Mood Stabilizer in der Schwangerschaft

Mood Stabilizer, auch als Stimmungsstabilisierer bezeichnet, haben ihren unverzichtbaren Stellenwert bei der Langzeitbehandlung bipolarer Störungen sowie, was vor allem Lithium betrifft, bei der rezidivierenden depressiven und schizoaffektiven Störung. Ihr Einsatz im Rahmen einer zulassungsüberschreitenden Anwendung geht jedoch darüber hinaus, zum Beispiel bei der emotional instabilen Persönlichkeitsstörung oder Impulskontrollstörung.

Während der Schwangerschaft wie auch postpartal besteht ein hohes Rückfallrisiko einer bipolaren Erkrankung [42]. Rückfälle in dieser Lebensphase einer Frau stellen höhere therapeutische Herausforderungen dar als außerhalb einer Schwangerschaft, da die Erkrankung nicht allein die Mutter in einer vulnerablen Phase, sondern auch das ungeborene Kind betrifft. Die Rückfälle führen häufiger zu depressiven Phasen und das Rückfallrisiko ist höher bei raschem Absetzen im Vergleich zu langsamem Ausschleichen z.B. des Mood Stabilizers Lithium [93]. In einer Studie von Viguera et al. (2007) lag die Rückfallrate nach Absetzen von Lithium bei 85%; bei den Frauen, welche die Phasenprophylaxe in der Schwangerschaft fortsetzten, kam es hingegen nur in 37% der Fälle zu einem Rückfall [94].

Ein Grund dieser hohen Rückfallrate ist auch, dass eine Schwangerschaft für Frauen ein Lebensabschnitt mit einer hohen Vulnerabilität für affektive Erkrankungen darstellt. Sie geht oftmals mit erhöhtem psychosozialem Stress einher, etwa bei ungeplanter Schwangerschaft, mangelnder Unterstützung durch den Kindsvater oder nicht vorhandener Partnerschaft, Partnerschaftskonflikten sowie bei der notwendigen Neuorientierung bei berufstätigen Frauen [10]. Darüber hinaus muss davon ausgegangen werden, dass die ausgeprägten hormonellen Umstellungsprozesse während der Schwangerschaft – wie auch postpartal – die Vulnerabilität für affektive Störungen erhöhen, auch wenn die diesbezügliche Studienlage noch schmal und heterogen ist [69, 95].

Vor dem Hintergrund einer hohen Erkrankungsrate an affektiven Störungen während der Schwangerschaft stellt sich im klinischen Kontext nicht selten die Frage, ob ein Mood Stabilizer nach Bekanntwerden der Schwangerschaft ohne Schaden für das Kind fortgeführt beziehungsweise bei einer neu eintretenden affektiven Erkrankung oder einem Rückfall einer bekannten Erkrankung in der Schwangerschaft eingesetzt werden kann [22, 81].

Bei der Beantwortung dieser Frage muss berücksichtigt werden, dass nicht nur die Art der Noxe, sondern auch die Phase der vorgeburtlichen Entwicklung, in der sie auf den Fetus beziehungsweise den Embryo wirkt, entscheidend für das Risiko einer teratogenen Schädigung ist [79]. Die kritischen Phasen für die verschiedenen Organsysteme sind zwar zeitlich versetzt, allerdings liegen sie alle im 1. Trimenon. In diesem Zusammenhang ist es bedeutsam, dass Schwangerschaften in aller Regel erst in der 6. bis 8. Schwangerschaftswoche erkannt werden, das heißt nach Ablauf von über der Hälfte des 1. Trimenons in der Phase der Organogenese. Darüber hinaus spielt die Dosis beziehungsweise die Arzneimittelkonzentration im Blut eine wesentliche Rolle, sowohl die mittlere Konzentration als auch Konzentrationsspitzen [10]. Vor diesem Hintergrund ist die Begleitung einer Psychopharmakotherapie in der Schwangerschaft durch therapeutisches Drug-Monitoring indiziert [10, 29].

Beim Einsatz von Psychopharmaka in der Schwangerschaft muss allerdings nicht nur das potenzielle Teratogenitätsrisiko beachtet werden, sondern auch ihre embryo- bzw. fetotoxischen Eigenschaften, die für mögliche Schwangerschaftskomplikationen verantwortlich sind. Bei Mood Stabilizern kann es zu psychopharmakabedingten Schwangerschaftskomplikationen sowie peripartalen Komplikationen kommen. Ferner müssen mögliche Entwicklungsdefizite des Kindes in Betracht gezogen werden.

Kein einziges Psychopharmakon und damit auch kein Mood Stabilizer besitzt eine Indikation für die Schwangerschaft. Dies ist allerdings vor allem auf haftungsrechtliche Erwägungen der Hersteller zurückzuführen und stellt keine realistische Risikoabschätzung dar. Weder die Fachinformationen, noch die Risikoklassifizierung der „Roten Liste“ geben geeignete Auskunft über das Risiko des jeweiligen Medikaments in der Schwangerschaft; die generelle Warnung trägt eher zur Verunsicherung bei, da sie eine Überschätzung des Risikos einer Therapie mit Mood Stabilizern nahelegen und dadurch zu Therapieabbruch führen kann [10]. Der Abbruch einer laufenden Behandlung mit einem Mood Stabilizer während der Schwangerschaft birgt jedoch ein erhebliches Risiko für eine Exazerbation einer affektiven Erkrankung. Darüber hinaus führt die unrealistische Einschätzung des Risikos einer Behandlung mit einem Mood Stabilizer nicht selten dazu, dass der schwangeren Patientin eine erforderliche Therapie vorenthalten wird oder der Patientin ganz von einer Schwangerschaft abgeraten wird. Schlimmstenfalls kann eine solche Fehleinschätzung den Abbruch einer gewünschten und intakten Schwangerschaft zur Folge haben [10].

