Stellenwert des EEG während einer Therapie mit Antipsychotika der zweiten Generation, speziell Olanzapin

Die Entwicklung und klinische Einführung der Elektroenzephalographie (EEG) durch Berger [7] bedeutete für die Neurologie, und hier speziell für die Epileptologie, einen bahnbrechenden Fortschritt. Anfängliche Hoffnungen in der Psychiatrie, EEG-Untersuchungen zu diagnostischen Zwecken einzusetzen, blieben dagegen weitgehend unerfüllt. EEG-Studien zur Schizophrenie wurden seit langem durchgeführt, wobei verschiedene Aspekte der Krankheit untersucht wurden [24]. Der am häufigsten beschriebene Befund bei Patienten mit einer Schizophrenie ist eine Abnahme der Alpha-Aktivität im EEG, die relativ einheitlich in mehreren Studien repliziert werden konnte [23]. Solche Veränderungen sind nicht pathognomonisch, sondern können auch bei anderen psychiatrischen Erkrankungen auftreten [11]. Trotz einer großen Anzahl von Untersuchungen für spezifische Parameter wie klinische Subgruppen, Symptomatik oder andere Faktoren sind die Befunde letztlich ohne größere klinische Relevanz geblieben.

Nach Einführung der Antipsychotika der zweiten Generation (SGA, atypische Antipsychotika) mit dem bekannten Vorteil geringerer/fehlender extra- pyramidal-motorischer Störungen (EPMS) gegenüber den Antipsychotika der ersten Generation (FGA, typische Antipsychotika) kam es zu einem deutlichen Wechsel zugunsten einer häufigeren Verschreibung der neueren Antipsychotika der zweiten Generation. Allerdings zeigte sich konsekutiv auch eine relevante Verschiebung der Profile der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) [6]. Insbesondere die Substanzen vom Clozapin-Typ zeigten eine höhere Inzidenz für EEG-Veränderungen und epileptische Anfälle, sodass EEG-Untersuchungen bei psychiatrischen Patienten unter Antipsychotika der zweiten Generation einen erneuten, besonderen Stellenwert bekamen, neben EEG-Untersuchungen als bisheriger Ausschluss-Methode von hirnorganischen Veränderungen.

Epileptische Anfälle sind als klinisch schwere UAW unter allen Antipsychotika bekannt. Bridgers [8] fand EEG-Veränderungen mit epilepsietypischen Mustern unter der Therapie mit Antipsychotika der ersten und zweiten Generation bei 2,6% stationär behandelter Patienten, mit einer hohen Variabilität unter den Antipsychotika der zweiten Generation. Komossa und Mitarbeiter [26] evaluierten in einer Cochrane-Analyse vier randomisierte, kontrollierte Studien und fanden ein deutlich erhöhtes Risiko für epileptische Anfälle unter Clozapin. Bei den Substanzen Amisulpirid, Quetiapin, Risperidon und Olanzapin war das Risiko deutlich geringer. Die Arbeitsgruppe ermittelte keinen signifikanten Unterschied zwischen den letztgenannten Antipsychotika. Alper und Mitautoren [1] analysierten Daten der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA). Sie untersuchten Studien der Phase II und III unter psychotropen Medikamenten bei insgesamt 75873 Patienten zwischen 1985 und 2004 in Hinblick auf die Inzidenz epileptischer Anfälle. Schizophrene Patienten hatten auch ohne antipsychotische Medikation ein erhöhtes Risiko für epileptische Krampfanfälle. Unter Antipsychotika stieg das Risiko für Krampfanfälle, im Durchschnitt auf eine Inzidenz von 0,5 bis 0,9% unter einer entsprechenden Therapie. Bei den atypischen Antipsychotika hatte Clozapin das höchste Risiko für zerebrale Krampfanfälle mit einer Inzidenz von 3,5%, gefolgt von Olanzapin (0,9%), Quetiapin (0,8%), Aripiprazol (0,4%), Ziprasidon (0,4 bzw. 0,5%) und Risperidon (0,3%).

Eine aktuelle spanische Arbeit von Lertxundi und Koautoren [29] hatte das Ergebnis, dass Antipsychotika der zweiten Generation, nicht nur Clozapin, ein erhöhtes Risiko für epileptische Anfälle gegenüber typischen Antipsychotika, besitzen. In einer retrospektiven Analyse ermittelten sie in ihrem Pharmakovigilanz-Projekt die Odds-Ratios (OR) für Antipsychotika und epileptische Anfälle. Das Odds-Verhältnis für Antipsychotika der zweiten Generation lag gegenüber dem der ersten Generation bei 3,20 (95%-Konfidenzintervall [KI] 2,21–4,63). Wenn man unter den Antipsychotika der zweiten Generation Clozapin ausklammert, lag das OR gegenüber Antipsychotika der ersten Generation noch bei 2,08 (95%-KI: 1,39–3,12).

