Gastrointestinale Blutung mit Todesfolge durch Kombination von Citalopram mit Acetylsalicylsäure

Dr. med. Matthias Nauhaus, Prof. Dr. med. Stefan Kropp, Asklepios-Fachklinikum Lübben, Luckauer Straße 17, 15907 Lübben, E-Mail: m.nauhaus@asklepios.com

Dr. med. Renate Grohmann, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Ludwig-Maximilians-Universität München, Nussbaumstraße 7, 80336 München

Dr. med. Detlef Degner, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universitätsmedizin Göttingen, Von-Siebold-Straße 5, 37075 Göttingen

Citalopram ist in Deutschland seit 1996 zur Behandlung von depressiven Erkrankungen zugelassen. Die antidepressive Wirkung wird durch eine hochselektive Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme am präsynaptischen Neuron und eine daraus resultierende vermehrte Stimulation postsynaptischer Serotonin-Rezeptoren erzielt. Mittlerweile ist der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer auch für die Behandlung von Panikstörungen mit oder ohne Agoraphobie zugelassen [7].

Unter den potenziellen unerwünschten Arzneimittelwirkungen sah man anfangs vor allem Übelkeit, Mundtrockenheit, Somnolenz, Hyperhidrosis, Tremor, Emesis, Diarrhö sowie sexuelle Dysfunktionen und Ejakulationsstörungen – besonders in der Einstellungsphase – als problematisch an. In den letzten Jahren trat jedoch zunehmend eine erhöhte Inzidenz von gastrointestinalen Blutungen unter der Behandlung mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) in den Fokus. Diese wird darauf zurückgeführt, dass der Serotonin-Gehalt in Thrombozyten unter der Behandlung mit einem dieser Wirkstoffe vermindert ist, was eine Störung der Thrombozytenfunktion mit verminderter Aggregationsfähigkeit nach sich zieht [10]. Wenn SSRI zusammen mit anderen Wirkstoffen verordnet werden, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen, wird daher mittlerweile empfohlen, zusätzlich ein Antazidum oder einen Protonenpumpenhemmer zu geben und so eine Verringerung des gastrointestinalen Blutungsrisikos anzustreben.

Im Folgenden berichten wir über eine unter gleichzeitiger Behandlung mit Citalopram und Acetylsalicylsäure aufgetretene gastrointestinale Blutung mit daraus resultierendem Myokardinfarkt, welcher letztendlich den Tod des Patienten zur Folge hatte.

Der 87-jährige Patient kam im Rahmen einer bekannten Panikstörung sowie einer senilen Demenz vom Alzheimer-Typ zur vierten stationären psychiatrischen Behandlung in unsere Klinik. An somatischen Diagnosen waren bekannt: ein Vorhofflimmern, eine essenzielle Hypertonie, ein Diabetes mellitus Typ 2, eine Gonarthrose beidseitig sowie ein Zustand nach Myokardinfarkt (Ereignisdatum unbekannt).

Aufgrund der Panikstörung wurde der Patient eineinhalb Jahre vor der aktuellen Behandlung auf den SSRI Escitalopram eingestellt; in der Zwischenzeit wurde diese Medikation (wegen Schwierigkeiten der Kostenübernahme) auf Citalopram (20 mg/Tag) umgestellt. An psychopharmakologischer Komedikation erhielt der Patient bereits seit vielen Monaten Olanzapin (5 mg/Tag) und Zopiclon (7,5 mg/Tag). Die somatische Medikation bestand seit langer Zeit aus Nitrendipin (20 mg/Tag), Bisoprolol (5 mg/Tag), Lisinopril/Hydrochlorothiazid (20/12,5 mg pro Tag), Buprenorphin-Pflaster (20 µg/Stunde) und Vitamin B₁₂ (1000 µg wöchentlich). Zudem wurde wegen des Zustands nach Myokardinfarkt seit mindestens eineinhalb Jahren Acetylsalicylsäure (ASS, 100 mg/Tag) verabreicht. Drei Tage nach der Klinikaufnahme erhielt der Patient zudem einmalig Pregabalin (150 mg) sowie über drei Tage Lactulose (10 ml/Tag).

