Normalisierung gestörter Neuroplastizitätsmechanismen als gemeinsame Endstrecke im Wirkungsmechanismus von Antidepressiva

In Deutschland sind zurzeit über 20 verschiedene Antidepressiva (AD) im Handel, die sich zum Teil erheblich im Hinblick auf ihre akuten Angriffspunkte unterscheiden (Tab. 1 und Abb. 1). Im Vordergrund stehen hier Effekte in der noradrenergen (NA), besonders aber der serotonergen (5-HT) Neurotransmission. Dazu zählen die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme, aber auch die MAO-Hemmung und verschiedene Rezeptoraktivierungen, sodass es entweder über eine erhöhte Transmitterverfügbarkeit oder durch direkte Rezeptoreffekte zu einer verstärkten Aktivierung von 5-HT- bzw. NA-Rezeptoren kommt. Alle diese akuten Effekte sind aber nicht direkt mit der antidepressiven Wirksamkeit korreliert, da sie sehr schnell auftreten, die antidepressive Wirksamkeit sich aber langsam über ein bis drei Wochen entwickelt, was sich auch in den meisten Tiermodellen abbilden lässt. Man hat daher angenommen, dass adaptive Veränderungen in weiten Bereichen der Neurotransmission, die im ähnlichen Zeitfenster ablaufen, sehr viel näher mit der eigentlichen Wirksamkeit der Antidepressiva in Verbindung stehen (Abb. 1). Hier hat man früher primär Veränderungen der direkten neurochemischen Ebene als relevant erachtet, beispielsweise die Down-Regulation von Beta-Rezeptoren oder Serotonin-2-Rezeptoren bzw. die Zunahme der Dichte von Serotonin-1a-Rezeptoren. Die Hoffnung, besonders in der Beta-Down-Regulation eine gemeinsame Endstrecke im Wirkungsmechanismus aller Antidepressiva gefunden zu haben, hat sich dann nicht bestätigen können, obwohl Beta-Down-Regulation auch bei nicht noradrenergen Antidepressiva gesehen wurde [27]. In den heutigen Vorstellungen sind diese Veränderungen direkter Mechanismen der Neurotransmission zwar Ausdruck solcher adaptiver Prozesse, scheinen aber nicht primär für die antidepressive Wirksamkeit verantwortlich zu sein. Man geht heute vielmehr davon aus, dass adaptive Veränderungen auch an den Strukturen der Nervenzelle (Abb. 2) auftreten und einen wichtigen Aspekt des Phänomens Neuroplastizität darstellen, der Eigenschaft unseres Nervensystems, sich Phasen veränderter Aktivität anpassen zu können. Dies betrifft funktionelle Einschränkungen, besonders aber Phasen erhöhter Aktivität, wie sie besonders auch nach chronischem Stress auftreten, der als Risikofaktor für depressive Störungen gilt [5, 48, 54, 66]. Die individuelle Ausprägung der Neuroplastizität wird heute als ein Aspekt des zurzeit stark diskutierten Phänomens „Resilience“ [36] gesehen oder ganz einfach als Erklärung, warum nicht jeder nach chronischem Stress, trotz auftretender biochemischer Veränderungen, auch depressiv krank wird. Neuroplastizität umfasst praktisch alle Bereiche der Informationsübertragung im Gehirn. Diese betreffen neben Veränderungen der Signaltransduktion (Rezeptor- bzw. Transporter-Dichte bzw. -Funktion) (Abb. 1), die postsynaptischen Feinstrukturen (Spine-Struktur und Spine-Dichte), aber auch Veränderungen von Neuritenlänge und Neuritenverzweigung und die in wenigen hippocampalen Strukturen mögliche Neusynthese von Nervenzellen (Neurogenese) (Abb. 2). Man geht heute daher davon aus, dass Veränderungen auf der Ebene der Neuroplastizität die eigentliche Ursache der sich langsam ausbildenden antidepressiven Wirkung praktisch aller Antidepressiva sind, wobei die initialen Angriffspunkte sehr unterschiedlich sein können (Abb. 3). Ebenfalls unterschiedlich können die intrazellulären Signalwege sein, die dann letztlich, bevor es zu den eigentlichen histologisch fassbaren Veränderungen kommt, den Transkriptionsfaktor pCREP als gemeinsame Endstrecke aktivieren. Dieser führt dann seinerseits zur Synthese neurotropher Faktoren (besonders BDNT, [47]) und damit zum Anstoßen von Neuroplastizitätsphänomenen. Die gemeinsame Endstrecke erklärt, dass sich die Substanzen in der finalen antidepressiven Wirksamkeit wahrscheinlich nicht wesentlich unterscheiden (Tab. 1).

