Die neue S3-Leitlinie „Schlaganfallprävention“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie und der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft

Therapie-Leitlinien sind Handlungsempfehlungen bei der Therapie von Patienten. Idealerweise sind sie evidenzbasiert und werden von multiprofessionellen Teams erstellt. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und die Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft (DSG) haben im Jahr 2012 neue S3-Leitlinien zur Sekundärprophylaxe des ischämischen Insults erstellt und publiziert [1].

Diese Leitlinien folgen den Prinzipien der Arbeitsgemeinschaft für wissenschaftlich-medizinische Fachgesellschaften (AWMF) [2]. An der Erstellung der Leitlinie waren 15 andere Fachgesellschaften beteiligt. In einem ersten Schritt wurden sogenannte PICO-Fragen erstellt, die dem Prinzip folgen, bei welchen Patienten (P) welche Intervention (I) dazu dient, im Vergleich zu einer Kontrolltherapie (C) welche Endpunkte (O [outcome]) zu vermeiden. Anschließend wurde dann eine systematische Literaturrecherche durchgeführt und alle Studien, die für die Leitlinien-Erstellung relevant waren, wurden in Tabellenform aufgearbeitet und nach der Güte der wissenschaftlichen Qualität eingestuft. Anschließend wurden die Empfehlungen formuliert und wissenschaftlich begründet. Dann hatten alle beteiligten Fachgesellschaften die Möglichkeit, die Empfehlungen und Texte in mehreren Runden nach dem Delphi-Verfahren (Kasten) zu kommentieren, zu verbessern und letztendlich konsensuell abzustimmen. Bei der Erstellung der Leitlinien war ursprünglich auch die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) eingebunden. Nach Veröffentlichung der Leitlinie im Oktober 2012 äußerte die DEGAM aber dann eine so hohe Zahl von Einwänden gegen die zuvor konsentierte Leitlinie, dass die übrigen beteiligten Fachgesellschaften keine Möglichkeit sahen, diese zu berücksichtigen. Dabei spielte auch eine wichtige Rolle, dass behandelnde Ärzte in Therapie-Empfehlungen klare Aussagen und nicht sich widersprechende Empfehlungen vorfinden wollen.

Die Therapie-Leitlinien sind primär wissenschaftliche Leitlinien, die sich an der publizierten Literatur und den Ergebnissen von randomisierten Studien oder großen Registern orientieren. Diese Leitlinien berücksichtigen nicht Kosten-/Nutzen-Analysen oder die Umsetzung der Leitlinie im Versorgungssystem. Dies ist die Rolle von Versorgungs-Leitlinien, die getrennt von Therapie-Leitlinien erstellt und publiziert werden.

Der erste Teil der neuen Leitlinien zur Sekundärprophylaxe des ischämischen Insults gliedert sich in vier Themenbereiche:

• Thrombozytenfunktionshemmer
• Hyperlipidämie
• Orale Antikoagulanzien und Thrombozytenfunktionshemmer bei Vorhofflimmern
• Behandlung der arteriellen Hypertonie.

Im Folgenden werden die wichtigsten Therapie-Empfehlungen aufgeführt und kommentiert.

Empfehlung: Thrombozytenfunktionshemmer: Acetylsalicylsäure (ASS) soll in der Sekundärprävention nach TIA oder ischämischem Insult zur Prävention vaskulärer Ereignisse gegeben werden.

Die präventive Wirkung von Acetylsalicylsäure wurde zunächst bei der Verhütung von Herzinfarkten festgestellt. Es folgte dann eine Reihe von kleineren Plazebo-kontrollierten Studien, die jeweils entweder einen positiven Trend zugunsten von Acetylsalicylsäure ergaben oder positiv für sekundäre Endpunkte waren. Erst mithilfe einer Metaanalyse konnte die Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure im Vergleich zu Plazebo zur Verhütung von Schlaganfällen und anderen vaskulären Ereignissen nach TIA oder ischämischem Insult belegt werden [3]. Die ESPS-2-Studie (siehe Studienglossar), in der die Kombination von Acetylsalicylsäure und retardiertem Dipyridamol (Aggrenox^®) versus ASS-Monotherapie, Dipyridamol-Monotherapie und Plazebo verglichen wurde, erbrachte 1996 den wissenschaftlichen Beweis, dass eine niedrige Dosis von 2-mal täglich 25 mg Acetylsalicylsäure in der Sekundärprävention des Schlaganfalls signifikant wirksamer ist als Plazebo [4]. Dieses Ergebnis führte auch zur Zulassung von Acetylsalicylsäure zur Sekundärprävention des Schlaganfalls im Jahr 1998. Die Wahl der Dosis von 100 mg ist relativ willkürlich, da dies die am häufigsten verwendete Dosis in Deutschland ist. Bemerkenswert ist hierbei, dass keine der randomisierten Studien mit einer Dosis von 100 mg Acetylsalicylsäure durchgeführt wurde. Die untere Grenze der Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure liegt bei 30 mg pro Tag [5]. Dosierungen höher als 300 mg sollten nicht verwendet werden, da hier das Risiko von schwerwiegenden Blutungskomplikationen zunimmt [6].

