Sexuelle Funktionsstörungen unter antidepressiver Pharmakotherapie

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) sind nicht nur bei der Behandlung depressiver Störungen die am häufigsten verordneten Arzneistoffe, sondern finden auch bei der Therapie von Angst- und Zwangsstörungen, prämenstruell-dysphorischen Störungen, klimakterischen Beschwerden und chronischen Schmerzerkrankungen Anwendung. Im Vergleich zu den älteren Antidepressiva weisen sie ein günstigeres Sicherheitsprofil auf, da sie nicht sedierend und allenfalls schwach anticholinerg wirken. Zu Beginn der Therapie treten bei 25 bis 40% der Patienten Übelkeit und Erbrechen, Kopfschmerzen, Unruhe und Schlaflosigkeit auf [1]. Während sich diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) unter fortgesetzter Therapie nach ein bis zwei Wochen meist wieder zurückbilden, ist dies bei der sexuellen Dysfunktion (SD) kaum der Fall. In einer Studie von Montejo-Gonzalez und Mitarbeitern verschwanden diese Störungen nach sechs Monaten nur bei 5,8% der Patienten, während sie bei 81,4% unverändert weiterbestanden [37]. In Einzelfällen blieben sie sogar nach Absetzten der SSRI oder SNRI weiter bestehen [17, 18].

Der normale sexuelle Reaktionszyklus umfasst vier Phasen – Verlangen (Libido), Erregung (Schwellung von Klitoris und Vagina und vaginale Lubrikation bei Frauen, Erektion bei Männern), Orgasmus und Rückbildung. Auch wenn Erektionsstörungen bzw. eine verzögerte oder sogar ganz ausbleibende sexuelle Erregungsbildung für die Therapie mit SSRI und SNRI charakteristisch sind, kann – meist infolge – auch ein vermindertes Interesse an als unbefriedigend empfundenen sexuellen Handlungen auftreten [28].

Obwohl die Pathophysiologie von SD nicht vollständig geklärt ist, ist es sehr wahrscheinlich, dass eine Erhöhung der serotonergen Aktivität eine wichtige Rolle spielt, da SD vor allem unter Therapie mit SSRI und SNRI [12] aber deutlich seltener unter nicht serotonerg wirkenden Antidepressiva beobachtet werden [9]. Das dopaminerge mesolimbische System spielt eine wichtige Rolle bei der Ausbildung und Aufrechterhaltung sexueller Erregung [52, 53]. Mithilfe funktioneller Magnetresonanztomographie ließ sich zeigen, dass bei gesunden jungen Männern nach siebentägiger Einnahme von Paroxetin im Vergleich zu Placebo vor allem das mesolimbische System durch sexuelle Reize weniger stark erregbar war [15, 54]. Dabei wirkt die Aktivierung postsynaptischer Serotoninrezeptoren (5-HT₂ und 5-HT₃) hemmend auf die dopaminerge Neurotransmission [41]. Darüber hinaus könnten auch Erhöhungen des Prolactinwerts, die auch unter Therapie mit SSRI und SNRI beobachtet werden, eine Rolle spielen, da Antipsychotika, die seltener eine Hyperprolaktinämie bewirken (Quetiapin, Ziprasidon, Perphenazin, Aripiprazol), auch weniger ausgeprägte SD verursachen [15, 54]. Peripher spielt bei Männern und Frauen eine vor allem durch Stickstoffmonoxid (NO) vermittelte endotheliale Vasodilatation und Relaxation der glatten Muskulatur und dadurch bewirkte verstärkte Durchblutung und Anschwellung des Gewebes in Vulva und Vagina und des Penis eine wichtige Rolle [28, 41]. Des Weiteren wirken Acetylcholin, Noradrenalin und die Sexualhormone Testosteron und Estrogen positiv auf die sexuelle Reaktion (Tab. 1).