Während damit der akute Wirkungsmechanismus eher nicht von großer Bedeutung für die finale antidepressive Wirksamkeit ist, scheint er für den individuellen Patienten doch eine große Rolle zu spielen, sodass es klinischer Standard ist, bei Nichtansprechen auf ein Antidepressivum alternativ eine Substanz mit anderem biochemischem Angriffspunkt zu wählen. Die akuten Angriffspunkte der Antidepressiva (Wiederaufnahmetransporter, Rezeptoren, Enzyme) spielen darüber hinaus eine sehr große Rolle für die zahlreichen, unterschiedlichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) der einzelnen Antidepressiva, die sehr häufig den Patienten sehr belasten und Therapie-limitierend sein können (Abb. 3). Die Wahl eines bestimmten Antidepressivums für einen bestimmten Patienten ist daher auch sehr deutlich von der zu erwartenden Verträglichkeit im Hinblick auf die UAW, bezogen auf den akuten Wirkungsmechanismus, bestimmt (Tab. 1).

Diese Zusammenhänge sind in Abbildung 3 schematisch am Beispiel der spezifischen Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), der heute am meisten eingesetzten Klasse von Antidepressiva, dargestellt. Diese Substanzen führen durch eine Blockade des Serotonintransporters (SERT) zu einer Erhöhung der synaptischen Serotoninkonzentration und über eine damit verbundene konstante Überaktivierung von Serotoninrezeptoren über eine Anstoßung bestimmter Signalkaskaden zu einer Erhöhung des Transkriptsfaktors pCREB und damit zu einer neurotrophen Wirkung. Das heißt, die Erhöhung der Serotoninkonzentration ist nur sehr indirekt mit der antidepressiven Wirksamkeit verbunden, zumal die SSRI auch eine Reihe von adaptiven Veränderungen auf der Ebene der Mechanismen der Signaltransduktion auslösen (Abb. 1). Dies deckt sich auch mit unseren Vorstellungen zur Neurochemie der Depression, die eher nicht mit einer veränderten synaptischen Serotoninkonzentration verbunden ist, sondern sich nach heutigen Evidenzen eher auf andere Mechanismen der serotonergen Neurotransmission bezieht, die im Rahmen des Depressionsprozesses verändert sind und sich zumindest zum Teil unter SSRI-Therapie normalisieren können (Tab. 2). Die Vorstellung, dass zu wenig Serotonin Depressionen auslöst, die durch Erhöhung der Serotoninkonzentration, beispielsweise durch SSRI, behoben werden können, ist in dieser Vereinfachung nicht haltbar. Es ist aber mit Sicherheit belegt, dass unter den meisten Antidepressiva eine Reihe von adaptiven Veränderungen im Rahmen der serotonergen Neurotransmission auftritt. Daher werden auch unter SSRI auftretende Veränderungen der Neuroplastizität (Abb. 3) primär über den Einfluss auf die synaptische Serotoninkonzentration erklärt. Die damit verbundene verstärkte Aktivierung von verschiedenen Serotoninrezeptoren führt dann zur vermehrten Phosphorylierung intrazellulärer Signalkinasen, die wiederum eine Neuroplastizitätszunahme in der gesamten Bandbreite auslösen [55]. Damit ist die „Neuroplastizitäts-Hypothese“ der Antidepressiva-Wirkung keine Ablösung der früheren Serotonin- bzw. Noradrenalin-Hypothesen, sondern deren Weiterentwicklung.

Vor diesem Hintergrund muss zunächst die atypische Substanz Tianeptin verstanden werden, die, wie frühere Untersuchungen gezeigt haben, durch eine Aktivierung des Wiederaufnahmeprozesses eher zu einer Serotonin-Reduktion als zu einer Serotonin-Erhöhung an der Synapse führt [12, 18, 43, 75]. Dass sie trotzdem gut antidepressiv wirksam sein kann, lässt sich anhand der oben formulierten Zusammenhänge sehr gut ableiten, da die Serotonin-Erhöhung durch die SSRI nicht per se der auslösende Mechanismus für die antidepressive Wirksamkeit ist, sondern wahrscheinlich nachgeschaltete adaptive Prozesse. Dies gilt auch für Tianeptin, das zunächst in der Klinik, dann aber auch im pharmakologischen Experiment eine sehr gute, mit anderen Substanzen vergleichbare antidepressive Wirksamkeit gezeigt hat [23, 24, 72].

