Analyse von CYP450-Wechselwirkungen: kleiner Aufwand, große Wirkung

Fluconazol unterliegt minimalen metabolischen Reaktionen. Über 80% von oral eingenommenem Fluconazol werden unverändert renal ausgeschieden [1]. Als starker CYP2C9- und CYP2C19-Hemmer sind zahlreiche Wechselwirkungen zu beachten [14, 20]. Zu den CYP2C9-Substraten gehören die nichtsteroidalen Antirheumatika Celecoxib, Ibuprofen und Naproxen, die Antidiabetika Glibenclamid und Glimepirid, die Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon und Warfarin sowie Fluvastatin und Phenytoin [13]. In der Fachinformation wird eine engmaschige Überwachung der Patienten auf dosisabhängige Nebenwirkungen empfohlen [5]. Unter einer Phenytoin-Therapie ist ein therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) obligat [10]. Bei den CYP2C19-Substraten sind unter anderem Interaktionen mit dem Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel und den Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) Citalopram/Escitalopram von klinischer Relevanz. Clopidogrel ist ein Prodrug. Fluconazol kann dessen Bioaktivierungsschritt mindern und folglich die Wirksamkeit verringern [6]. Das Risiko für eine Serotonin-Intoxikation ist bei Komedikation mit Citalopram erhöht [22].

Die CYP3A4-hemmende Potenz ist, verglichen mit anderen Azol-Antimykotika, geringer [37]. Die Anwendung von Fluconazol ist mit CYP3A4-Substraten, die QT_c-Zeit-verlängernde Eigenschaften besitzen wie Amiodaron und Erythromycin, kontraindiziert [5]. Fluconazol hat selbst ein hohes Potenzial, Torsade de pointes zu verursachen [35]. Die Kombination mit den beiden SSRI Citalopram und Escitalopram ist schon aus diesem Grund kontraindiziert [26].

Isavuconazol ist Substrat von CYP3A4. Ketoconazol erhöht die Exposition von Isavuconazol um 422%, Lopinavir/Ritonavir um das Doppelte [32, 36]. Mit Ausnahme von Ketoconazol dürfen andere starke CYP3A4-Inhibitoren ohne Dosisanpassung mit Isavuconazol kombiniert werden [4]. Der starke CYP3A4-Induktor Rifampicin senkt die Plasmaspiegel des Antimykotikums auf ein Zehntel [32]. Starke und mittelstarke CYP3A4-Induktoren (Abb. 1) sind unter Isavuconazol-Therapie kontraindiziert [4]. Es sollte beachtet werden, dass selbst nach deren Absetzen die induktiven Effekte noch bis zu zwei Wochen anhalten können (Deinduktionszeit) [28]. Schwache CYP3A4-Induktoren sollten gemieden werden, sofern der potenzielle Nutzen nicht die Risiken überwiegt [4]. Isavuconazol ist als mittelstarker CYP3A4-Hemmer einzustufen [4]. In einer Phase-I-Studie erhöhte das Azol-Antimykotikum die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) des oral eingenommen CYP3A4-Modellsubstrats Midazolam um das Doppelte [32].

Itraconazol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Es werden sequenziell die drei Itraconazol-Metabolite Hydroxy-Itraconazol (OH-ITZ), Keto-Itraconazol (keto-ITZ) und N-Desalkyl-Itraconazol (ND-ITZ) gebildet. Diese Metaboliten tragen signifikant zur starken CYP3A4-Hemmung unter Itraconazol-Anwendung in vivo bei [11, 31]. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit CYP3A4-Substraten, die die QT_c-Zeit verlängern können, ist kontraindiziert [7]. Tabelle 2 enthält eine Auswahl an CYP3A4-Substraten, die zusammen mit potenten CYP3A4-Inhibitoren nicht oder nur mit Vorsicht anwendbar sind. Selbst bei Inhalation von Budesonid wird dessen Abbau durch Itraconazol so stark gehemmt, dass trotz lokaler Anwendung mit systemischen Glucocorticoid-Wirkungen zu rechnen ist [27].