Darüber hinaus muss berücksichtigt werden, dass auch Benzodiazepine, Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin und Phenytoin), den Blutdruck senkende Wirkstoffe, wie Beta₁-Rezeptorenblocker, zentral wirkende Sympathikolytika (Alpha-Methyldopa, Clonidin), Thiaziddiuretika, Spironolacton und viele andere vor allem antiandrogen wirkende Arzneistoffe zu SD führen können (Tab. 2, [14, 64]). Auch Diabetes mellitus und eine damit einhergehende Polyneuropathie, chronische Lebererkrankungen mit oder ohne Alkoholabhängigkeit, Herzinsuffizienz und arteriosklerotische Gefäßveränderungen müssen differenzialdiagnostisch als Ursache von SD beachtet werden [64].

Wenn die Patienten nicht direkt oder mittels eines speziellen Fragebogens befragt werden, ist von einem hohen Underreporting auszugehen, da sie abhängig vom Geschlecht und kulturellen Hintergrund aus Schamgefühl seltener spontan über sexuelle Schwierigkeiten als über andere Nebenwirkungen berichten und zudem von den behandelnden Ärzten nur sporadisch danach gefragt wird. Daher werden die Inzidenzen unter Therapie mit SSRI oder SNRI in der älteren Literatur aber auch in den aktuellen Fachinformationen mit 10–15% stark unterschätzt [32, 59]. In einer Beobachtungsstudie mit 1022 Patienten stieg die Spontanberichtsrate von SSRI-assoziierten SD von 14,2% nach Befragung mithilfe eines speziellen Fragebogens auf 58,1% [53]. Auf der Basis systematischer Erhebungen scheinen SD unter Therapie mit SSRI und SNRI eher die Regel als die Ausnahme zu sein, auch wenn die in der Literatur angegebenen Inzidenzen einer Spannweite von 25,8% bis 80,3% unterliegen [33, 52].

Zudem muss beachtet werden, dass die basalen Raten sexueller Dysfunktionen in der Bevölkerung bereits sehr hoch sein können. In einer US-amerikanischen epidemiologischen Studie betrug die Prävalenz geschlechts- und altersabhängig bereits 31 bis 43% [41]. Hinzu kommt, dass affektive Erkrankungen per se sehr häufig vor allem mit Libidostörungen assoziiert sind und umgekehrt sexuelle Funktionsstörungen eine hohe Komorbidität mit depressiven Erkrankungen aufweisen [27, 41]. Ungefähr ein Drittel der medikamentös unbehandelten depressiven Patienten berichtet über SD [27]. Eine in Kanada durchgeführte Querschnittstudie mit 3717 depressiven Patienten fand für das Auftreten sexueller Dysfunktion folgende Prädiktoren: Leben in einer Partnerschaft (adjustiertes Odds-Ratio [aOR] 3,00 im Vergleich zu Singles), höherer Schweregrad der Depression (aOR 1,56), Vorgeschichte sexuellen Missbrauchs (aOR 1,61), kardiovaskuläre Erkrankungen (aOR 1,35) und Behandlung mit Antidepressiva (aOR 1,94) [46].

Sexuelle Funktionsstörungen beeinträchtigen die Lebensqualität und das Selbstwertgefühl, die Stimmungslage und die Partnerbeziehung. Das Auftreten von SD unter Therapie mit SSRI erhöht zudem die Wahrscheinlichkeit für einen Abbruch der Pharmakotherapie um den Faktor drei. 68% der mit SSRI behandelten Patienten brechen ihre Behandlung bereits innerhalb der ersten drei Monate ab. Insgesamt beenden bis zu 90% der Patienten mit SD ihre Pharmakotherapie vorzeitig. Diese Patienten haben im Vergleich zu Patienten, die ihre Medikation fortsetzten, ein signifikant höheres Risiko, innerhalb von zwei bis zwölf Monaten eine erneute depressive Episode zu erleiden [41]. Daher sind die Erkennung und das Management sexueller Nebenwirkungen von großer Bedeutung für die individuelle Prognose eines Patienten.

In dieser Arbeit soll zusammengestellt werden, welche Antidepressiva ein besonders hohes Risiko für das Auftreten von SD aufweisen. Des Weiteren sollen prophylaktische Strategien und Behandlungsmöglichkeiten von Antidepressiva-assoziierten SD diskutiert werden.