Vier Tage nach der Klinikaufnahme kam es in den Abendstunden subakut zu Dyspnoe, thorakalen Schmerzen, Blässe und Absetzen einer großen Menge breiigem, schwarzem Stuhl. Im sofort durchgeführten Notfalllabor ergab sich eine ausgeprägte Anämie: Die Erythrozyten-Zahl betrug 1,81 Tpt/l (1,81×10⁶/µl), der Hämoglobinwert (Hb) 3,2 mmol/l und der Hämatokrit 0,164. Diese Werte waren im drei Tage zuvor durchgeführten Aufnahmelabor bereits erniedrigt (Erythrozyten 2,91 Tpt/l, Hb 6,0 mmol/l, Hämatokrit 0,28). Seit wann die Werte erniedrigt waren, ist unbekannt.

Der Patient wurde daraufhin umgehend in ein Allgemeinkrankenhaus verlegt, wo er bei Eintreffen einen Blutdruck von 85/45 mmHg sowie eine Herzfrequenz von 51 Schlägen/Minute aufwies. Nach Einleitung einer Volumen- und Transfusionstherapie konnte eine Notfallgastroskopie durchgeführt werden. Als Ursache der Blutung wurde hierbei ein zirkuläres Ulkus mit blutendem Gefäßstumpf im Bulbusbereich identifiziert. Mittels Clips und Adrenalin-Unterspritzung konnte eine Blutstillung erreicht werden. Kompliziert wurde der initiale Verlauf durch ein vermutliches Aspirationsgeschehen, das im Röntgen-Thorax eine konfluierende Verdichtung im linken Unterlappen bot.

Da der Patient wenige Stunden nach der Übernahme erneut über thorakale Schmerzen klagte und eine nichtinvasive Maskenbeatmung zu keiner Verbesserung der Sauerstoffsättigung führte, wurde die Indikation zur Intubation und Einleitung einer kontrollierten Beatmungstherapie gestellt. Aufgrund hypotoner Kreislaufverhältnisse musste schließlich auch eine kombinierte Catecholamin-Therapie eingeleitet werden.

Durch einen Myokardinfarkt spitzte sich die Situation schließlich zu. Wegen der gastrointestinalen Blutung war die Gabe von Acetylsalicylsäure und Clopidogrel kontraindiziert und somit eine Verlegung des Patienten zur invasiven kardiovaskulären Diagnostik nicht möglich. Drei Tage nach der Aufnahme im Allgemeinkrankenhaus wurde der Patient erstmalig extubiert, worauf sich eine intermittierende nichtinvasive Beatmungstherapie anschloss. Eine wenige Tage später durchgeführte Echokardiographie ergab eine visuell geschätzte Auswurffraktion von 40%, ein umschriebenes Aneurysma des linken Ventrikels im Bereich des apikoseptalen Segments sowie eine Hypokinesie septal, apikal und lateral. Zudem waren die Troponin-Werte am zweiten Tag nach der Übernahme aus unserer Klinik mit 6667 pg/ml hochpathologisch.

Neun Tage nach der Übernahme wurde der Patient wegen insuffizienter Spontanatmung erneut intubiert, wobei sich reichlich blutiges Bronchialsekret absaugen ließ. Die bei der Aufnahme in das Allgemeinkrankenhaus primär mit einem Aminopenicillin (Ampicillin/Sulbactam) eingeleitete Antibiose wurde schließlich kalkuliert auf Piperacillin/Tazobactam umgestellt. Aus dem Trachialsekret konnten zunächst nur vergrünende Streptokokken und Candida nachgewiesen werden, 12 Tage nach der Aufnahme wurden auch Escherichia coli angezüchtet. An diesem Tag kam es auch zu einem einmaligen Fieberschub mit 39,3°C. – Die am selben Tag durchgeführte Röntgenkontrolle zeigte eine vollständige Rückbildung der pulmonal-venösen Lungenstauung bei Ausschluss von pulmonalen Infiltraten. Dabei wurden auch keine Atelektasen oder Pleuraergüsse dargestellt. In einer ebenfalls am Tag 12 durchgeführten Kontroll-Endoskopie bestand noch ein großes Ulkus und die Bulbusschleimhaut war noch deutlich vulnerabel.

Da der multimorbide Patient nur eine unzureichende hämodynamische Rekompensationsfähigkeit aufwies, verstarb er am Tag 13 nach der Übernahme infolge des Myokardinfarkts, der von den internistischen Kollegen als wahrscheinliche Folge der Blutungsanämie und der damit verbundenen hypotonen Kreislaufdysregulation gesehen wurde.

Die erhöhte Blutungsneigung bei einer Therapie mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wird auf eine deutlich reduzierte Serotonin-Aufnahme in die Thrombozyten zurückgeführt [4]. Zudem wird davon ausgegangen, dass SSRI die Thrombozytenaggregation zusätzlich über andere Mechanismen hemmen. Das dürfte ein Grund sein, warum in einer Studie mit Sertralin dessen gerinnungshemmende Wirkung sogar über die von ASS und Clopidogrel hinausging [9].