Die Plasmaspiegel von Itraconazol werden durch CYP3A4-Induktoren erniedrigt. Bei gesunden Probanden sanken die Itraconazol-AUC-Werte unter Phenytoin- und Rifampicin-Therapie um etwa 90% [2, 12]. Somit sollte Itraconazol nicht früher als zwei Wochen nach Absetzen einer Behandlung mit CYP3A4-induzierenden Wirkstoffen angewendet werden. Die gemeinsame Anwendung von Itraconazol mit diesen Wirkstoffen kann zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen von Itraconazol und damit zum Therapieversagen führen [7].

Posaconazol wird in nur geringem Umfang über CYP-Enzyme metabolisiert. Das Potenzial für CYP-bedingte Veränderungen der Plasmaspiegel ist gering [15]. Posaconazol unterliegt primär Phase-II-Reaktionen, wobei der Hauptmetabolit über die Uridin-5’-diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A4 gebildet wird [8]. Die UGT-Induktion durch Efavirenz, Phenytoin und Rifabutin beschleunigt die Clearance von Posaconazol, die zu einer Abnahme der AUC auf die Hälfte führt [17–19].

Posaconazol ist ein starker Inhibitor von CYP3A4 [16].

Voriconazol wird primär über das polymorphe Enzym CYP2C19 und nachgeordnet über CYP2C9 und CYP3A4 abgebaut. Personen mit nicht oder eingeschränkt funktionsfähigen CYP2C19-Enzymen (poor und intermediate metabolizer, PM und IM) haben gegenüber normalen Verstoffwechslern (extensive metabolizer, EM) drei- (PM-Status) bzw. zweifach (IM-Status) erhöhte AUC-Werte [21, 24]. Personen mit gesteigerter Enzymaktivität (ultrarapid metabolizer, UM) zeigen eine erhöhte Voriconazol-Clearance und es drohen subtherapeutische Wirkstoffspiegel [9, 25, 33]. Der CYP2C19-Genotyp ist auch von Relevanz für potenzielle Interaktionen. Die Pharmakokinetik des CYP2C19-Modellsubstrats S-Mephenytoin blieb unverändert bei Probanden mit einem PM-Status, die über einen Zeitraum von 14 Tagen den CYP2C19-Induktor Johanniskraut (Abb. 1) einnahmen [34]. Daher gewinnt die Interaktion mit CYP3A4-Modulatoren bei Patienten mit dem PM-Phänotyp an Bedeutung, weil ein größerer Anteil von Voriconazol über diesen Nebenweg abgebaut wird. Beispielsweise sinkt die Clearance durch die CYP3A4-Inhibitoren Erythromycin und Ritonavir bei CYP2C19-Poor-metabolizern stärker als bei extensive metabolizern [23, 30]. Die Interaktionstabelle enthält Angaben zur Häufigkeit von CYP2C19-Polymorphismen, auch in Abhängigkeit von der ethnischen Herkunft.

Voriconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor [29].

Azol-Antimykotika bergen ein hohes pharmakokinetisches Interaktionspotenzial. Die Überprüfung der klinischen Relevanz von Wechselwirkungen mithilfe einer Interaktionsdatenbank ist obligat. Bei oberflächlichen Mykosen ist Terbinafin eine Alternative. Terbinafin hemmt als CYP2D6-Inhibitor den Metabolismus von CYP2D6-Substraten wie Metoprolol, Fluoxetin, Tamoxifen u.a. [3]. Bei systemischen Mykosen kommen Echinocandine infrage, die jedoch für eine orale Einnahme nicht zur Verfügung stehen.

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*Nachdruck aus Krankenhauspharmazie 2016;37:506–10.

Der Artikel wurde unter Einbeziehung von Diskussionsbeiträgen von Dr. Jörg Brüggmann, Berlin, Prof. Dr. Christoph Hiemke, Mainz, und Dr. Jochen Weber, Bad Wildungen, erstellt.

Holger Petri, Zentral-Apotheke der Wicker Kliniken, Im Kreuzfeld 4, 34537 Bad Wildungen, E-Mail: hpetri@werner-wicker-klinik.de