Die Verordnung von Psychopharmaka in der Schwangerschaft ist immer eine individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung zwischen der potenziellen Gefährdung des Kindes durch teratogene oder fetotoxische Arzneistoffeigenschaften und der Gefährdung von Mutter und Kind durch Nichtbehandlung einer bipolaren oder depressiven Erkrankung [10, 40, 53, 58]. Eine unbehandelte affektive Störung stellt für die Mutter ein erhöhtes Risiko für Suizidhandlungen, Substanzabusus, Hypertonus, Präeklampsie, postpartale affektive Störung und Hospitalisierung dar. Mütter mit unbehandelten affektiven Störungen in der Schwangerschaft haben häufiger Geburtskomplikationen als gesunde Mütter [6, 13]. Auch kommt es häufiger zu einem Spontanabort. Für das Kind bedeutet eine unbehandelte Depression der Mutter ein hohes Risiko für intrauterine Wachstumsverzögerung, Frühgeburt und geringes Geburtsgewicht sowie körperliche Erkrankungen im Säuglingsalter [51, 74]. Auch konnte eine verzögerte Reifung des fetalen Herzrhythmus, ein erhöhter neonataler Cortisol- und Noradrenalinspiegel sowie ein gestörtes Schlafverhalten bei Neugeborenen depressiver Mütter beobachtet werden [74]. Ferner konnten neuropsychologische Entwicklungsdefizite und Verhaltensauffälligkeiten in Kindheit und Jugend bei Kindern depressiver Mütter gezeigt werden [14, 51, 74, 97], sodass eine adäquate Phasenprophylaxe auch für das Kind entscheidende Bedeutung hat.

Prinzipiell gilt, dass bei der Verordnung von Phasenprophylaktika bei Frauen im gebärfähigen Alter immer die Möglichkeit einer Schwangerschaft berücksichtigt werden muss. Zu den heute als eher unproblematisch erachteten Phasenprophylaktika zählen Lithium sowie Lamotrigin und Carbamazepin in niedrigerer Dosierung. Diese Substanzen wurden früher als deutlich teratogener eingeschätzt [101]. Diese aufgrund neuerer Datenlage berechtigte revidierte Einschätzung sollte auch in der klinischen Praxis berücksichtigt werden. Valproinsäure muss aufgrund hoher Teratogenität als kontraindiziert bei Frauen im gebärfähigen Alter gelten. Substanzen, die in zulassungsüberschreitender Anwendung (Off-Label-Use) als Mood Stabilizer eingesetzt werden, müssen heute unterschiedlich beurteilt werden; während die Datenlage für den Einsatz von Oxcarbazepin in der Schwangerschaft durchaus positiv beurteilt werden kann, werden für Topiramat in neueren Studien erhöhte Fehlbildungsraten gesehen. Auf die Gabe mehrerer Mood Stabilizer sollte prinzipiell verzichtet werden, da dies ein deutlich höheres teratogenes Risiko darstellt [68, 94].

Bei der Beurteilung der Fehlbildungsraten unter Pharmaka insgesamt muss berücksichtigt werden, dass auch bei intrauterin nicht medikamentenexponierten Kindern gesunder Mütter die Rate an großen Fehlbildungen bei 2 bis 3% liegt. Die Fehlbildungsraten unter einer Medikation müssen mit dieser Rate verglichen werden. Anzumerken ist, dass hinsichtlich der Antikonvulsiva, die als Mood Stabilizer eingesetzt werden, im Wesentlichen Daten von Patientinnen mit Epilepsie zugrunde liegen; spezifische Daten aus Untersuchungen bei Patientinnen mit affektiven Störungen fehlen weitestgehend [37, 55, 58].

Nicht berücksichtigt werden hier Atypika, die zum Teil eine Zulassung als Phasenprophylaktika bei bipolaren Störungen besitzen; hier wird auf die Übersicht von Bergemann und Paulus [8], Epstein et al. [34] und von Huber et al. in dieser Ausgabe (S. 278ff.) verwiesen.

Lithium ist der „Goldstandard“ in der Phasenprophylaxe von affektiven Erkrankungen wie bipolaren Störungen und rezidivierenden Depressionen. Erste Daten über die Anwendung in der Schwangerschaft wurden im „Lithium-Baby-Register“ gesammelt. In einem ersten größeren Überblick wurde auf der Basis von 143 intrauterin Lithium-exponierten Kindern eine Rate von 9,1% großer Fehlbildungen berichtet, von denen 85% (entspricht 7,7% aller Fälle) kardiovaskuläre Fehlbildungen betrafen [98]. Besonders bemerkenswert war, dass 2,8% der Kinder eine Ebstein-Anomalie aufwiesen, eine sehr seltene angeborene Herzerkrankung mit einer Fehlbildung der Trikuspidalklappe, die mit einer Inzidenz von 1:20000 aller Lebendgeborenen und <0,5% aller angeborenen Herzfehler auftritt.