Für Medikations-bedingte EEG-Veränderungen ermittelten Centorrino et al. [10], dass das Risiko unter Clozapin und Olanzapin am höchsten war. Unter Risperidon und unter Antipsychotika der ersten Generation fanden die Autoren ein mittleres, unter Quetiapin nur ein geringes Risiko. In einer weiteren retrospektiven Vergleichsstudie [2] von EEG-Veränderungen unter einer Monotherapie mit Quetiapin, Olanzapin bzw. Haloperidol gegenüber unbehandelten, gesunden Kontrollpersonen hatten 5% der mit Quetiapin, 23% der mit Haloperidol und 35% der mit Olanzapin behandelten Patienten pathologische EEG-Befunde. Ausschließlich in der Olanzapin-Gruppe zeigten sich bei 11% der Patienten epilepsietypische Graphoelemente. Die Arbeitsgruppen von Freudenreich [16] sowie Haring [18] beschrieben eine direkte Korrelation zwischen den Clozapin-Plasmakonzentrationen und Veränderungen im EEG. Die Autorengruppen Welch et al. [36] sowie Gross et al. [17] empfahlen deshalb ein konsequentes, proaktives EEG-Monitoring unter einer Clozapin-Medikation.

Fink [14] sowie Gross et al. [17] sind der Meinung, dass ein adäquater Plasmaspiegel für die Effizienz von Clozapin von hoher Relevanz ist und dass EEG-Veränderungen bis zu einem gewissen Grad toleriert werden müssten.

Aus der synoptischen Darstellung der bisherigen Studien geht hervor, dass EEG-Veränderungen unter Olanzapin nicht selten sind. Olanzapin ist strukturchemisch und vom Rezeptorenprofil dem Clozapin durchaus ähnlich.

Schuld und Mitautoren [33] verglichen EEG-Befunde vor und während einer Medikation unter Clozapin oder Olanzapin nach 3 bzw. 7 Wochen, allerdings mit einer kleinen Fallzahl (jeweils 9 Patienten). Unter Clozapin traten bei 78% der behandelten Patienten EEG-Veränderungen in Form einer Verlangsamung des Grundrhythmus auf, bei 33% traten epilepsietypische EEG-Muster auf. Unter Olanzapin fanden sich bei 44% der Patienten Grundrhythmusverlangsamungen, ein Patient zeigte isolierte Sharp-/Slow-Wave-Komplexe.

In früheren Studien (Bridgers [8] und Centorrino et al. [10]) führten möglicherweise additiv gegebene Medikamente, insbesondere Benzodiazepine, zu einer Limitierung der Aussagefähigkeit dieser EEG-Untersuchungen.

Der Stellenwert von Olanzapin-Konzentrations-Bestimmungen im Plasma ist hoch. Hiemke und Mitautoren [21] gaben in einer DGPPN-Konsensus-Guideline die höchste Empfehlungsstufe für ein therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) für Olanzapin. Unter anderem bei UAW und bei Arzneimittelkombinationen von Substanzen mit erhöhtem Interaktionsrisiko ist die Bestimmung der Plasmakonzentrationen im Rahmen eines TDM sinnvoll.

Degner et al. [12] führten eine prospektiven Studie durch, mit dem Ziel, unter naturalistischen Bedingungen EEG–Veränderungen nach Beginn einer fortlaufenden Olanzapin-Monotherapie unter dem besonderen Aspekt der Dosierungen und der Plasmakonzentrationen, zu analysieren. Die EEG-Ableitungen wurden von zwei unabhängigen, verblindeten Spezialisten ausgewertet. Insgesamt 22 Patienten mit der Diagnose einer paranoiden Schizophrenie (ICD-10: F20.0) wurden eingeschlossen (mittleres Lebensalter: 44,6 Jahre, Altersspanne: 18. bis 75. Lebensjahr, SD: 17,0). Ausschlusskriterien waren unter anderen hirnorganische Erkrankungen, Alkoholabhängigkeit, frühere epileptische Anfälle und eine zusätzliche Medikation. Bei allen Patienten lag ein aktuelles regelrechtes MRT des Kopfes (cMRT) vor. EEG- und cMRT-Untersuchungen wurden im Rahmen der üblichen Routineverfahren einer Universitätsklinik als Standarduntersuchung durchgeführt. Alle Patienten hatten vor der Olanzapin-Gabe ein normales Alpha-EEG. Im Verlauf wurde nach etwa 20 Tagen (18. bis 22. Tag) nach Beginn der fortlaufenden Olanzapin-Therapie eine Messung des EEG durchgeführt und die Olanzapin-Spiegel (Bestimmung durch High-Performance Liquid Chromatography [HPLC]) unter Steady-State-Bedingungen bestimmt. Die mittlere Tagesdosis von Olanzapin lag bei 17,5 mg (SD 8,6; Spanne: 5 bis 35 mg), die mittlere Olanzapin-Konzentration bei 34,2 µg/l (SD: 26,9; Spanne: 5 bis 111 µg/l). Dosierungen und Plasmakonzentrationen korrelierten signifikant (Pearson’s correlation coefficient, r=0,67, p=0,001).