Empfehlung: Patienten nach einem ischämischen Insult sollen ASS zur Sekundärprävention erhalten. Alternativ sollte die Kombination aus ASS und retardiertem Dipyridamol oder Clopidogrel zur Sekundärprävention verabreicht werden.

In zwei großen randomisierten Studien wurde die Kombination von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (2-mal 25 mg täglich) mit retardiertem Dipyridamol (2-mal 200 mg täglich) im Vergleich zu Acetylsalicylsäure als Monotherapie untersucht (ESPS 2, ESPRIT) [4, 7]. In beiden Studien ergab sich eine signifikante Überlegenheit der Kombinationstherapie über die Monotherapie bezüglich der Verhinderung von ischämischen Re-Insulten. Das Blutungsrisiko war in ESPS 2 für die Kombinationstherapie leicht erhöht, in ESPRIT vergleichbar. Dieses Ergebnis führte dann zur weltweiten Zulassung der Kombination von ASS und retardiertem Dipyridamol.

Clopidogrel (z.B. Plavix^®) 75 mg als Monotherapie wurde in der großen CAPRIE-Studie untersucht [8]. Hier wurden Patienten mit ischämischem Insult, Myokardinfarkt oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit eingeschlossen und entweder mit Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel behandelt. Über alle Patientengruppen hinweg ergab sich eine signifikante Reduktion von vaskulären Ereignissen zugunsten von Clopidogrel bei identischen Raten an schwerwiegenden Blutungskomplikationen. In Subgruppenanalysen war allerdings bezüglich der Sekundärprävention von Schlaganfällen keine Überlegenheit zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure zu verzeichnen. Clopidogrel wird daher bevorzugt bei Schlaganfall-Patienten eingesetzt, die Acetylsalicylsäure wegen Magenbeschwerden nicht tolerieren.

Die PRoFESS-Studie untersuchte im direkten Vergleich 75 mg Clopidogrel versus der Kombination von ASS und Dipyridamol [9]. Für keinen der vordefinierten Endpunkte ergab sich ein Unterschied zwischen den beiden Therapieansätzen.

Empfehlung: Die Kombination von ASS mit Clopidogrel soll bei Patienten nach ischämischem Insult nicht zur langfristigen Sekundärprävention eingesetzt werden. Dies betrifft nicht Patienten nach ischämischem Insult, die eine zusätzliche Indikation wie akutes Koronarsyndrom oder koronare Stent-Implantationen haben.

Die Kombination von Clopidogrel und ASS wurde in drei großen randomisierten Studien untersucht. In der MATCH-Studie wurde die Kombination von Clopidogrel und ASS mit einer Monotherapie unter Clopidogrel bei Patienten nach ischämischem Insult verglichen [10]. Die Kombinationstherapie war nicht in der Lage, die Häufigkeit von Rezidivinsulten oder vaskulären Endpunkten zu reduzieren, führte aber zu einer erhöhten Rate an Blutungskomplikationen. In der CHARISMA-Studie wurde die Kombination von Clopidogrel und ASS mit einer Monotherapie unter ASS verglichen [11]. Auch hier kam es nicht zu einer signifikanten Reduktion von ischämischen Ereignissen, aber zu einer erhöhten Blutungsrate. In der SPS-3-Studie wurde die Kombinationstherapie mit einer Monotherapie bei Patienten mit lakunären Hirninfarkten verglichen [12]. Die Rate an ischämischen Ereignissen wurde nicht reduziert und das Blutungsrisiko war erhöht. Im Moment belegt die gesamte wissenschaftliche Evidenz aus randomisierten Studien, dass die Kombinationstherapie mit Clopidogrel und ASS einer Monotherapie mit ASS oder Clopidogrel nicht überlegen ist, aber zu vermehrten Blutungskomplikationen führt.