Aufgrund von nachfolgenden, insbesondere prospektiven Studien konnte diese Einschätzung revidiert werden [12, 39]. Kein signifikanter Unterschied konnte in einer prospektiven Multicenter-Studie zwischen 148 Neugeborenen, die im 1. Trimenon Lithium-exponiert waren, und altersgematchten Kontrollen gefunden werden; in der Lithium-exponierten Gruppe zeigte sich eine Fehlbildungsrate von 2,8%, in der Kontrollgruppe von 2,4% [49]. Allerdings wurde in der Lithium-Gruppe eine Schwangerschaft wegen einer Ebstein-Anomalie abgebrochen, in der Kontrollgruppe zeigte sich hingegen ein Ventrikelseptumdefekt. Auch auf der Basis einer ersten Metaanalyse, in die Kohortenstudien und Fall-Kontroll-Studien eingingen, wurde das relative Risiko für Fehlbildungen unter Lithium-Exposition im 1. Trimenon mit 1,5 bis 3,0 deutlich geringer eingeschätzt [22]. Das relative Risiko für eine kardiovaskuläre Fehlbildung betrug 1,2 bis 7,7. Eine neuere Metaanalyse prospektiver Studien [100] bestätigte diese Befunde; es zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Fehlbildungsrate zwischen den Lithium-exponierten und nicht exponierten Kindern, allerdings konnte ein häufigeres Vorkommen der insgesamt seltenen Ebstein-Anomalie in der Lithium-exponierten Gruppe bestätigt werden (vgl. Tab. 1).

In einer aktuellen prospektiven Studie wurden 183 Kinder einbezogen, die ganz überwiegend im 1. Trimenon Lithium-exponiert waren, und mit 72 Kindern bipolarer Mütter, die entweder nicht medikamentös behandelt wurden oder Antipsychotika bzw. andere Mood Stabilizer erhielten, und 748 Kindern, die mit keiner potenziell teratogenen Substanz exponiert waren, verglichen [30]. Es zeigte sich zwar eine signifikant höhere Rate an Fehlgeburten und elektiven Schwangerschaftsabbrüchen bei den Müttern Lithium-exponierter Kinder im Vergleich zu der großen Kontrollgruppe von Müttern nicht Lithium-exponierter Kinder (9,3 vs. 2,0%), aber kein signifikanter Unterschied zwischen den drei Gruppen in der Rate von Fehlbildungen (siehe Tab. 1). Wenn nur diejenigen kardiovaskulären Anomalien, die nicht spontan remittierten, berücksichtigt wurden, dann zeigten sich auch hier keine signifikanten Unterschiede. In einer aktuellen Metaanalyse zur Frage des Nebenwirkungs- und Risikoprofils wurden 385 Studien einbezogen von denen sich 62 auf das teratogene Risiko bezogen [63]. In dieser Metaanalyse zeigte sich kein Unterschied in dem Odds-Ratio zwischen Lithium-exponierten Kindern und Kontrollen bezüglich Ebstein-Anomalien, wobei allerdings die Schätzungen wegen der geringen Häufigkeit dieser Fehlbildung problematisch sind. In der Arbeit wird besonders eine Fall-Kontroll-Studie referiert, die 10698 Neugeborene mit großen Fehlbildungen und 21546 gesunde Kontrollen einbezog, in der sich kein signifikanter Zusammenhang mit einer Lithium-Einnahme der Mutter zeigte [27]; in der Gruppe mit Fehlbildungen fanden sich sechs, in der gesunden Kontrollgruppe fünf pränatal Lithium-exponierte Kinder.

Zur Frage, ob das mögliche teratogene Risiko von Lithium konzentrations- beziehungsweise dosisabhängig ist, liegen lediglich Hinweise vor [100]. Kritisch muss betrachtet werden, dass in den Untersuchungsgruppen häufiger Schwangerschaftsabbrüche zu verzeichnen sind – wenngleich nicht immer signifikant – als in den Kontrollgruppen, was zu einer Verzerrung der Ergebnisse führen könnte [96]. Zudem kommt es häufiger zu Frühgeburten und die Kinder weisen für ihr Gestationsalter ein vergleichsweise hohes Geburtsgewicht auf [87]. Toxische Effekte des Lithiums können ferner zu perinatalen Komplikationen führen, die als „Floppy-Infant-Syndrom“ mit muskulärer Hypotonie und Lethargie, niedrigem APGAR-Score, Apnoe und Herzproblemen mit unter anderem Brachykardie, Herzrhythmusstörungen und Ebstein-Anomalien, Atemnotsyndrom, reduzierter Moro- und Saugreflex, Trinkschwäche, Zyanose, Hypoglykämie, Hyperbilirubinämie, Schilddrüsen- und Nierenfunktionsstörungen, Polyurie und Diabetes insipidus imponieren [54, 102].

Im Laufe der Schwangerschaft kommt es zu einem deutlichen Anstieg der Clearance, was zu einer Steigerung der Lithium-Ausscheidung um 50 bis 100% führen kann. Um einen gleichbleibend wirksamen Spiegel aufrecht zu erhalten, bedarf es der Dosisanpassung. Deshalb ist die engmaschige Durchführung von therapeutischem Drug-Monitoring dringend indiziert. Unmittelbar vor dem Geburtstermin sollte die Dosis reduziert werden, um perinatale Komplikationen möglichst zu vermeiden; unmittelbar nach der Entbindung sollte die übliche Dosis wieder eingestellt werden.

Vor dem Hintergrund der Datenlage sollte Lithium zwar nicht im 1. Trimenon der Schwangerschaft neu verordnet werden, eine laufende, stabil eingestellte und gut bewährte Therapie kann aber nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Analyse fortgeführt werden. Insbesondere im 1. Trimenon werden dann möglichst stabile Serumkonzentrationen von Lithium angestrebt. In Tabelle 2 sind die wesentlichen Empfehlungen für die Therapie mit Lithium in der Schwangerschaft zusammengefasst.

