Population waren 227 (99%) von 230 Patienten aus der Cariprazin-Gruppe und 229 (99%) von 230 Probanden aus dem Risperidon-Arm eingeschlossen. Jeweils 178 (77%) der Patienten aus den Studiengruppen beendeten die 26-wöchige Therapiedauer. Dabei beliefen sich die mittleren Tagesdosen für Cariprazin auf 4,2±0,6 mg und für Risperidon auf 3,8±0,4 mg; die mittlere Behandlungsdauer für beide Wirkstoffe betrug 182 Tage.

Die Einnahme von Cariprazin ging mit einer größeren Veränderung auf der PANSS-FSNS-Skala einher als die Einnahme von Risperidon (–8,90 Punkte für Cariprazin gegenüber –7,44 Punkte für Risperidon; Unterschied –1,46; 95%-Konfidenzintervall [KI] –2,39 bis –0,53; p=0,0022; Effektgröße 0,31).

Auch im Hinblick auf den sekundären Endpunkt, die Veränderungen auf der PSP-Gesamtskala vom Ausgangs- bis zum Endpunkt, ergab sich für Cariprazin eine bessere Wirksamkeit als für Risperidon (14,30 Punkte für Cariprazin versus 9,66 für Risperidon; Unterschied 4,63; 95%-KI 2,71–6,56; p<0,0001; Effektgröße 0,48).

Die therapiebedingten Nebenwirkungen fielen für beide Studienarme ähnlich aus. Zu den häufigsten zählten Insomnie, Akathisie, eine Verschlechterung der Schizophrenie, Kopfschmerzen und Angstgefühle. Betroffen waren 123 (54%) Patienten unter Cariprazin sowie 131 (57%) unter Risperidon. Ein Todesfall in der Risperidon-Gruppe stand in keinem Zusammenhang mit der Studienmedikation.

In der vorliegenden Studie konnten mit dem neuen atypischen Neuroleptikum Cariprazin länger bestehende Negativsymptome bei Schizophrenie-Patienten effizienter behandelt werden als mit Risperidon, einem anderen Vertreter von Antipsychotika der zweiten Generation. Zudem ließ sich auch eine deutlichere Verbesserung des psychosozialen Funktionsniveaus feststellen. Statistisch signifikant war dieser Vorteil von Cariprazin bereits nach 14 Behandlungswochen. Für das komplexe Krankheitsbild der Schizophrenie, insbesondere für die bislang nur schwer behandelbaren Negativsymptome, scheint mit Cariprazin eine neue, Erfolg versprechende Behandlungsoption zur Verfügung zu stehen.

Németh G, et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double blind, controlled study. Lancet 2017;389:1103–13.