Empfehlung: Die Sekundärprophylaxe mit ASS sollte innerhalb der ersten 48 Stunden nach klinischem Verdacht auf ischämischen Schlaganfall und nach Ausschluss eines hämorrhagischen Schlaganfalls begonnen werden.

Zwei große Studien (International Stroke Trial, Chinese Acute Stroke Trial) belegten den Nutzen einer niedrigen Dosis von Acetylsalicylsäure für die frühe Prophylaxe von Rezidivinsulten nach erstem ischämischem Insult [13, 14]. Ein Cochrane-Review, der 12 randomisierte kontrollierte Studien zusammenfasste, ergab eine Reduktion von Tod und Behinderung von 30% bei einer NNT (Number needed to treat) von 79 [15]. Ob die frühe, zeitlich begrenzte Kombination von Clopidogrel und ASS einer Monotherapie mit ASS überlegen ist, wird im Moment in der großen randomisierten POINT-Studie untersucht. Eine chinesische Studie (CHANCE), deren Ergebnisse nach der Erstellung der Leitlinie berichtet wurden, fand eine 37%ige Risikoreduktion für erneute Schlaganfälle, wenn Patienten nach TIA oder leichtem Schlaganfall für 21 Tage mit Clopidogrel plus ASS im Vergleich zu einer ASS-Monotherapie behandelt wurden.

Empfehlung: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, welche die Durchführung eines Thrombozytenfunktionstests rechtfertigen.

Sowohl in der Kardiologie wie in der Neurologie ist es sehr umstritten, ob es tatsächlich Therapieversager unter der Einnahme von Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel gibt. Die derzeit verfügbaren Thrombozytenfunktionstests sind höchst variabel und ergeben selbst bei derselben Person an konsekutiven Tagen durchgeführt widersprüchliche Ergebnisse. Es gibt bisher weder aus der Kardiologie noch aus der Neurologie wissenschaftliche Evidenz, dass eine Therapiemodifikation angepasst an Thrombozytenfunktionstests eine Auswirkung auf vaskuläre Rezidivereignisse hätte [16]. Außerdem ist die häufigste Ursache für einen pathologischen Thrombozytenfunktionstest die Non-Compliance des Patienten [17].

Empfehlung: Eine Empfehlung zur Therapieeskalation bei wiederholtem Schlaganfall und TIA kann mangels Daten nicht gegeben werden. Die Ätiologie sollte erneut evaluiert werden.

Es gibt bisher keine Studien, die evaluiert haben, ob es Sinn hat, eine Prophylaxe mit Thrombozytenfunktionshemmern zu modifizieren, wenn ein Patient unter der Einnahme eines bestimmten Thrombozytenfunktionshemmers ein erneutes zerebrales ischämisches Ereignis erleidet. Potenziell könnte entweder eine Dosissteigerung von ASS durchgeführt werden oder beispielsweise von ASS auf die Kombination von ASS plus Dipyridamol oder Clopidogrel umgestellt werden. Die gesamte wissenschaftliche Literatur legt allerdings nahe, dass höhere Dosen von Acetylsalicylsäure als 150 mg am Tag nicht wirksamer sind als niedrigere Dosen, aber mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen. Auf jeden Fall sollte bei einem zerebralen ischämischen Rezidivereignis der Patient nochmals gründlich untersucht werden, da sich in der Zwischenzeit eine behandelbare hochgradige Stenose einer hirnversorgenden Arterie, Vorhofflimmern oder eine andere kardiale Emboliequelle entwickelt haben könnte. Sollte eine kardiale Emboliequelle nachgewiesen werden, wird die Prophylaxe auf Antikoagulanzien umgestellt.

Empfehlung: Patienten nach ischämischem Hirninfarkt sollten mit ASS (allein oder in Kombination mit verzögert frei gesetztem Dipyridamol oder Clopidogrel) behandelt werden. Keine der beiden letztgenannten Substanzen ist der jeweils anderen sicher überlegen.