Zu den Antikonvulsiva, die als Mood Stabilizer eingesetzt werden, gehören Carbamazepin, Lamotrigin und Valproinsäure. Zudem werden außerhalb der Zulassung auch Oxcarbazepin und Topiramat eingesetzt. Zu den Substanzen liegen vor allem Studien im Hinblick auf ihre neurologische Indikation als Antikonvulsivum vor. Wegen der großen Bedeutung dieser Medikamente existieren umfängliche prospektive Fallregister zu ihrem Einsatz in der Schwangerschaft (z.B. European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy (EURAP), North American AEP [Antiepileptic Drug] Pregnancy Registry (NAAPR), United Kingdom Epilepsy and Pregnancy Register bzw. UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Register, Australian Pregnancy Registry, Kerala Registry of Epileptic and Pregnancy in India) [86, 92]. Darüber hinaus existieren substanzspezifische Register, wie das GlaxoSmithKline International Lamotrigine Pregnancy Registry, und in manchen Ländern, wie in Skandinavien, kann auf nationale Geburtsregister zurückgegriffen werden.

Die verschiedenen Antikonvulsiva sind in unterschiedlichem Ausmaß teratogen. Zudem bestehen Unterschiede in der Datenlage zu perinatalen Komplikationen und neuropsychologischen Langzeiteffekten. Auch müssen die Unterschiede möglicher Interaktionen mit Kontrazeptiva beachtet werden.

Prinzipiell wird zu Monotherapie geraten. Neben dem potenziellen Interaktionsrisiko unter Kombinationsbehandlung mit zwei oder mehreren Antikonvulsiva zeigen sich generell deutlich höhere Missbildungsraten bei Kindern, die intrauterin mehreren Antikonvulsiva ausgesetzt waren [68].

Das teratogene Risiko von Carbamazepin wurde in den letzten Jahren aufgrund von Studien bei Epilepsie-Patientinnen, insbesondere aufgrund der Ergebnisse aus dem United Kingdom Epilepsy and Pregnancy Register, neu bewertet. Es ist offenbar etwas geringer einzuschätzen als bis dahin angenommen. Zudem ist es dosisabhängig.

Nach intrauteriner Exposition mit Carbamazepin können bei den betroffenen Kindern vor allem kardiale Fehlbildungen, Urethrafehlbildungen (Hypospadie), Neuralrohrdefekte, insbesondere Meningomyelozele im Lumbalbereich (Spina bifida) und Lippen-Kiefer-Gaumenspalten auftreten, zudem Fehlbildungen der Extremitäten und des Gesichtsschädels. Ferner kann es zu geistigen Entwicklungsretardierungen kommen.

Die Fehlbildungsraten unter Carbamazepin-Exposition im 1. Trimenon beträgt zwischen 2,3% auf Basis der Daten des UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Register [19] und 5,6% im EURAP [85]. Die Daten des NAAPR verweisen auf ein Risiko von 3,0% [44]. Für die Kinder von Müttern mit unbehandelter Epilepsie wurde bei diesen Auswertungen ein Risiko von 1,1% zugrunde gelegt [83], wohingegen im Australian Pregnancy Registry eine Fehlbildungsrate bei den Kindern von unbehandelten Müttern von 3,3% gefunden wurde; die Fehlbildungsrate unter Carbamazepin-Exposition betrug hier 5,5% [88] (siehe Tab. 1).

Es besteht zunehmend Evidenz, dass das teratogene Risiko von Carbamazepin dosisabhängig ist. So wurde auf der Basis des UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Register bei Dosierungen von Carbamazepin unter 500 mg/Tag eine Rate von 1,9%, bei Dosierungen von 500 bis 1000 mg/Tag von 2,7% und bei Dosierungen über 1000 mg/Tag von 5,3% gefunden [19, 86], was etwas höher als bei früheren Auswertungen liegt [63]. Etwas höhere Fehlbildungsraten wurden auch auf der Basis des EURAP gefunden: 3,4% bei Dosierungen von Carbamazepin unter 400 mg/Tag, 5,3% bei Dosierungen zwischen 400 und 1000 mg/Tag und Fehlbildungsraten von 8,7% bei Dosierungen über 1000 mg/Tag [85].

Vor dem Hintergrund der klaren Dosisabhängigkeit der Teratogenität von Carbamazepin ist insbesondere bei dem Erfordernis höherer Dosierungen vor einer Schwangerschaft die Umstellung auf ein anderes Phasenprophylaktikum anzuraten. Sofern eine Schwangerschaft erst im Laufe des 1. Trimenons erkannt wird, ist eine Umstellung in aller Regel nicht sinnvoll. Dann ist eine Folsäuregabe mit 4 bis 5 mg/Tag einzuleiten, da Carbamazepin durch hepatische Enzyminduktion die Folsäurekonzentration mindert; der Nutzen dieser Hochdosierung ist allerdings nicht eindeutig nachgewiesen und es wird neuerdings auch Frauen mit Risikoanamnese (Neuralrohrdefekte in der Familie bzw. bei einer früheren Schwangerschaft) oder unter einer Folat-antagonistischen Therapie, z.B. mit einem Antikonvulsivum wie Carbamazepin, eine Dosis von 0,8 mg/Tag empfohlen, was dem oberen Bereich der üblicherweise gesunden Frauen in der Schwangerschaft empfohlenen Dosierungen von 0,4 bis 0,8 mg/Tag entspricht. Eine eindeutige Datenlage bezüglich der Dosis der Folsäuregabe, die eine Nutzen-Risiko-Abwägung ermöglicht, steht derzeit noch aus [78, 101].