Für die Zusammenstellung der wirkstoff-spezifischen Risiken von Antidepressiva für das Auftreten von SD (Tab. 3) und der medikamentösen und nicht-medikamentösen Gegenmaßnahmen wurde eine PubMed-Recherche nach bis zum April 2014 publizierten englisch- und deutschsprachigen klinischen oder epidemiologischen Studien (Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien), Metaanalysen und systematischen Übersichtsarbeiten mit folgenden Suchbegriffen durchgeführt: sexual dysfunction, sexual function, anorgasmia, depression, serotonin reuptake inhibitor, noradrenalin reuptake inhibitor, sex, gender und den generischen Namen aller auf dem deutschen Markt verfügbaren Antidepressiva. Es wurden nur Studien berücksichtigt, bei denen SD mithilfe von Fragebögen systematisch erfasst worden waren. Der Evidenzgrad der gefundenen Publikationen wurde nach den Richtlinien evidenzbasierter Medizin für therapeutische Prinzipien klassifiziert [43]. Basierend auf den Ergebnissen und dem Evidenzgrad wurde ein Score für das Risikopotenzial des Auftretens von SD festgelegt.

Es gibt nur wenige Studien, in denen die Abhängigkeit der Inzidenz von SD von der depressiven Symptomatik bzw. dem antidepressiven Behandlungserfolg untersucht wird, sodass dieser Aspekt in der Zusammenstellung der Wirkstoffabhängigkeit von SD nicht berücksichtigt werden konnte. Wie eine umfangreiche Metanalyse von Studien, in denen die sexuelle Symptomatik systematisch mit speziellen Fragebögen erhoben worden war, zeigt, spielt der spezifische Wirkungsmechanismus der Antidepressiva eine substanzielle Rolle für ihr Profil sexueller Nebenwirkungen.

Mit SSRI bzw. Venlafaxin behandelte Patienten haben im Vergleich zu Placebo ein bis zu 27-fach höheres Risiko, SD zu entwickeln (Tab. 3, [52]). Es ist unklar, ob die im Vergleich zu Sertralin (Odds-Ratio [OR] 27), Venlafaxin (OR 25), Citalopram (OR 20), Paroxetin (OR 17) und Fluoxetin (OR 16) niedrigeren Odds-Ratios für Escitalopram (OR 3), Fluvoxamin (OR 3) und Duloxetin (OR 4) tatsächlich substanzspezifisch sind oder lediglich auf methodischen Unterschieden der in die Metanalyse einbezogenen Studien beruhen [33]. Insgesamt wird von diversen Autoren angeführt, dass keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz von SD zwischen den verschiedenen SSRI und Venlafaxin bestehen [33]. Für Duloxetin, bei dem in höheren Dosierungen die noradrenerge Wiederaufnahmehemmung überwiegt, wurde in klinischen Studien gefunden, dass es im Vergleich zu Paroxetin seltener zu SD führt [20, 40].

Auch der selektive MAO-A-Inhibitor Moclobemid, der nicht nur den serotonergen, sondern auch den noradrenergen Tonus erhöht, weist im Vergleich zu den SSRI und Venlafaxin ein geringeres Risiko und im Vergleich zu Placebo gar kein erhöhtes Risiko für das Auftreten von SD auf [52].

Substanzen, die gar nicht serotonerg wirken, haben im Vergleich zu Placebo ebenfalls kein erhöhtes Risiko für SD. Das betrifft Bupropion, das selektiv die präsynaptische Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme hemmt. Es schneidet im direkten Vergleich zu Paroxetin, Venlafaxin, Escitalopram und Sertralin günstiger ab [31, 52, 53]. In diese Kategorie fallen auch die den 5-HT₂-Rezeptor hemmenden Substanzen Amineptin [52], Agomelatin [30, 38, 52] und Nefazodon [52]. Nefazodon wurde wegen Hepatotoxizität vom Markt genommen. Möglicherweise hat aber Trazodon, das ein ähnliches Rezeptorbindungsprofil aufweist, ebenfalls ein günstiges Risikoprofil für SD. Aufgrund fehlender publizierter klinischer Studien zu den sexuellen Wirkungen von Trazodon liegt für diese Annahme jedoch bislang nur eine geringe klinische Evidenz vor [6].