Analog zu anderen Antidepressiva (z.B. SSRI) führt auch Tianeptin zu adaptiven Veränderungen im Bereich der serotonergen (Tab. 3) und zum Teil auch mit den serotonergen Neuronen verschalteten dopaminergen bzw. noradrenergen Synapsen (Abb. 1) [17, 42, 62]. Das heißt, obwohl die Substanz akut zunächst das Gegenteil von den SSRI bewirkt, hat sie im Hinblick auf die adaptiven Veränderungen im Bereich serotonerger Neurotransmission dann doch Parallelen zu den anderen Antidepressiva (Tab. 3). Bezogen auf das Schema in Abbildung 1 scheint also damit auch eine Verstärkung der Serotonin-Wiederaufnahme ein Mechanismus zu sein, der über ähnliche adaptive Veränderungen dann auch zu einer antidepressiven Wirksamkeit führen kann. Nicht analog zu den anderen Antidepressiva, besonders den SSRI, sind aber die durch die akute Serotonin-Erhöhung an der Synapse ausgelösten unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Diese sind für Tianeptin weniger vorhanden, da die Substanz nicht zu einer Dauererhöhung von Serotonin führt, sondern eher zu einer Reduktion (Abb. 4). Typische über die Serotonin-Erhöhung erklärbaren unerwünschten Arzneimittelwirkungen der SSRI (Abb. 3) werden daher bei Tianeptin weniger gesehen [23, 24, 72]. Während diese Konzepte zunächst den Wirkungsmechanismus der atypischen Substanz Tianeptin im Zusammenhang mit allen anderen Antidepressiva – wenn auch unzureichend – beschreiben konnten, haben spätere Untersuchungen zur Neuroplastizität (Abb. 4) ein sehr überzeugendes Konzept zum Wirkungsmechanismus geliefert. Dies wurde auch durch in den USA aufkommende Untersuchungen über Effekte von Antidepressiva auf alle Mechanismen der Neuroplastizität bestätigt, in denen das in nur wenigen europäischen Ländern verfügbare Tianeptin eine sehr wichtige Rolle spielte [41].

Wie bereits erwähnt, geht man heute davon aus, dass Veränderungen der Neuroplastizität bei der Entstehung der Depression eine wichtige Rolle spielen und dass diese als gemeinsame Endstrecke von praktisch allen Antidepressiva zumindest partiell wieder hergestellt wird (Abb. 3). Aus diesem Grund hat man erste Berichte, dass auch Tianeptin zu Verbesserungen besonders nach Stress eingeschränkter Neuroplastizität führt, eher als Beleg dafür gesehen, dass die Veränderungen der serotonergen Neurotransmission, die bei Tianeptin von einem anderen Mechanismus ausgehen, in die gleiche gemeinsam Endstrecke aller Antidepressiva münden. Allerdings hat man immer wieder gesehen, dass Neuroplastizitätsveränderungen unter Tianeptin oft ausgeprägter waren als bei antidepressiven Vergleichssubstanzen. Dies hat dazu geführt, dass Tianeptin heute ein Antidepressivum ist, für das Effekte auf die neuronale Plastizität in der ganzen Breite (Abb. 1) mit am besten belegt sind. Dies ist umso bemerkenswerter, da die Substanz nur in wenigen Ländern verfügbar ist, darunter seit wenigen Jahren in Deutschland. Tianeptin war damit ein Vorreiter der Befunde über eine Verbesserung der Neuroplastizität [32, 73] durch praktisch alle Antidepressiva [35]. Effekte auf die Stress-gestörte Neuritogenese wurden in diesen ersten Arbeiten für zwei SSRI zunächst nicht gesehen [32] und werden als Ausdruck der atypischen Beeinflussung der serotonergen Neurotransmission interpretiert [32]. Befunde, dass Taneptin neben Effekten auf die Neuritogenese auch andere Effekte auf die Neuroplastizität zeigt (z.B. Neurogenese) [11], haben dazu geführt, dass eine Verbesserung gestörter Mechanismen der Neuroplastizität als gemeinsame Endstrecke aller Antidepressiva diskutiert werden konnte.

Es würde den Rahmen dieser kurzen Zusammenfassung sprengen, alle diese Befunde aufzuzählen. Hier sei nur auf eine ganze Reihe von Übersichten verwiesen, die diesen wesentlichen Aspekt von Tianeptin zusammengefasst haben [19, 20, 37, 38, 40, 41, 70]. Wichtig ist hier festzuhalten, dass die Plastizität-verbessernden Effekte von Tianeptin sich über die ganze Bandbreite von Neuroplastizitätsmechanismen erstrecken. Eine der Übersicht von McEwen und Olié [41] entnommene und erweiterte Zusammenfassung zeigt dies sehr schön (Tab. 4). Diese Verbesserungen, häufig nach stressinduzierter Verschlechterung, beziehen sich auf strukturelle Aspekte wie Neuritogenese, Neurogenese, hippocampale Volumenveränderung, aber auch auf Mechanismen der neuronalen Erregbarkeit besonders von verschiedenen Hirnstrukturen. Auch gewisse neuroprotektive bzw. Apoptose-hemmende Effekte hat man für die Substanz gesehen. Da Plastizitätsphänomene auch eine sehr wichtige Rolle in kognitiven Prozessen spielen, ist es nicht verwunderlich, dass Tianeptin in verschiedenen Tiermodellen auch eine Kognitions-verbessernde Wirkung gezeigt hat, die wie bereits erwähnt, auch in zwei Untersuchungen an depressiven Patienten gesehen wurde (siehe Absatz 4).

Bei dieser ungewöhnlichen Breite der Effekte von Tianeptin auf Mechanismen der Neuroplastizität stellte sich immer wieder die Frage, ob die relativ geringen Effekte in der serotonergen Neurotransmission ausreichen, alle Neuroplastizitätsveränderungen zu verbessern oder ob noch andere Bereiche involviert sind. Diese hat man dann in sehr deutlichen Effekten auf die glutamaterge Neurotransmission gesehen (siehe Absatz 4), die unabhängig von einer Beeinflussung der serotonergen Neurotransmission waren.

Über die serotonerge Transmission hinaus hat sich für Tianeptin noch ein weiterer wichtiger neurochemischer Wirkungsmechanismus herauskristallisiert. Während auch andere Antidepressiva durch die komplexe Verschaltung der Neurone im zentralen Nervensystem gewisse sekundäre Veränderungen an glutamatergen Mechanismen auslösen können, hat Tianeptin direkte Effekte auf die glutamaterge Neurotransmission (Abb. 4), die zusätzlich die häufig deutlicher zu sehenden Neuroplastizitätsveränderungen unter Tianeptin im Vergleich zu anderen Antidepressiva wie SSRI erklären können [5].

Der Neurotransmitter Glutamat ist für die Pharmakologie von Antidepressiva schon immer als ein mögliches beteiligtes Target diskutiert worden, da Glutamat zum einen eine deutliche regulatorische Funktion für Neuroplastizitätsphänomene hat und zum anderen glutamaterge Mechanismen für die Steuerung der Kognition eine große Bedeutung haben [63]. Die Evidenzen, die es bisher für Antidepressiva im Hinblick auf eine Beteiligung glutamaterger Mechanismen gab, waren aber eher begrenzt und wurden meist durch indirekte Mechanismen erklärt, das heißt eine Beeinflussung glutamaterger Neurone über die bekannten Targetneurone der Antidepressiva wie das serotonerge System [14, 49]. In neuerer Zeit hat dieses Konzept weitere Bestätigung durch die antidepressive Wirkung von niedrig dosiertem Ketamin gefunden, das über einen Angriff in der glutamatergen Neurotransmission zur Aktivierung der bereits bekannten intrazellulären Signalkaskaden führt, die letztlich über Effekte auf Neuroplastizitätsmechanismen eine antidepressive Wirkung auslösen [1]. Im Fall von Tianeptin ist die Datenlage anders als bei den übrigen Antidepressiva, da heute eine ganze Reihe von Evidenzen belegen, dass die Substanz direkt glutamaterge Mechanismen moduliert und nicht indirekt durch eine Beeinflussung beispielsweise serotonerger Neurone. Tianeptin hat auch direkte neurotrophe Eigenschaften, wie Untersuchungen an Zellkulturen gezeigt haben, wo kein glutamaterger Input vorhanden ist. So konnten Lee et al. [29] an humanen SY5Y-Zellen (Neuroblastomzellen) zeigen, dass Tianeptin zu einer Zunahme der Expression des für die Bildung neurotropher Faktoren wichtigen Transkriptionsfaktors CREB führt. Dies bewirkt die vermehrte Expression eines Adhäsionsproteins, das durch Interaktion mit verschiedenen Oberflächenproteinen Signalkaskaden aktiviert, die für die Synaptogenese eine wichtige Rolle spielen. Auch an primären hippocampalen Neuronen konnte man zeigen, dass Tianeptin die Synaptogenese fördert, gemessen über verschiedene synaptische Marker und die Synthese von BDNF [65].