Als peripartale Komplikationen sind Sedierung, Leberfunktionsstörungen, Vitamin-K-Mangel und Blutungsneigung bekannt; eine Vitamin-K-Gabe (i.m.) ist bei diesen Kindern besonders wichtig.

Der Frage möglicher neuropsychologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern, die intrauterin Carbamazepin ausgesetzt waren, wurde in mehreren Studien nachgegangen [62]. In der NEAD-Study (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs) wurden die Kinder bis ins 6. Lebensjahr verfolgt [65]; es zeigte sich im Gegensatz zu Valproinsäure keine Beeinträchtigung der Intelligenzleistung bei intrauterin Carbamazepin-exponierten Kindern, darüber hinaus aber auch ein nachweislich positiver Effekt einer Folsäuregabe. In einem aktuellen Cochrane-Review [16] auf der Basis von insgesamt 28 Studien, 22 prospektiven Kohorten-Studien und sechs Studien auf der Basis von Registern gingen die Autoren der Frage möglicher neuropsychologischer Entwicklungsstörungen nach. Acht Studien davon bezogen sich auf Carbamazepin. Kinder, die intrauterin Carbamazepin-exponiert waren, zeigten keinen geringeren Intelligenzquotient als Kinder von gesunden Müttern oder Müttern mit Epilepsie ohne antiepileptische Medikation. Eine Studie mit 210 Kindern hingegen fand auch bei Carbamazepin eine erhöhte Rate an Entwicklungsverzögerungen [24].

Zu beachten ist, dass die orale Kontrazeption aufgrund von Enzyminduktion durch Carbamazepin unzuverlässig sein kann.

Lamotrigin kann derzeit als die für das ungeborene Kind sicherste Substanz aus der Gruppe der Mood Stabilizer gelten. Es liegen keine Hinweise auf spezifische Muster von Fehlbildungen vor. Die aufgrund von Fällen aus dem North American Antiepileptic Pregnancy Registry postulierte erhöhte Rate an Kiefer-Gaumen-Spalten in einer Gruppe von 684 Kindern, die im ersten Trimester intrauterin Lamotrigin-exponiert waren [47], konnte weder durch prospektive Daten aus dem UK Epilepsy and Pregnancy Register [63] noch auf der Basis umfänglicher Geburtsregister, auf welche die EUROCAT Antiepileptic Drug Working Group zurückgreift, bestätigt werden [32]. Auch die 2,2% großer Fehlbildungen, die im International Lamotrigine Pregnancy Registry des Herstellers auf Basis der Untersuchung von 1558 exponierten Kindern gefunden wurden, zeigten keine spezifischen Fehlbildungsmuster [26] (siehe Tab. 1).

Daten aus dem UK Epilepsy and Pregnancy Register [68], die insgesamt eine Fehlbildungsrate von 2,4% aufwiesen, zeigen allerdings darüber hinaus eine Dosisabhängigkeit des teratogenen Risikos. Bei Dosierungen über 200 mg/Tag steigt das Risiko einer Fehlbildung auf 5,4%, während dieses bei Dosierungen unter 200 mg/Tag bei 1,3% und bei Dosierungen zwischen 100 und 200 mg/Tag bei 1,9% liegt. Danach sollten Dosierungen über 200 mg/Tag vermieden werden. Auf eine Dosisabhängigkeit weisen auch die Analysen des European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy (EURAP; [85]) und des UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Register (vgl. [15, 19, 86]). In früheren Studien ließ sich eine erhöhte Teratogenität bei höheren Dosierungen von Lamotrigin weder auf der Grundlage der Daten von 802 Schwangerschaften des International Lamotrigine Pregnancy Register [25] noch auf der Basis des Australian Pregnancy Registry replizieren [88].

Da es im Laufe der Schwangerschaft zu einem Anstieg der Clearance von Lamotrigin auf bis zum Dreifachen kommt, bedarf es einer regelmäßigen und engmaschigen Plasmaspiegelbestimmung und entsprechender Höherdosierung, um einen suffizienten Wirkstoffspiegel aufrechtzuerhalten, damit der prophylaktische Nutzen der Medikation gewahrt bleibt. Es wird eine monatliche Kontrolle empfohlen. Nach Entbindung muss die Plasmakonzentration unter engmaschiger Spiegelkontrolle durch Herunterdosierung von Lamotrigin erneut angepasst werden [21, 36, 73].

Es sind keine wesentlichen neonatalen Störungen bekannt, als peripartale Komplikationen müssen lediglich allergische Hautreaktionen und Nierenfunktionsstörungen beachtet werden. Hinsichtlich neuropsychologischer Langzeitwirkungen von intrauteriner Exposition mit Lamotrigin zeigten sich im Vergleich zu nichtexponierten Kontrollen gesunder Mütter oder unbehandelter Mütter im Alter von zwei Jahren keine Unterschiede in kognitiven Leistungstests [16], ebenso fand sich kein Effekt auf die Intelligenzleistung im Alter von drei und sechs Jahren [64, 65]. Erste Befunde bezüglich geringerer motorischer Leistungsfähigkeit sowie visueller Wahrnehmungsleistung im Vergleich zu Kontrollkindern bedürfen ebenso der Überprüfung durch weitere Studien wie der Befund einer möglichen höheren Rate an Erkrankungen an Autismus-Spektrum-Störungen bei Kindern, die intrauterin Lamotrigin-exponiert waren [17, 90].

Die Medikation mit Lamotrigin hat keinen nennenswerten Einfluss auf den Menstruationszyklus, wie dies etwa für Valproinsäure bekannt ist, und auch nicht auf die Effektivität oraler Kontrazeptiva. Allerdings senken umgekehrt Estrogen-haltige Kontrazeptiva über eine Aktivierung der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) die Lamotrigin-Serumspiegel; die Aktivierung von UGT führt zu einer Zunahme der Glukuronidierung und vermehrten Elimination von Lamotrigin [19, 33, 72, 77, 83]. Bei der gleichzeitigen Einnahme von Lamotrigin und oralen Kontrazeptiva wird deshalb eine Plasamaspiegelkontrolle empfohlen; gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Lamotrigin erforderlich. Ebenso muss der zu erwartende Plasmaspiegelanstieg nach Absetzen einer Kontrazeption beachtet werden.

Auf die Verordnung von Valproinsäure bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte aufgrund der hohen Teratogenität der Substanz verzichtet und eine alternative Medikation gewählt werden. Zudem sollte eine Verordnung dieser Substanz bei Frauen im gebärfähigen Alter nur erfolgen, wenn kein Kinderwunsch besteht beziehungsweise eine zuverlässige Kontrazeption durchgeführt wird und keine alternative Substanz erfolgreich eingesetzt werden kann. Alle Studienergebnisse und Register verweisen bereits bei Monotherapie insbesondere im ersten Trimester auf eine deutliche Teratogenität, die zu einer signifikant erhöhen Rate von großen Fehlbildungen führt [19, 43, 44, 50, 85, 86, 92, 99]. Es finden sich vor allem Neuralrohrdefekte, insbesondere Spina bifida im Lumbalbereich, verschiedene kardiale Fehlbildungen, Entwicklungsstörungen der Urethra sowie Fehlbildungen der Extremitäten und Gesichtsdysmorphien.

In einer aktuellen Übersichtsarbeit konnte auch eine Dosisabhängigkeit der Teratogenität für Valproinsäure bestätigt werden; bereits bei Dosierungen unter 700 mg/Tag liegt die durchschnittliche Fehlbildungsrate bei 5,6%, bei Dosierungen zwischen 700 und 1500 mg/Tag steigt das Risiko auf 10,4% und bei Dosierungen von über 1500 mg/Tag liegt die durchschnittliche Fehlbildungsrate über 24% [86] (siehe Tab. 1).

Zudem besteht ein hohes Risiko für neuropsychologische Beeinträchtigungen im Sinne von geistiger Retardierung bei Kindern, die intrauterin mit Valproinsäure exponiert waren. Aufgrund neuerer Studien zeigt sich eine zunehmende Evidenz für kognitive Beeinträchtigungen, die offenbar häufiger und ausgeprägter als bislang bekannt auftreten, wobei auch hier die Dosierung mit der Schwere der Beeinträchtigungen korreliert [16, 62, 64, 65, 75].

Als peripartale Anpassungseffekte können beim Neugeborenen Sedierung, aber auch eine Übererregbarkeit (Hyperexzitabilitätssyndrom) sowie Leberfunktionsstörungen, gestörte Thrombozytenfunktion und Fibrinogenmangel vorkommen.

Sollte trotz der gegenteiligen Empfehlungen eine Frau im gebärfähigen Alter Valproinsäure erhalten und sollte darunter eine Schwangerschaft eintreten, ist dennoch ein Schwangerschaftsabbruch ohne weitere Pränataldiagnostik und Hinweis auf Schädigung des Kindes nicht indiziert. Kommt es unvorhergesehen unter der Valproinsäure-Behandlung zu einer Schwangerschaft, so ist sofort eine Folsäuregabe mit 4 bis 5 mg/Tag indiziert. Da die Effekte auf das ZNS über die gesamte Schwangerschaft anhalten, sollte eine Umstellung auf eine andere Substanz, beispielsweise auf ein Atypikum, erfolgen [76].

Unter Valproinsäure-Medikation sind Menstruationsunregelmäßigkeiten bekannt und die Substanz wird mit der Entwicklung polyzystischer Ovarien in Zusammenhang gebracht, was mit erhöhten Testosteronwerten und einer Reduzierung der Fertilität einhergeht. Relevante Effekte von Valproinsäure auf die Kontrazeption sind nicht bekannt, allerdings können Estrogen-haltige Kontrazeptiva den Valproinsäure-Spiegel senken [83].

Oxcarbazepin und Topiramat werden in zulassungsüberschreitender Anwendung (Off-Label-Use) auch als Mood Stabilizer eingesetzt.