Mirtazapin, das neben Alpha₂-adrenergen Rezeptoren auch 5-HT₂- und 5-HT₃-Rezeptoren hemmt, weist im Vergleich zu Placebo zwar ein OR von 2, im Vergleich zu den SSRI und Venlafaxin jedoch ein niedrigeres Risiko für SD auf (relatives Risiko [RR] 0,34 [63]) und hatte in weiteren kleinen, zumeist offenen Studien im Vergleich zu Paroxetin und Fluoxetin ein günstigeres Profil [24, 60, 61].

Auch für den Dopamin- und Noradenalin-Wiederaufnahmehemmer Bupropion wurde in mehreren Studien im Vergleich zu SSRI und Venlafaxin ein günstigeres Profil für sexuelle Nebenwirkungen gefunden [11, 13, 16, 21, 22].

Aufgrund der vorwiegenden Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme, eines Alpha₁-adrenergen Antagonismus sowie anticholinerger Wirkungen haben unter den trizyklischen Antidepressiva (TZA) bereits niedere Dosen von Clomipramin sowie dosisabhängig Amitriptylin, Doxepin und Imipramin ein deutlich höheres Potenzial für SD als die stärker auf die Noradrenalin-Wiederaufnahme wirkenden TZA Desipramin, Nortriptylin und Protriptylin [33, 64].

Aufgrund der großen Bedeutung sexueller Funktionsstörungen für das Wohlbefinden, die Compliance und letztendlich die Prognose der Patienten [7] empfiehlt sich, diese zuverlässig vor und während der Behandlung zu erfassen. Als Hilfsmittel für eine systematische Erfragung von SD eignen sich spezielle Fragebögen, wie die auch in einer deutschsprachigen Version verfügbare Arizona Sexual Experience Scale (ASEX [36]), mit der durch fünf Fragen Einschränkungen der 1) Libido, 2) sexuellen Erregungsfähigkeit, 3) Peniserektion bzw. vaginalen Lubrifikation, 4) Orgasmusfähigkeit und 5) sexuellen Befriedigung erfasst werden können und die aufgrund der Kürze nicht nur für klinische Studien, sondern auch für den klinischen Alltag gut geeignet ist. Da SD von stationären Patienten seltener wahrgenommen oder berichtet werden als von ambulant behandelten Patienten [46], ist es zudem sinnvoll, die Befragung zu diesen Störungen nach der Entlassung aus der Klinik zu wiederholen.

Für das Management Antidepressiva-assoziierter SD gibt es sehr unterschiedliche Strategien. Evidenzbasierte Erkenntnisse liegen jedoch nur für die augmentativen Verfahren vor [58].

Für die augmentative Therapie mit Sildenafil liegt bei Männer auf der Basis eines gerade erst überarbeiteten systematischen Reviews der Cochrane Collaboration, der drei randomisierte, kontrollierte Studien mit insgesamt 255 Teilnehmern einschloss, Evidenz für eine Verbesserung der Antidepressiva-assoziierten erektilen Dysfunktion vor [41, 58]. Männern wird daher die Einnahme von 50 mg Sildenafil ungefähr eine Stunde vor Aufnahme sexueller Aktivitäten empfohlen [41]. Für Frauen mit SSRI-induzierten SD gibt es bislang nur eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studie mit nicht ganz eindeutigen Ergebnissen. Während die Evaluation der sexuellen Zufriedenheit mit dem durch die behandelnden Ärzte ausgefüllten CGI-SF-Fragebogen (Clinical global impressions – sexual function) einen positiven Effekt von Sildenafil im Vergleich zu Placebo auf sexuelle Befriedigung und Funktionen zeigte, wurden diese Befunde durch die Befragung der Patientinnen selbst mit dem ASEX-Fragebogen nicht bestätigt [42, 58]. Unter Behandlung mit Phosphodiesteraseinhibitoren ist auf Sehstörungen, Priapismus, Palpitationen und Hypotension zu achten, die bei Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung zu myokardialen Ischämien führen kann.