Aus diesen Erkenntnissen ergibt sich die Frage, inwiefern sich dies in der Praxis auswirkt. Die Autoren einer Übersichtsarbeit wiesen 2010 darauf hin, dass zahlreiche Fall-Kontroll- und Kohortenstudien bei Einnahme von SSRI eine Erhöhung des Risikos für obere gastrointestinale Blutungen um den Faktor 1,5 bis 3,6 ergaben [3, 11, 13].

Die Autoren einer Kohortenstudie aus dem Jahr 2003 analysierten die Daten von 26005 Einwohnern einer dänischen Region, die mit einem Antidepressivum behandelt wurden [2]. Die Patienten, die nur einen SSRI einnahmen, wiesen dabei ein 3,6-fach erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen auf. Bei denen, die mit einem SSRI und einem nichtsteroidalen Antirheumatikum behandelt wurden, betrug der Faktor 12,2. Diejenigen, die neben dem SSRI mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure therapiert wurden, hatten immerhin ein 5,2-fach erhöhtes Risiko. Kombinierte Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) erhöhten das Risiko ebenfalls, während Antidepressiva ohne Wirkung auf die Serotonin-Wiederaufnahme keinen Einfluss auf das Blutungsrisiko hatten.

Eine Untersuchung, in die vier Beobachtungsstudien mit insgesamt 153000 Patienten einbezogen wurden, ergab ein deutlich erhöhtes Risiko für eine obere gastrointestinale Blutung (Odds-Ratio [OR] 6,33; 95%-Konfidenzintervall [KI] 3,40–11,8), wenn ein SSRI zusammen mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum (NSAID) verabreicht wurde. Bei alleiniger Gabe eines SSRI betrug das relative Risiko 2,36 (95%-KI 1,44–3,85) [6]. Dabei ergab sich im Rahmen der Untersuchung eine Number Needed to Harm von 106, wenn die Patienten gleichzeitig mit einem SSRI und einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum therapiert wurden.

Wenn ein SSRI gleichzeitig mit einem Cumarin verabreicht wurde, konnte hingegen zwar ein erhöhtes Risiko für nichtgastrointestinale Blutungen (adjustiertes Odds-Ratio [OR]: 1,7; 95%-KI 1,1–2,5) gefunden werden, aber kein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen (adjustiertes OR: 0,8; 95%-KI 0,4–1,5) [8].

Unter einer Kombination aus einem SSRI und einem Thrombozytenfunktionshemmer scheint dagegen nur das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöht zu sein: In einer Untersuchung aus Ohio war das Risiko für hämorrhagische Schlaganfälle bei SSRI-Einnahme nicht erhöht [5].

Im Gegensatz zu den oben ausgeführten Ergebnissen zeigte sich in einer spanischen Untersuchung bei Gabe eines SSRI kein erhöhtes gastrointestinales Blutungsrisiko [1]. Hier betrug das adjustierte Odds-Ratio für eine gastrointestinale Blutung bei Patienten, die mit einem SSRI behandelt wurden, beim Vergleich von 581 Fällen mit 1358 Kontrollen lediglich 1,06 (95%-Kl 0,57–1,96). In dieser Studie wurde allerdings eine eventuelle zusätzliche Gabe eines NSAID nicht gesondert berücksichtigt.

In einer australischen Untersuchung, in der Daten von 4136 Patienten mit einer Bypass-Operation ausgewertet wurden, von denen 105 (2,5%) mit einem SSRI oder SSNRI wie Venlafaxin oder Duloxetin behandelt wurden, zeigte sich bei Einnahme eines SSRI oder SSNRI ebenfalls kein generell erhöhtes Blutungsrisiko [12]. Dies galt auch für die Patienten, die zusätzlich mit einem Thrombozytenfunktionshemmer therapiert wurden.

Unser Fallbericht und die anschließende Literaturübersicht sollen dazu dienen, diese potenziell letal verlaufende unerwünschte Arzneimittelwirkung vermehrt ins Bewusstsein zu rücken. Obwohl das Risiko seit einigen Jahren durchaus bekannt ist – und noch immer kontrovers diskutiert wird –, wird es in der Praxis sicherlich noch nicht ausreichend gewürdigt. Im vorliegenden Fall dürfte davon auszugehen sein, dass die kombinierte Behandlung mit Citalopram und Acetylsalicylsäure die Magenblutung mit dem folgenden fatalen Verlauf verursacht hat. Da eine solche Kombination bei vielen, vor allem bei multimorbiden Patienten unvermeidlich sein dürfte, wäre es zumindest angebracht, an einen ausreichenden Magenschutz, beispielsweise durch einen Protonenpumpenhemmer, zu denken.