In der CAPRIE-Studie waren 75 mg Clopidogrel einer Prophylaxe mit 325 mg Acetylsalicylsäure bei Patienten mit Myokardinfarkt, Schlaganfall und peripherer arterieller Verschlusskrankheit bezüglich des Endpunkts aus Schlaganfall, Myokardinfarkt und vaskulärem Tod überlegen [8]. Wurde die Subgruppe der Patienten mit Schlaganfall isoliert betrachtet, ergab sich keine Überlegenheit. Daher wird in Deutschland nach Maßgabe des gemeinsamen Bundesausschusses Clopidogrel zur Schlaganfallprävention von den gesetzlichen Krankenkassen nicht erstattet.

In der ESPS-2- und der ESPRIT-Studie war die Kombination aus ASS und retardiertem Dipyridamol einer Monotherapie mit Acetylsalicylsäure bezüglich des Endpunkts Schlaganfall überlegen.

In der PRoFESS-Studie wurden 75 mg Clopidogrel mit 2-mal 25 mg ASS plus 2-mal 200 mg retardiertem Dipyridamol bei Patienten nach ischämischem Insult verglichen. Hier ergab sich keine Überlegenheit der einen oder anderen Substanz für den kombinierten vaskulären Endpunkt [9].

Empfehlung: Patienten mit einer TIA oder einem ischämischen Hirninfarkt sollten mit einem Thrombozytenfunktionshemmer im Rahmen der Sekundärprävention behandelt werden, sofern keine Indikation zur Antikoagulation vorliegt.

Alle bisher vorhandenen Metaanalysen belegen eindeutig die Wirksamkeit von Thrombozytenfunktionshemmern in der Sekundärprävention des ischämischen Hirninfarkts. Nachgewiesen ist dies für ASS, die Kombination von ASS und retardiertem Dipyridamol sowie für Clopidogrel.

Zum Zeitpunkt der Erstellung der Leitlinie waren die Daten zu Prasugrel (Efient^®), Ticagrelor (Brilique^®) sowie Voraxapar nicht verfügbar. Für diese drei neuen potenten Thrombozytenfunktionshemmer zeigt sich, dass sie alle bei der Prävention vaskulärer Ereignisse nach akutem Koronarsyndrom wirksam sind, die Zahl von ischämischen Reinsulten nicht verhindern und zu einer erhöhten Rate an intrazerebralen Blutungen führen [18–20].

Thrombozytenfunktionshemmer haben allerdings auch ein nicht unerhebliches Blutungsrisiko. Jedoch ist der Nutzen bezüglich einer Reduktion ischämischer Schlaganfälle deutlich höher als das Blutungsrisiko.

Empfehlung: Aufgrund der hohen Komorbidität von Patienten mit Schlaganfällen und anderen kardiovaskulären Erkrankungen soll ein Absetzen der zur Sekundärprophylaxe verordneten Thrombozytenfunktionshemmer allenfalls nur in akuten und dringenden Ausnahmefällen erfolgen.

Es gibt eine Reihe von retrospektiven und prospektiven Fall-Kontroll-Studien, die zeigen, dass das Absetzen von Thrombozytenfunktionshemmern beispielsweise im Rahmen von kleinen chirurgischen Eingriffen wie Zahnextraktionen das Schlaganfallrisiko um den Faktor 3,4 erhöht [21]. Daher wird empfohlen, bei kleinen Eingriffen und Operationen die Behandlung mit Thrombozytenfunktionshemmern fortzusetzen, insbesondere wenn es sich um Hochrisikopatienten handelt.

Empfehlung: Patienten mit einem ischämischen Hirninfarkt sollten mit einem Statin behandelt werden.

Empfehlung: Patienten mit Hirnblutungen sollten nur unter Abwägung von Risiko und Nutzen mit einem Statin behandelt werden, wenn eine andere eigenständige Indikation vorliegt.

Es gibt in der Zwischenzeit eine Reihe von Studien und Metaanalysen, die belegen, dass CSE-Hemmer („Statine“) das Rezidivrisiko nach ischämischem Hirninfarkt reduzieren, aber auch die Häufigkeit von anderen vaskulären Ereignissen positiv beeinflussen. Bei Patienten mit vaskulären Erkrankungen reduziert eine Behandlung mit Statinen die Sterblichkeit um 10%, die kardiovaskuläre Sterblichkeit um 20% und die Schlaganfallhäufigkeit um 14%. In der SPARCL-Studie, die hochdosiertes Atorvastatin (80 mg) mit Plazebo bei Patienten nach Schlaganfall und TIA verglich, kam es zu einer 20%igen relativen Risikoreduktion von vaskulären Ereignissen [22]. Je höher das vaskuläre Risiko eines Patienten ist, umso höher ist der therapeutische Nutzen der Statine. Allerdings kam es bei Patienten mit vorbestehenden Hirnblutungen zu einem etwas erhöhten Risiko von Rezidivblutungen [23].