Für die Beurteilung der augmentativen Behandlung von SD mit Bupropion lagen dem Review der Cochrane Collaboration drei Studien mit insgesamt 482 Männern und Frauen vor, in denen mit hohen Tagesdosen von 300 mg klinisch signifikante Effekte nachgewiesen wurden [10, 49, 50, 58], während sich in zwei kleineren klinischen Studien, in denen insgesamt 72 Patienten mit einer niedrigeren Tagesdosis von 150 mg Bupropion behandelt wurden, keine klinische Evidenz für die Wirksamkeit gegen SD zeigte [19, 35, 58]. Bupropion kann dosisabhängig zu Blutdruckanstiegen und zu Krampfanfällen führen und ist deshalb in Europa in Dosierungen über 300 mg nicht zugelassen.

Die eleganteste Behandlungsstrategie besteht in der Umstellung auf ein Antidepressivum mit einem niedrigeren Risiko für das Auftreten von SD. Dafür kommen in erster Linie Bupropion [62], Agomelatin [51], Tianeptin [2, 4], Moclobemid [48], Trazodon [56] und Mirtazapin [45] infrage. Für diese Wirkstoffe wurde in kleineren, zumeist offenen klinischen Studien gezeigt, dass die Umstellung von einem SSRI zu einer signifikanten Verbesserung sexueller Funktionen geführt hat.

Das Warten auf eine spontane Remission sexueller Funktionsstörungen mag zu Beginn einer Therapie sinnvoll sein, wenn die Rückbildung depressiver Symptome im Vordergrund steht und die Chance besteht, dass sich Funktionsstörungen, die durch die depressive Erkrankung per se verursacht wurden, bessern. Nach Erreichen einer Remission ist es jedoch eher unwahrscheinlich, dass sich weiter bestehende SD zurückbilden [37]. Insgesamt geben Nurnberg und Montejo die spontane Remissionsrate mit weniger als 10 bzw. 20% an [39, 41].

Dieselbe Einschränkung gilt für Drug Holidays, dem Weglassen der antidepressiven Medikation an Tagen, an denen sexuelle Aktivitäten geplant sind. Diese Strategie ist nicht zu empfehlen, da darunter mit einem erhöhten Rückfallrisiko zu rechnen ist.

• Sexuelle Funktionsstörungen werden von den Patienten häufig nicht spontan angegeben und sollten daher vor und unter Therapie mit Antidepressiva systematisch erfragt werden.
• Für das Management unter antidepressiver Therapie auftretender SD liegen nur für die augmentative Therapie mit Sildenafil bei Männern sowie mit Bupropion mit 300 mg bei männlichen und weiblichen Patienten evidenzbasierte Erkenntnisse vor.
• Alternativ kommt für die Behandlung von SD eine Umstellung der antidepressiven Therapie auf Wirkstoffe, die nicht serotonerg wirken, infrage. Dazu zählen Bupropion, Agomelatin, Tianeptin, Moclobemid, Trazodon und Mirtazapin.

Die Autoren geben folgende Interessenkonflikte an:

KW-S: keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel

CPO: Unterstützung für Kongressbesuch durch Janssen-Cilag

AC: Beraterhonorare von Janssen und Lilly; Honorare für Vorträge, Stellungnahmen oder Artikel von DOC Generici s.r.l., Janssen, Lilly, Lundbeck, OCM Comuncazioni S.n.c. und T&C s.r.l.

EH: keine Interessenkonflikte

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Dr. med. Katharina Wenzel-Seifert, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Ekkehard Haen, Lehrstuhl für Psychiatrie und Psychotherapie des Universitätsklinikums Regensburg, Universitätsstr. 84, 93053 Regensburg, E-Mail: Katharina.Wenzel-Seifert@klinik.uni-regensburg.de

Claus-Peter Ostermaier, Krankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatische Medizin Schloss Werneck, Balthasar-Neumann-Platz 1, D-97440 Werneck

Prof. Dr. Andreas Conca, Servizio Psichiatrico del Comprensorio di Bolzano, Via Böhler 5, 39100 Bolzano, Italien