Oxcarbazepin ist ein Derivat des Carbamazepins und aufgrund fehlender Epoxidbildung weniger toxisch. Im Vergleich zu Carbamazepin ist Oxcarbazepin interaktionsärmer und besitzt ein günstigeres Nebenwirkungsprofil. Wie bei Carbamazepin kann es aufgrund einer Enzyminduktion zum Versagen von hormoneller Kontrazeption kommen. Die Datenlage weist auf eine ähnlich gute prophylaktische Wirksamkeit von Oxcarbazepin bei bipolaren Störungen wie Carbamazepin hin [46, 80]. Das insgesamt verträglichere Oxcarbazepin weist möglicherweise ein geringeres Teratogenitätsrisko auf als Carbamazepin [5, 7, 67]. In einem Review zeigte sich auf der Basis von 248 Schwangerschaften unter einer Oxcarbazepin-Monotherapie eine Rate großer Fehlbildungen von 2,4% [67]; bei den Schwangerschaften unter einer Kombinationsbehandlung mit anderen Substanzen erhöhte sich die Rate auf 6,6%. Auch die neuere Datenlage zeigt eine sehr niedrige, mit dem spontanen Auftreten von Fehlbildungen vergleichbare Rate [66, 84] (siehe Tab. 1). Zu beachten ist bei einem Einsatz in 2. und 3. Trimenon, dass es aufgrund der veränderten Pharmakokinetik im Laufe der Schwangerschaft zu einem deutlichen Spiegelabfall kommt, weshalb therapeutisches Drug-Monitoring unabdingbar ist und Dosisanpassungen erforderlich sind.

Auch für Topiramat liegen Studien bezüglich seines Einsatzes als Mood Stabilizer vor, die ermutigend sind. Hinsichtlich des Einsatzes in der Schwangerschaft bestätigt sich in neueren Studien allerdings der Verdacht einer erhöhten Rate an Lippen-Kiefer-Gaumensegel-Spalten bei Kindern, die intrauterin mit Topiramat exponiert waren. In einer aktuellen Auswertung der Daten des North American AED Pregnancy Registry fanden sich 359 Schwangerschaften unter Topiramat, von denen 4,2% große Fehlbildungen zeigten. Von den insgesamt 15 Kindern mit großen Fehlbildungen wiesen fünf Kinder Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten auf, was einer Rate von 1,4% entspricht [44]. Eine erhöhte Rate an Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten konnte auch in weiteren Studien gefunden werden (siehe Tab. 1). Vor dem Hintergrund dieser Datenlage sollte der Einsatz von Topiramat insbesondere im 1. Trimenon äußerst zurückhaltend gehandhabt werden. Über das teratogene Risiko hinaus liegen Daten vor, die ein geringeres Geburtsgewicht von Kindern unter dem pränatalen Einfluss von Topiramat belegen [44]. Zudem muss auch beim Einsatz von Topiramat beachtet werden, dass es im Laufe der Schwangerschaft zu einem Spiegelabfall kommt, was ein engmaschiges Drug-Monitoring und Dosisanpassung erforderlich macht. Schließlich ist zu beachten, dass Topiramat die hormonelle Kontrazeption beeinträchtigt.

Gabapentin und Tiagabin werden zwar in zulassungsüberschreitender Anwendung ebenfalls als Mood Stabilizer eingesetzt, allerdings liegen zum einen für Gabapentin insgesamt keine hinreichenden Wirksamkeitsdaten als Prophylaktikum vor [35, 60, 80], zum anderen besitzen beide Substanzen ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil. Für Gabapentin kann das teratogene Risiko als gering eingeschätzt werden, Tiagabin sollten in der Schwangerschaft vermieden werden, da die Datenlage zur Teratogenität bei Weitem zu gering ist, um eine Risikoabwägung vornehmen zu können [68, 78].

Bei der Psychopharmakotherapie in der Schwangerschaft muss der veränderten Pharmakokinetik Rechnung getragen werden. In der Schwangerschaft kommt es zu erheblichen physiologischen Veränderungen hinsichtlich Absorption, Verteilung, hepatischem Metabolismus und Exkretion, welche die individuelle Arzneimittelkonzentration signifikant beeinflussen. Insbesondere die hohen Estrogenspiegel in der Schwangerschaft haben einen deutlichen Effekt auf eine Reihe der Cytochrom-P450-Isoenzyme. Eine Dosisanpassung in der Schwangerschaft ist für zahlreiche Psychopharmaka erforderlich, auch bei allen als Mood Stabilizer eingesetzten Substanzen. Bei einer Erhöhung der renalen Clearance im Laufe der Schwangerschaft kann es zu ausgeprägten Unterdosierungen kommen, was mit einem hohen Rückfallrisiko einhergeht. Nur die Begleitung einer Psychopharmakotherapie in der Schwangerschaft mit therapeutischem Drug-Monitoring trägt diesen Veränderungen Rechnung. Mit therapeutischem Drug-Monitoring wird eine individuelle Arzneistoffdosierung ermöglicht, um sowohl eine Unterdosierung, die mit einer Exazerbation der affektiven Erkrankung einhergeht, als auch eine Überdosierung, die zu Nebenwirkungen führen kann, zu vermeiden [1, 10, 28, 29, 45, 59, 70].

Jede Psychopharmaka-Verordnung in der Schwangerschaft stellt eine individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung dar [56]. Tritt eine Schwangerschaft unter einer bestehenden Behandlung mit einem Mood Stabilizer ein oder wird im 1. Trimenon ohne Kenntnis einer Schwangerschaft ein Mood Stabilizer verordnet, besteht zu keinem Zeitpunkt Anlass für die Erörterung eines Schwangerschaftsabbruchs. Bei der Verordnung einer Psychopharmakotherapie bei Patientinnen im reproduktionsfähigen Alter sollte prinzipiell die Frage der Verträglichkeit in der Schwangerschaft berücksichtigt werden.