Empfehlung: Basierend auf den Ergebnissen kardiovaskulärer Studien sollte auch bei der Behandlung von Schlaganfallpatienten mit einem Statin ein LDL-Cholesterol<100 mg/dl (<2,6 mmol/l) angestrebt werden.

Diese Empfehlung stützt sich überwiegend auf die großen Studien zur Primär- und Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse. Spezifische Studien für Patienten nach Schlaganfall wurden hier bisher nicht durchgeführt.

Empfehlung: Nicotinsäurederivate, Fibrate oder Ezetimib sollten bei Patienten nach ischämischem Insult zur Sekundärprophylaxe nicht routinemäßig eingesetzt werden.

Es gibt bisher keine Evidenz aus randomisierten Studien, dass Nicotinsäurederivate oder Ezetimib bei Patienten nach ischämischem Insult oder TIA wirksam sind.

Empfehlung: Patienten mit ischämischem Insult oder transienter ischämischer Attacke mit permanentem, persistierendem oder paroxysmalem Vorhofflimmern sollen eine orale Antikoagulation erhalten.

Thrombozytenfunktionshemmer sollten in der Sekundärprävention nach akutem ischämischem Insult mit Vorhofflimmern nicht mehr verwendet werden, sofern keine kardiologische Indikation für die Gabe von Thrombozytenfunktionshemmern vorliegt.

Die große EAFT-Studie hatte an über 1000 Patienten mit TIA oder leichten Schlaganfällen überzeugend gezeigt, dass eine orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten das Schlaganfallrisiko um 60 bis 70% reduziert [24]. ASS führte nur zu einer Risikoreduktion von 14%, die statistisch nicht von Plazebo unterschiedlich war.

Empfehlung: Höheres Lebensalter per se ist bei Patienten nach ischämischem Insult oder transienter ischämischer Attacke mit Vorhofflimmern keine Kontraindikation für eine orale Antikoagulation. Auch Patienten in höherem Lebensalter sollten antikoaguliert werden.

Empfehlung: Sturzgefahr ist bei Patienten nach ischämischem Insult oder transienter ischämischer Attacke mit Vorhofflimmern keine Kontraindikation für eine orale Antikoagulation.

Statement: Eine orale Antikoagulation bei Patienten mit kognitiven Einschränkungen oder einer Demenz und Vorhofflimmern ist gerechtfertigt, solange die regelmäßige Medikamenteneinnahme und Kontrolle gewährleistet sind.

Statement: Eine schwere zerebrale Mikroangiopathie erhöht das Risiko von zerebralen Blutungskomplikationen bei einer oralen Antikoagulation. Mit dieser Feststellung ist keine Aussage über den Nettonutzen einer oralen Antikoagulation bei diesen Patienten getroffen. Die zerebrale Mikroangiopathie sollte für die Mehrheit der Patienten keine Kontraindikation darstellen.

Das Schlaganfallrisiko bei Vorhofflimmern steigt steil mit dem Alter. Daher sollten insbesondere Patienten im Alter über 75 Jahren mit Vorhofflimmern antikoaguliert werden. Bei Patienten, bei denen Sturzgefahr besteht, muss genau evaluiert werden, was die Ursache für diese Stürze ist und wie gefährlich die Stürze potenziell sind. So sind beispielsweise Stürze im Rahmen von epileptischen Anfällen eine klare Kontraindikation für eine orale Antikoagulation. Synkopen führen andererseits sehr selten zu schwerwiegenden Verletzungen, sodass hier durchaus eine Antikoagulation durchgeführt werden kann. Auch Vorhofflimmern-Patienten mit kognitiven Einschränkungen oder Demenz haben ein Recht darauf, vor einem schweren Schlaganfall mit bleibender körperlicher Behinderung bewahrt zu bleiben. Hier kann eine Antikoagulation durchgeführt werden, wenn die Medikamenteneinnahme überwacht wird und garantiert wird, dass bei der Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten die INR(international normalized ratio)-Kontrollen regelmäßig durchgeführt werden. Eine schwere Mikroangiopathie in der Computer- oder Kernspintomographie ist eine Kontraindikation für eine orale Antikoagulation, da hier das Blutungsrisiko erhöht ist. Patienten mit zahlreichen Mikroblutungen subkortikal in der Kernspintomographie sowie einer positiven Familienanamnese bezüglich zerebraler Blutungen im Alter unter 70 Jahren sollten nicht antikoaguliert werden, da bei dieser Konstellation sehr wahrscheinlich eine Amyloid-Angiopathie vorliegt.

Empfehlung: Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban sind einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern hinsichtlich des Auftretens eines Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie nicht unterlegen.

Empfehlung: Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban sind bei Beachtung ihrer Kontraindikationen einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern überlegen, da infolge dieser Behandlung weniger lebensbedrohliche oder fatale Blutungen auftreten.

Empfehlung: Die Ergebnisse in der Untergruppe der Patienten mit Schlaganfall oder TIA waren mit denen in der Gesamtstudie jeweils vereinbar.

Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban wurden in drei großen randomisierten Studien bei Vorhofflimmern-Patienten mit dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (Coumadin^®) verglichen. In der RE-LY-Studie fand sich eine vergleichbare Wirkung bezüglich des Endpunkts Schlaganfall und systemische Embolie für die niedrige Dosis von 2-mal 110 mg Dabigatran verglichen mit Warfarin und eine überlegene Wirksamkeit für die hohe Dosis von Dabigatran von 2-mal 150 mg [25]. In der ROCKET-AF-Studie war in der Per-Protokoll-Analyse 20 mg Rivaroxaban 1-mal täglich einer Behandlung mit Warfarin überlegen [26]. In der ARISTOTLE-Studie war eine Therapie mit 2-mal 5 mg Apixaban einer Behandlung mit Warfarin überlegen [27]. In den jeweiligen Untergruppen der Patienten mit TIA und Schlaganfall ergab sich ein jeweils signifikanter Trend, der aber in den einzelnen Studien nicht signifikant war [28–30]. Eine Metaanalyse der Subgruppen in den randomisierten Studien nach TIA und Schlaganfall ergibt aber eine signifikante Reduktion von Schlaganfall und systemischer Embolie, eine signifikante Reduktion schwerwiegender Blutungskomplikationen, eine signifikante Reduktion der Mortalität und eine hochsignifikante Reduktion intrazerebraler und intrakranieller Blutungen von über 60% [31].

Empfehlung: Die neuen Antikoagulanzien stellen eine Alternative zu den Vitamin-K-Antagonisten dar und sollten aufgrund des günstigeren Nutzen-Risiko-Profils zur Anwendung kommen.

Neben der Tatsache, dass bei den neuen Antikoagulanzien keine regelmäßigen Kontrollen der Gerinnung notwendig sind, und der Tatsache, dass sie nur mit wenigen anderen medikamentösen Therapien oder Nahrungsmitteln interagieren, ist das Hauptargument in der Sekundärprävention des Schlaganfalls die deutliche Reduktion des Risikos von intrakraniellen Blutungen. Diese haben bei antikoagulierten Patienten eine Mortalität zwischen 40 und 50% [32]. Angesichts der relativ kurzen Halbwertszeit der neuen Antikoagulanzien ist allerdings die Compliance und Adhärenz bei der Medikamenteneinnahme von besonderer Wichtigkeit und die Patienten müssen entsprechend geschult werden.

Empfehlung: Zu Beginn der Behandlung mit den neuen oralen Antikoagulanzien muss die Nierenfunktion mittels Creatinin-Clearance überprüft werden. Eine Creatinin-Clearance <30 ml/min stellt eine Kontraindikation für eine Behandlung mit Dabigatran dar. Eine Behandlung mit Apixaban oder Rivaroxaban ist bei einer Creatinin-Clearance <15 ml/min kontraindiziert. Bei Patienten mit einem Alter über 75 Jahre und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung nach Herstellerangaben angepasst werden. Ferner sollte bei diesen Patienten mindestens einmal jährlich die Nierenfunktion überprüft werden.

Ähnlich wie bei den Vitamin-K-Antagonisten ist die Ausscheidung und Metabolisierung der neuen Antikoagulanzien von der Nierenfunktion abhängig. Dies gilt insbesondere für Dabigatran. Bei Risikopatienten reicht es sicher nicht, die Creatinin-Clearance nur einmal pro Jahr zu überprüfen. Hier müssen die Kontrollen engmaschiger erfolgen. Die Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie empfehlen, bereits bei einer Creatinin-Clearance unter 50 ml/min eine Dosisreduktion vorzunehmen beziehungsweise nicht mit den neuen Antikoagulanzien zu behandeln.

Empfehlung: Patienten nach akutem ischämischem Insult mit Vorhofflimmern, die für Vitamin-K-Ant- agonisten ungeeignet sind und bisher dauerhaft mit einem Thrombozytenfunktionshemmer behandelt wurden und bei denen keine Kontraindikation für die Gabe von Apixaban vorliegt, sollten mit Apixaban behandelt werden. Thrombozytenfunktionshemmer sollten in der Sekundärprävention nach akutem ischämischem Insult mit Vorhofflimmern nicht mehr verwendet werden, sofern keine kardiologische Indikation für die Gabe von Thrombozytenfunktionshemmern vorliegt.

In der AVERROES-Studie wurden Patienten mit Vorhofflimmern eingeschlossen, die entweder keine Vitamin-K-Antagonisten einnehmen wollten oder bei denen der behandelnde Arzt der Meinung war, dass die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten zu gefährlich sei. Die Patienten erhielten entweder 2-mal 5 mg Apixaban oder ASS in Dosierungen zwischen 75 und 325 mg. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da eine hochsignifikante Überlegenheit von Apixaban für den Endpunkt Schlaganfall und systemische Embolie vorlag. Gleichzeitig ergab sich kein Unterschied in den schwerwiegenden Blutungskomplikationen. Schon die alte EAFT-Studie hatte 1993 gezeigt, dass bei Patienten nach TIA und leichtem Schlaganfall und Vorhofflimmern eine orale Antikoagulation mit Warfarin hoch wirksam ist, während ASS nur zu einer nicht signifikanten 14%igen Reduktion des Schlaganfallrisikos führt. Da Apixaban einer Behandlung mit Warfarin deutlich überlegen ist, die Überlegenheit in der Sekundärprävention mit einer Risikoreduktion von 70% sogar noch höher ausfällt als in der Primärprävention und ein gleich hohes Risiko für schwerwiegende Blutungen besteht, sollte Acetylsalicylsäure nicht mehr eingesetzt werden. Ob dies auch für Rivaroxaban und Dabigatran gilt, ist nicht untersucht worden.

Kritisch ist die Frage der Kombination von neuen Antikoagulanzien mit Thrombozytenfunktionshemmern. Soweit bisher bekannt ist, reduziert die Zugabe von ASS bei Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung nicht das Risiko vaskulärer Ereignisse, sondern erhöht lediglich das Blutungsrisiko um absolut 1 bis 2 Prozentpunkte pro Jahr. Eine Dreifachtherapie mit Warfarin oder einem neuen Antikoagulans plus ASS plus Clopidogrel erhöht das absolute Blutungsrisiko um 2 bis 3 Prozentpunkte pro Jahr [33]. Daher sollte die Dreifachtherapie nur bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit oder ohne Stentimplantation durchgeführt werden; zudem sollte die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Wenn Patienten ein akutes Koronarsyndrom erleiden, sollten unbeschichtete Stents Verwendung finden, da hier die Behandlungsdauer mit der Dreifachtherapie deutlich kürzer ist.

Empfehlung: Patienten nach einem ischämischen Insult mit arterieller Hypertonie sollten langfristig antihypertensiv behandelt werden.

Die arterielle Hypertonie ist ein wichtiger Risikofaktor für Rezidivschlaganfälle nach einer TIA oder einem ersten ischämischen Insult. Große Metaanalysen zeigen, dass eine antihypertensive Therapie nach ischämischem Insult das Risiko eines Rezidivschlaganfalls um etwa 30% reduziert. Die beste wissenschaftliche Evidenz besteht für eine Behandlung mit ACE-Hemmern. Die Kombination von ACE-Hemmern mit Angiotensin-Rezeptorblockern ist einer Monotherapie nicht überlegen.

Empfehlung: Grundsätzlich soll der Blutdruck unter 140/90 mmHg gesenkt werden.

Empfehlung: Da der Blutdruck nicht auf einen exakten Wert titriert werden kann, wird ein Zielkorridor empfohlen: der Therapiekorridor des Zielblutdrucks sollte dabei zwischen 120/70 mmHg und 140/90 mmHg unter Berücksichtigung der Komorbiditäten und unerwünschten Wirkungen liegen.

Empfehlung: Werte des Blutdrucks <120/70 mmHg sollten nicht angestrebt werden.

Große Metaanalysen zeigen, dass ähnlich wie beim Myokardinfarkt, wenn auch abgeschwächt, eine J-förmige Beziehung zwischen Blutdruck und Rezidivrate nach TIA oder Schlaganfall besteht.

Dies bedeutet, dass Blutdruckwerte über 140/90 mmHg mit einem erhöhten Rezidivrisiko für Schlaganfälle einhergehen und Blutdruckwerte unter 110/70 mmHg mit einem etwas erhöhten Mortalitätsrisiko [34]. Daher sollte ein Zielkorridor des Blutdrucks zwischen 120 und 140 mmHg systolisch angestrebt werden.

Im Gegensatz zur Primärprophylaxe zerebrovaskulärer Erkrankungen ist die Sekundärprophylaxe nach TIA und Schlaganfall sehr viel effektiver in Bezug auf die absolute Risikoreduktion und daher auch von großer gesundheitsökonomischer Bedeutung. Die hiermit verbundenen Kosten erscheinen zwar im Vergleich zu anderen chronischen Erkrankungen eher niedrig, summieren sich aber aufgrund der hohen Prävalenz der Erkrankung. Dies führte in der Vergangenheit immer wieder zu ökonomisch motivierten Therapieempfehlungen, welche jedoch nicht Gegenstand dieser evidenzbasierten wissenschaftlichen Leitlinie sind.

Die wichtigsten sekundärprophylaktischen Empfehlungen nach Schlaganfall werden in dieser Leitlinie erstmals auf S3-Niveau dargestellt. Eine S3-Leitlinie ist deswegen sinnvoll, weil es sich um ein Krankheitsbild mit hoher Prävalenz handelt, die Datenlage zur Diagnose oder Therapie teilweise widersprüchlich ist und viele Fachgruppen involviert sein müssen. Der Entwicklungsprozess dieses ersten Teils der neuen Leitlinie dauerte fast zwei Jahre. Der zweite Teil der Leitlinie befindet sich derzeit noch in Bearbeitung und umfasst Empfehlungen zu Lebensstiländerungen, offenem Foramen ovale, anderen Indikationen für orale Antikoagulanzien außer Vorhofflimmern, Stenosen der hirnversorgenden Gefäße (außer Arteria carotis), Hormonersatztherapie, Diabetes mellitus und obstruktivem Schlafapnoesyndrom. Mit einem Erscheinen ist Mitte 2014 zu rechnen.

HCD hat Honorare für Teilnahme an klinischen Studien, Mitarbeit in Advisory Boards und Vorträge erhalten von: Abbott, Allergan, AstraZeneca, Bayer Vital, BMS, Boehringer Ingelheim, CoAxia, Corimmun, Covidien, Daiichi-Sankyo, D-Pharm, Fresenius, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, MSD, MindFrame, Neurobiological Technologies, Novartis, Novo-Nordisk, Paion, Parke-Davis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Servier, Solvay, Thrombogenics, Wyeth und Yamanouchi. Forschungsprojekte der Universitätsklinik für Neurologie in Essen wurden unterstützt von: Astra/Zeneca, GSK, Boehringer Ingelheim, Novartis, Janssen-Cilag und Sanofi-Aventis. Die Universitätsklinik für Neurologie hat Forschungsmittel von den folgenden Institutionen erhalten: DFG, BMBF, EU, Bertelsmann Stiftung und Heinz-Nixdorf Stiftung. H.-C. Diener besitzt keine Aktien oder Anteile von Pharmafirmen. HCD ist Herausgeber der Therapieleitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie.

CW wird durch Forschungszuwendungen von Johnson & Johnson unterstützt und erhielt in den letzten drei Jahren Reisekostenunterstützung sowie Honorare für Mitarbeit in Advisory Boards und Vorträge von: Bayer-Schering, Biogen Idec, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis und TEVA.

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Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Prof. Dr. Christian Weimar, Neurologische Universitätsklinik, Hufelandstraße 55, 45147 Essen, E-Mail: hans.diener@uni-duisburg-essen.de