Bei neun Patienten (40,9%) fanden sich bei den Kontroll-EEGs pathologische Auffälligkeiten, meist im Sinne einer EEG-Verlangsamung. Bei vier Patienten wurde ein Theta-Delta-Fokus dokumentiert, bei zwei Patienten vermehrte Beta-Wellen-Aktivitäten, bei einem Patienten Spike-Waves-Potenziale. Die mittlere Tagesdosis von Olanzapin war signifikant höher bei Patienten mit EEG-Auffälligkeiten, als in der Patientengruppe mit einem weiter bestehendem normalem EEG-Alpha-Rhythmus (24,4 mg/Tag [SD 8,1] vs. 12,7 mg/Tag [SD: 4,8]; T =–4,3, df=21, p<0,001). Darüber hinaus war bei Patienten mit EEG-Auffälligkeiten die mittlere Olanzapin-Konzentration mit 45,6 µg/l (SD: 30,9) deutlich höher als die bei Patienten ohne EEG-Veränderungen mit 26,3 µg/l (SD: 21,6). Die Sensitivität der Olanzapin-Dosierung zur Vorhersage einer potentiellen EEG-Veränderung lag bei 66,7%, die Methoden-Spezifität bei 100% (Youden-Index: 0,67). Alter, Geschlecht und Dauer der Erkrankung hatten keinen Einfluss auf das EEG.

Hubl et al. [22] zeigten übereinstimmend mit diesen Ergebnissen einen Anstieg der Theta-Aktivität bei Gesunden, die eine Einmaldosis Olanzapin einnahmen, Yamada und Koautoren [35] berichteten von einer Zunahme der Delta-Aktivität besonders in posterioren Hirnarealen bei gesunden Probanden. Andere Autoren [31] fanden unter Olanzapin keine Zunahme von epilepsietypischen Mustern.

Die Arbeitsgruppe von Wichniak [37] schätzte das Risiko des Auftretens epileptischer Anfälle unter einer Olanzapin-Monotherapie als eher gering ein. Beasley et al. [3] hielten in Anbetracht des mutmaßlich niedrigen prokonvulsiven Risikos von Olanzapin ein konsequentes EEG-Monitoring für möglicherweise überzogen bzw. diskussionswürdig.

Demgegenüber wurde mehrfach kasuistisch von epileptischen Anfällen unter Olanzapin bei einer Monotherapie berichtet. Wyderski et al. [39] beschrieben unter Olanzapin einen fatalen Status epilepticus, Behere und Mitarbeiter [5] einen tonisch-klonischen epileptischen Anfall bei einem 25-jährigen Patienten, desgleichen Lee et al. [27] bei einer 31-jährigen Patientin nach Umstellung von Haloperidol auf eine Olanzapin-Monotherapie, Woolley und Smith [38] dokumentierten bei einem Patienten unter 10 mg/Tag Olanzapin einen generalisierten epileptischen Anfall und multifokale sowie generalisierte epilepsietypische Muster im EEG, Rosen et al. [26] bei einer geringen Dosis Olanzapin einen myoklonischen Anfall.

Für Kombinationstherapien liegen ebenfalls mehrere Fallberichte vor. Camacho und Mitautoren [9] berichteten über eine 54-jährige Patientin mit dem Verdacht auf einen Morbus Alzheimer, die während einer niedrig dosierten Citalopram- und Donepezil-Medikation unmittelbar nach additiver Gabe von Olanzapin einen Status myoclonicus entwickelte. Im EEG zeigten sich Spikes and Polyspike-Wave-Komplexe. Nach Absetzen von Olanzapin sistierten die Anfälle, das Kontroll-EEG erbrachte einen regelrechten Befund. Hedges und Jeppson [19] publizierten einen erstmaligen epileptischen Anfall unter der Kombination Olanzapin/Quetiapin, Deshauer et al. [13] unter Olanzapin/Clomipramin, Spyridi et al. [34] einen Status epilepticus unter der Kombination Olanzapin/Mirtazapin. Hedges und Kollegen [20] betonten in einer Übersichtsarbeit zu Recht, dass es bislang kaum kontrollierte Studien zu dieser Problematik gibt, sondern überwiegend kasuistische Darstellungen publiziert wurden.