Wird die Entscheidung für den Einsatz eines Mood Stabilizer in der Schwangerschaft erwogen bzw. getroffen, sollten prinzipielle Regeln für den Einsatz von Psychopharmaka in der Schwangerschaft beachtet werden [8, 10, 31, 38, 57]. Dazu gehört im Wesentlichen, dass bereits Frauen im gebärfähigen Alter entsprechend aufgeklärt werden und gegebenenfalls eine angemessene Kontrazeption erfolgt. In der Schwangerschaft soll eine Medikation nur bei strenger Indikationsstellung erfolgen, im 1. Trimenon sollte nach Möglichkeit auf eine Medikation verzichtet werden. Sofern die Entscheidung für ein Psychopharmakon getroffen wird, sollten die Schwangere und der Kindsvater ausführlich über den Off-Label-Use informiert werden und eine detaillierte Dokumentation erfolgen. Alternative Behandlungsmöglichkeiten wie Psychotherapie oder Lichttherapie sollten stets erwogen werden. Die Behandlung sollte durch engmaschiges therapeutisches Drug-Monitoring begleitet werden; es sollten möglichst niedrige, aber wirksame Dosierungen gewählt werden, entsprechend der veränderten Pharmakokinetik müssen erforderliche Dosisanpassungen erfolgen. Es wird dazu geraten, möglichst fraktionierte Dosierungen zu wählen, das bedeutet eher häufigere Medikamenteneinnahmen in geringerer Dosierung über den Tag verteilt als ein- oder zweimal pro Tag höhere Dosierungen. Entlastung der Schwangeren zum Beispiel durch eine stationäre Aufnahme kann dazu führen, dass nur niedrigere Dosierungen für eine psychische Stabilisierung erforderlich sind. Vor dem Entbindungstermin sollte eine Dosisreduktion entsprechend der jeweiligen Halbwertszeit der gegebenen Substanz erfolgen, um die Gefahr der Akkumulation der Substanz im Neugeborenen zu minimieren, womit auch das Risiko peripartaler Anpassungseffekte verringert wird. Bei geplanter Schwangerschaft soll bei Frauen ohne Risikoanamnese und ohne Behandlung mit einer Folat-antagonistischen Substanz ab dem dritten Monat vor der Konzeption eine Folsäuregabe mit 0,4 bis 0,8 mg/Tag erfolgen, die bis zur 12. Schwangerschaftswoche weitergeführt werden soll; bei einer Risikoanamnese oder z.B. einer Behandlung mit Carbamazepin werden üblicherweise höhere Dosierungen bis 5 mg/Tag empfohlen. Bei einer ungeplanten Schwangerschaft soll mit der Folsäuregabe begonnen werden, sobald die Schwangerschaft bekannt wird.

Unabhängig von der individuellen Entscheidung sollten jedoch die Datenlage für Mood Stabilizer im Hinblick auf die Schwangerschaft durch weitere Daten verbessert werden. Bei den Mood Stabilizern gab es in den letzten Jahren aus den großen nationalen und internationalen Registern für Antikonvulsiva Neueinschätzungen der Teratogenität, die in die klinisch-psychiatrische Praxis Eingang finden müssen. Auch müssen die zukünftig zu erwartenden Daten für die Praxis rezipiert werden. Zur Etablierung einer größeren Datenbasis für affektive Erkrankungen ist die Meldung von Schwangerschaften in den entsprechenden Registern wünschenswert; in Deutschland stehen dafür das Institut für Reproduktionstoxikologie in Ravensburg (www.reprotox.de) und das Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie in Berlin (www.embryotox.de) zur Verfügung; unter den Internetseiten können auch weitere Informationen zu Medikamenten in Schwangerschaft und Stillzeit abgefragt werden.

In den letzten Jahren hat sich gerade für den Einsatz von Mood Stabilizer in der Schwangerschaft eine zunehmend bessere Datenlage entwickelt, was vor allem darauf zurückgeführt werden kann, dass im Hinblick auf die neurologische Indikation der Antikonvulsiva große Anstrengungen erfolgt sind, entsprechende Register aufzubauen. Aber auch für Lithium und die Atypika liegen zunehmend belastbare Daten hinsichtlich der Teratogenität sowie der embryo- und fetotoxischen Eigenschaften und der peripartalen Toxizität vor, die eine zunehmend bessere Risikoeinschätzung erlauben. Allerdings muss auch festgehalten werden, dass die Datenlage zur Langzeitwirkung von pränataler Exposition mit Psychopharmaka, hier insbesondere Mood Stabilizern, insgesamt begrenzt ist und damit die Frage ihres Einflusses auf das sich entwickelnde Gehirn des Kindes und die kognitive und sonstige Entwicklung derzeit noch nicht ausreichend geklärt ist. Weitere diesbezügliche Langzeitstudien sind wünschenswert. Auch vor diesem Hintergrund ist stets eine sorgfältige und individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung erforderlich.

NB hat Honorare für Vortrags- oder Beratungstätigkeit von den Firmen AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Lilly, Novartis, Otsuka, Pfizer, Sanofi-Aventis, Servier und Wyeth erhalten. Er erhielt Forschungsunterstützung der Firmen AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Lilly und Novo Nordisk und führte Studien für die Firmen AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Desitin, Janssen-Cilag, Lilly, Otsuka, Pfizer und Servier durch. Es bestehen keine Interessenkonflikte zu dieser Publikation.

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Der Beitrag erscheint in Kooperation mit dem Referat „Frauen und geschlechtsspezifische Fragen in der Psychiatrie“ der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN).

Priv.-Doz. Dr. med. Dr. rer. pol. Dipl.-Psych. Niels Bergemann, Sächsisches Krankenhaus Rodewisch, Zentrum für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatik und Neurologie, Bahnhofstr. 1, 08228 Rodewisch, E-Mail: niels.bergemann@skhro.sms.sachsen.de