In weiteren Untersuchungen sollte aus unserer Sicht aufgeklärt werden, ob möglicherweise die alleinige Gabe eines SSRI als thrombozytenaggregationshemmendem Wirkstoff ausreichen würde, sodass bei Patienten unter SSRI-Therapie auf eine zusätzliche Gabe von Acetylsalicylsäure verzichtet werden könnte.

Bemerkenswert ist in dem hier dargestellten Fall, dass die klinisch manifeste gastrointestinale Blutung erst nach einer langen kontinuierlichen Einnahme eines SSRI (initial Escitalopram, dann Citalopram) zusammen mit ASS auftrat. Das ist ein deutlicher Hinweis darauf, dass die behandlenden Ärzte diese potenzielle unerwünschte Arzneimittelwirkung nicht nur zu Beginn der Behandlung im Blick haben sollten, sondern dass sie dieses Risiko während der gesamten Behandlungsdauer ausreichend berücksichtigen müssen.

Wir danken Herrn Dr. med. Hartmut Grosch, Chefarzt der Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin der Spreewaldklinik Lübben, für die freundliche Unterstützung bei der Rekrutierung von Behandlungsinformationen.

In an 87-year-old patient a simultaneous treatment with citalopram and acetylsalicylic acid resulted in a gastrointestinal bleeding that arose as a consequence in a deadly myocardial infarction. In the workup and discussion within the AMSP project (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie) it was assumed that a substantial inhibition of platelet aggregation by the substances resulted in this event. The present article will serve to give an overview of the current literature in addition to the case presentation about this subject and in particular to raise awareness of this adverse drug reaction.

Key words: Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), citalopram, GI bleeding, acetyl salicylic acid, NSAIDs

1. Carvajal A, Ortega S, Del Olmo L, Vidal X, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and gastrointestinal bleeding: a case-control study. PLoS One 2011;6:e19819. doi: 10.137/journal.pone.0019819.

2. Dalton OS, Johansen C, Mellemkjær L, et al. Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal tract bleeding. A population-based cohort study. Arch Intern Med 2003;163:59–64.

3. de Abajo FJ, Montero D, Rodriguez LA, et al. Antidepressants and risk of upper gastrointestinal bleeding. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006;98:304–10.

4. Hergovich N, Aigner M, Eichler HG, et al. Paroxetine decreases platelet serotonin storage and platelet function in human beings. Clin Pharmacol Ther 2000;68:435–42.

5. Kharofa J, Sekar P, Haverbusch M, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and risk of hemorrhagic stroke. Stroke 2007;38:3049–51.

6. Loke YK, Trivedi AN, Singh S. Meta-analysis: gastrointestinal bleeding due to interaction between selective serotonin uptake inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:31–40.

7. Promonta Lundbeck Arzneimittel GmbH & Co., Cipramil^® Service-Team/Deutschland. Cipramil^®-Basisbroschüre.

8. Schalekamp T, Klungel OH, Souverein PC, de Boer A. Increased bleeding risk with concurrent use of selective serotonin reuptake inhibitors and coumarins. Arch Intern Med 2008;168:180–5.

9. Serebruany VL, Glassman AH, Malinin AI, et al. Sertraline anti depressant heart attack randomized trial study group. Platelet/endothelial biomarkers in depressed patients treated with the selective serotonin reuptake inhibitor sertraline after acute coronary events. Circulation 2003;108:939–44.

10. Serebruany VL, O’Connor CM, Gurbel PA. Effects of selective serotonin reuptake inhibitors on platelets in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2001;87:1398–400.

11. Strubel T, Birkhofer A, Mößner G, Förstl H. Blutungsrisiko unter SSRI-Behandlung. Nervenarzt 2010;81:549–55.

12. Tully PJ, Cardinal T, Bennetts JS, Baker RA. Selective serotonin reuptake inhibitors, venlafaxine and duloxetine are associated with in hospital morbidity but not bleeding or late mortality after coronary artery bypass graft surgery. Heart Lung Circ 2012;21:206–14.

13. Wessinger S, Kaplan M, Choi L, et al. Increased use of selective serotonin reuptake inhibitors in patients admitted with gastrointestinal haemorrhage: a multicentre retrospective analysis. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:937–44.