Wenn auch das molekulare Target dieses Effekts noch nicht identifiziert ist, spricht vieles dafür, dass Tianeptin direkt verschiedene Proteinkinasen aktiviert, die wiederum die für die Depression und auch die für die antidepressive Wirkung relevanten Targetproteine phosphorylieren, beispielsweise Wachstumsfaktoren und ganz besonders auch Transporter sowie Rezeptorstrukturen. Wie in Tabelle 5 zusammengefasst, haben sich hier in den letzten Jahren ganz besonders Effekte von Tianeptin auf die Phosphorylierung des AMPA-Rezeptors herausgestellt, die die sehr deutlichen Effekte von Tianeptin auf Mechanismen der Neuroplastizität erklären können (Abb. 4). Tianeptin ist damit eine Substanz, die nicht nur modulierend in die serotonerge Neurotransmission eingreift, sondern auch modulatorische Effekte auf Mechanismen der glutamatergen Neurotransmission hat. Die Betonung liegt hier auf modulatorischen Effekten und nicht etwa direkten Effekten, da die Substanz mit keinem der bekannten Targets der glutamatergen Neurotransmission (Rezeptoren, Transporter) interagiert. Dies ist wiederum für das Nebenwirkungsspektrum der Substanz günstig, da man sich von einem Rezeptorliganden innerhalb der glutamatergen Neurotransmission doch eine Reihe von störenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen vorstellen könnte.

Wie bereits erwähnt, würde man von einer glutamatergen Substanz nicht nur Effekte im Hinblick auf die Neuroplastizität erwarten, was für Tianeptin gut belegt ist, sondern würde auch bestimmte Effekte auf kognitive Prozesse erwarten. Diese sind auch vorhanden, und so ist beispielsweise für Tianeptin im Tierversuch eine Kognitions-verbessernde Wirkung beschrieben worden [21]. Allerdings hat man diese Eigenschaft von Tianeptin nicht weiter intensiv untersucht, obwohl zwei klinische Studien eine gute Wirkung auf kognitive Dysfunktionen depressiver Patienten zeigen [22, 25]. In der letzten Studie konnte sogar gezeigt werden, dass die kognitiven Verbesserungen durch Tianeptin deutlich ausgeprägter waren als durch die Vergleichssubstanz Escitalopram.

Die Substanz Tianeptin zeichnet sich [65] durch einige wesentliche Besonderheiten im Wirkungsmechanismus im Vergleich zu anderen Antidepressiva aus. Sie führt auch analog zu den meisten anderen Antidepressiva zu einer Modulation der serotonergen Neurotransmission, allerdings ist der primäre Angriffspunkt eine Beschleunigung der Serotonin-Wiederaufnahme, deutlich unterschieden von den anderer Antidepressiva, die in der Regel die synaptische Serotoninkonzentration erhöhen. Die sich dann anschließenden adaptiven serotonergen Veränderungen sind wahrscheinlich für die bei der Substanz deutlich zu sehenden Neuroplastizitätsverbesserungen mitverantwortlich, auch hier in Analogie zu anderen Antidepressiva. Da durch diesen Mechanismus die Substanz nicht zu einer Erhöhung der synaptischen Serotoninkonzentration führt, sind typische serotonerge unerwünschte Arzneimittelwirkungen geringer, da diese unseren heutigen Vorstellungen nach sehr stark von der Erhöhung der Serotoninkonzentration initiiert werden.

Die Substanz führt offensichtlich auch zu einer Aktivierung intrazellulärer Signalmoleküle (verschiedene Kinasen), unter deren Aktivierung Targetmoleküle verstärkt phosphoryliert und damit aktiviert werden. Dies bewirkt zum einen eine verbesserte AMPA-Rezeptor-Funktion und damit übergreifende Effekte in der glutamatergen Neurotransmission, zum anderen aber auch eine vermehrte direkte Aktivierung der für Neuroplastizitätsprozesse wichtigen Signalmoleküle.

Beide Prozesse erklären die breiten Effekte von Tianeptin auf die Neuroplastitizät, die ausgeprägter zu sein scheinen als bei den meisten anderen Antidepressiva.

WEM hat Vortrags- und Beraterhonorare erhalten von Lundbeck, Neuraxpharm Arzneimittel GmbH und Dr. Willmar Schwabe GmbH.

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Univ.-Prof. Dr. Walter E. Müller, Höhenstraße 49A, 67550 Worms, E-Mail: w.e.mueller@em.uni-frankfurt.de