Es sollte allerdings beachtet werden, dass EEG-Veränderungen nur eine limitierte prädiktive Aussagefähigkeit für das Auftreten eines möglichen, späteren epileptischen Anfalls besitzen [15, 25]. Mormann et al. [30] sowie Lehnertz et al. [28] betonen, dass seit den 1970er-Jahren durch technologische Innovationen und die Entwicklung von Algorithmen eine intensive Debatte über die Validität und Reliabilität stattfand, aber weiterführende Studien, unter anderem durch Kombination unterschiedlicher EEG-Methoden bzw. Auswertungsstrategien, für eine Antizipation des Risikos des Auftretens epileptischer Anfälle notwendig sind.

Die Behandlungsleitlinie Schizophrenie (S3) der DGPPN [4] empfiehlt nur bei einer Behandlung mit Clozapin und Zotepin EEG-Untersuchungen.

Es gibt, soweit überschaubar, keine sicheren Wahrscheinlichkeitsaussagen, wie häufig bei Patienten unter Olanzapin, bei denen im EEG epilepsietypische Muster auffallen, auch tatsächlich Krampfanfälle auftreten. Trotzdem wird von uns aufgrund der vorliegenden Daten die Implementierung eines EEG-Monitorings in der klinischen Praxis während einer Olanzapin-Medikation als sinnvoll angesehen.

Dies gilt insbesondere für höhere Tagesdosierungen (>20 mg/Tag), erhöhte Blut- bzw. Plasmakonzentrationen, für Risikopatienten (z.B. mit hirnorganischen Vorschädigungen) und bei Gabe von Medikamentenkombinationen, auch in Kenntnis der limitierten prädiktiven Relevanz des EEG für potenzielle epileptische Anfälle.

In der Praxis ist eine Entscheidung oft schwierig, wenn im EEG Zeichen pathologischer Veränderungen mit einer potenziellen Senkung der Schwelle zur Auslösung epileptischer Anfälle auftreten. Nicht immer sollte sofort eine Reduktion oder sogar ein Absetzen des Arzneimittels erfolgen. Unserer Meinung nach hat sich in der klinischen Praxis folgendes – allerdings nicht evidenzbasiertes – Vorgehen bewährt:

Bei EEG-Veränderungen, die keine epilepsietypischen Muster enthalten, sollten zunächst nur EEG-Kontrollen durchgeführt werden. Falls im EEG-Befund epilepsietypische Muster auftreten, sollte eine weitere Diagnostik hinsichtlich Risikofaktoren für eine Epilepsie erfolgen. Bei Vorliegen solcher Risikofaktoren sollten diese, falls möglich, minimiert bzw. ausgeschaltet werden. Ansonsten ist, nach Meinung der Autoren, unter sorgfältiger, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung, eine Dosisreduktion mit anschließenden EEG-Kontrollen zu erwägen, unter Umständen eine Umstellung auf ein anderes antipsychotisches Präparat.

Grundsätzlich sollte die Erforschung des Zusammenhangs von zerebraler Erregbarkeit und der Behandlung mit Antipsychotika intensiviert werden. Im klinischen Alltag ist diesem Phänomen eine erhöhte Aufmerksamkeit zu widmen. Dazu gehört besonders, dass klinische Auffälligkeiten während einer Medikation sorgfältig den zuständigen Stellen berichtet werden. Postmarketing-Studien sowie eine entsprechende Überwachung in Pharmakovigilanzprojekten sind deshalb notwendig und von hoher Relevanz.

DD teilt als potenziellen Interessenkonflikt seine Mitgliedschaft bei AMSP e.V. mit.

UR erklärt, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

ER hat Honorare für die Beratung oder Teilnahme an einem Expertenbeirat sowie Forschungsbeihilfen von BMS, Lilly, Lundbeck, Merz, Otsuka, Servier erhalten.

MAN hat Honorare für die Beratung oder Teilnahme an einem Expertenbeirat von Eisai und UCB, Forschungsbeihilfen vom BMBF und der DFG sowie Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung durch UCB erhalten.

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Dr. Detlef Degner, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsmedizin Göttingen UMG, Georg-August-Universität Göttingen, von-Siebold-Straße 5, 37075 Göttingen, E-Mail: ddegner@gwdg.de

Dr. Udo Reulbach, Department of Public Health and Primary Care, Trinity College Dublin, Ireland

Prof. Dr. Eckart Rüther, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsmedizin Göttingen UMG, Georg-August-Universität Göttingen, von-Siebold-Straße 5, 37075 Göttingen

Prof.Dr. Michael A. Nitsche, Abteilung für Klinische Neurophysiologie, Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität Göttingen, Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen