Fingolimod nach der Zulassung

Dr. Aiden Haghikia, Neurologische Klinik, St. Josef-Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum, Gudrunstraße 56, 44791 Bochum und Nuffield Department of Clinical Neurosciences, Weatherall Institute of Molecular Medicine, John Radcliffe Hospital, University of Oxford, Oxford, OX3 9DS, United Kingdom, E-Mail: aiden.haghikia@ndm.ox.ac.uk

Prof. Dr. med. Ralf Gold, Neurologische Klinik, St. Josef-Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum, Gudrunstraße 56, 44791 Bochum

Nach Auftreten von zwei tödlich verlaufenden Enzephalitis-Fällen in den Zulassungsstudien – verursacht durch Herpes- bzw. Varicella-Zoster-Viren (VZV) – und kardialen Nebenwirkungen wurde die Zulassung von Fingolimod (Gilenya^®, Novartis, Basel) zur Therapie der multiplen Sklerose (MS) durch die EMA nur eingeschränkt, und zwar als Eskalationstherapie beschlossen. In den USA erteilte die FDA hingegen eine Zulassung als Basisprophylaxe, allerdings mit der Auflage, der Hersteller müsse prospektive Sicherheitsstudien auch nach der Zulassung durchführen. Inzwischen ist auch von der EMA eine Revision der Zulassung von Fingolimod erfolgt, nachdem von einem unklaren Todesfall 24 Stunden nach der ersten Fingolimod-Gabe berichtet wurde. Das CHMP (Committee for medicinal products for human use [Ausschuss für Humanarzneimittel]) untersuchte diesen Fall und 14 weitere Todesfälle, die in Zusammenhang mit Fingolimod aufgetreten waren, wobei in den meisten dieser Fälle eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese vorlag. Das CHMP kam im April 2012 zu dem Schluss, dass kein direkter Zusammenhang zwischen den Todesfällen und der Therapie mit Fingolimod bestehen würde [1]. Zudem würde die krankheitsreduzierende Wirkung von Fingolimod gegenüber dem Risiko von therapieassoziierten Nebenwirkungen überwiegen. Allerdings wurde auch eine Erweiterung der Vorsichtsmaßnahmen bei der Verabreichung von Fingolimod beschlossen, die eine kardiale Dauerüberwachung für die ersten sechs Stunden nach der ersten Medikamentendosis beinhaltet. Auch sollte bei MS-Patienten mit einer schwerwiegenden kardialen Vorgeschichte von der Therapie mit Fingolimod möglichst abgesehen werden und bei absolut notwendiger Indikation eine engmaschige kardiale Überwachung in Zusammenarbeit mit einem Kardiologen angestrebt werden. Auch außerhalb Europas, etwa in der US-amerikanischen Neurologie wird zunehmend die Meinung vertreten, dass trotz der Zulassung als Basistherapie Fingolimod in der klinischen Realität als erste Eskalationstherapie nach Versagen von herkömmlichen Basistherapeutika eingesetzt wird und die bisherigen Immunsuppressiva eine eigens etablierte zweite Eskalationsstufe darstellen [9].

Kardiomyozyten, vor allem in den Vorhöfen, exprimieren mit unterschiedlicher Ausprägung verschiedene Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren (S1PR), so dass es nicht überrascht, wenn die Wirkung von Fingolimod eine kardiale Komponente über einen Angriff an Muskelzellen oder am Reizleitungssystem aufweist [8]. Nach Bindung an S1PRs führt Fingolimod zur Aktivierung einer intrazellulären Kaskade, die letztendlich eine Hyperpolarisation und verringerte Erregbarkeit der Kardiomyozyten bewirkt, was die reduzierte Herzfrequenz erklärt. Dieser Effekt ist allerdings zeitlich selbstlimitierend, da die chronische Einnahme von Fingolimod eine Rezeptor-Desensibilisierung bedingt.

In den klinischen Studien war dosisabhängig eine transiente Abnahme der Herzfrequenz etwa vier Stunden nach Gabe von Fingolimod aufgetreten, die allerdings bei über 99% der Patienten keine Symptome verursachte [2, 7]. Lediglich eine kleine Minderheit zeigte leichtgradige Symptome, wie Schwindelgefühl und Müdigkeit, die aber nicht länger als 24 Stunden anhielten. Zudem wurden ebenfalls dosisabhängig kardiale Reizüberleitungsverzögerungen im Sinne von AV-Blöcken ersten Grades unter Fingolimod verzeichnet.

Um der Frage nach langfristigen kardialen Veränderungen unter Fingolimod nachzugehen, führte der Hersteller eine Studie mit gesunden Probanden durch, in der 39 Teilnehmer 14 Tage lang entweder Fingolimod in den Dosierungen 0,5 und 1,25 mg täglich oder Plazebo erhielten und kardiopulmonal engmaschig beobachtet wurden [11]. Die Ergebnisse dieser Studie bestätigten hauptsächlich die zuvor in den Zulassungsstudien erhobenen Befunde zur kardialen Wirkung von Fingolimod bei MS-Patienten: im Vergleich zu Plazebo kam es dosisabhängig zu einer moderaten Herzfrequenzabnahme von 10 bis 15 Schlägen pro Minute innerhalb der ersten drei bis fünf Stunden nach Verabreichung der Substanz [4]. Aus den Phase-III-Studien ist bekannt, dass sich die wesentliche kardiale Wirkung bereits sechs Stunden nach Therapiebeginn zurückbildet und die Herzfrequenz sich unter laufender Fingolimod-Therapie innerhalb von etwa einem Monat vollständig normalisiert [2].

Eine viermonatige Erweiterungsstudie, die mit über 2400 MS-Patienten im Anschluss an die Phase-III-Studien open Label durchgeführt wurde, diente der Beobachtung von Nebenwirkungen unter einer Dosis von 0,5 mg Fingolimod täglich. Die vorläufigen und noch nicht publizierten Daten scheinen die bisherigen Erwartungen bezüglich der relativ unproblematischen kardialen Nebenwirkung und sonstiger Symptome zu bestätigen.

Aus diesen Kenntnissen über die kardiale Reaktion auf die Fingolimod-Therapie ergeben sich für den klinischen Einsatz der Substanz einige Vorsichtsmaßnahmen, die zu beachten sind und auf die in den überarbeiteten MS-Leitlinien detailliert Bezug genommen wird. So gilt es, eine sechsstündige kardiale Beobachtung mittels EKG nach erster Gabe einzuhalten, und der Einsatz von Fingolimod ist bei Erregungsleitungsstörungen, wie AV-Block II Typ Mobitz und höhergradig, kontraindiziert. Ebenfalls zu vermeiden ist Fingolimod bei Patienten unter bestimmten Antiarrhythmika, wie Ajmalin und Disopyramid, und negativ chronotropen Substanzen und Digitalis-Präparaten.

Aufgrund des nicht depletierenden Charakters von Fingolimod auf den zellulären Bestand der Immunabwehr treten kaum mehr Infektionen oder schwere Infektionen auf als etwa mit dem Vergleichspräparat Interferon beta-1a in der Zulassungsstudie [2]. Allerdings erregten die beiden tragisch verlaufenden Enzephalitiden unter der höheren Dosierung von 1,25 mg Fingolimod viel Aufmerksamkeit, und auch dieser Aspekt wurde in der Nachbeobachtungsstudie genauer beleuchtet. Bei den meisten Infektionen handelte es sich um leicht- bis mittelschwere Infektionen des Nasopharynx bzw. der oberen Atemwege. Lediglich Herpes-Virus-Infektionen wurden vergleichsweise vermehrt unter der höheren Dosierung von 1,25 mg Fingolimod beobachtet. In Deutschland ist es obligatorisch, die Anamnese bezüglich abgelaufener VZV-Infektionen zu erheben und im Fall einer negativen Anamnese bzw. eines fehlendem Immuntiters vor Therapieinitiierung eine Impfung vorzunehmen. Zudem ist Fingolimod kontraindiziert bei chronisch-infektiösen Erkrankungen, wie Hepatitis B/C und Tuberkulose. Bei bislang unklarem Einfluss einer Fingolimod-Therapie auf die aktive Immunisierung sollte auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen verzichtet werden bzw. es sollte nicht mit ausreichendem Impfschutz gerechnet werden. Weiterhin ist die Kombination von Fingolimod mit anderen immunmodulatorischen oder -suppressiven Arzneistoffen kontraindiziert.

Obwohl sich kein eindeutiger Zusammenhang mit dem Wirkungsmechanismus von Fingolimod ableiten lässt, ist das dosisabhängige Auftreten von Makulaödemen unter der Therapie aus den Zulassungsstudien bekannt, ebenso wie die erhöhte Suszeptibilität in höherem Lebensalter. Dabei war etwa die Hälfte aller Fälle symptomatisch und die Fälle traten etwa drei bis vier Monate nach Therapiebeginn auf [5]. Eine kürzlich publizierte Arbeit unterstützte eher die Auffassung, dass die Erkrankung MS per se zu mikrozystischen Makulaödemen prädisponiert: Etwa 4,7% der untersuchten 318 MS-Patienten wiesen mittels optischer Kohärenztomographie ein Makulaödem auf, wohingegen dieser Befund bei keiner der 52 gesunden Kontrollpersonen nachzuweisen war [6]. Interessanterweise waren im Rahmen der TRANSFORMS-Studie [2] bei maximal 1,1% der mit der höheren Dosierung von 1,25 mg Fingolimod behandelten Gruppe Makulaödeme beschrieben worden.

Im deutschsprachigen Raum wird bis auf Weiteres eine augenärztliche Untersuchung vor Beginn der Therapie mit Fingolimod empfohlen, wenn eine positive Anamnese für sonstige prädisponierende Faktoren wie Diabetes mellitus oder Uveitis vorliegt. Nach drei bis vier Monaten Therapie ist die Untersuchung sogar obligatorisch.

Sekundäre Erkrankungen, die zwar selten, aber dennoch im Zusammenhang mit Fingolimod in den klinischen Studien auftraten, waren malignes Melanom und Basaliom. Allerdings traten in einer der beiden Zulassungsstudien Melanome gleichermaßen in der Fingolimod- und Plazebo-Gruppe auf, so dass keine klare Kausalität abgeleitet werden konnte [7]. Hier empfiehlt es sich ebenfalls, Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen und neben der Frage nach dermatologischen Neoplasien in der Anamnese bei Verdacht eine dermatologische Untersuchung vor Therapiebeginn durchführen zu lassen.

In den Zulassungsstudien wurden dosisabhängig asymptomatische Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT, syn. GPT) unter Fingolimod beobachtet, die größtenteils unter der Therapie zurückgingen und sich nach Absetzen vollständig reversibel zeigten. Bei Blutuntersuchungen wie etwa bei routinemäßigen Blutbilduntersuchungen empfiehlt es sich, auch die Leberenzymwerte zu beobachten.

Etwa eineinhalb Jahre nach der Zulassung ist insgesamt eine positive Bilanz über das klinische Abschneiden von Fingolimod bezüglich des Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofils bei der Therapie von MS-Patienten gerechtfertigt. Ausgeweitete Analysen, die post hoc an Daten aus den Zulassungsstudien durchgeführt wurden, zeigen positive Ergebnisse für die Wirksamkeit von Fingolimod auch bei spezifischen Fragestellungen. Beispielsweise wurde in einer Subanalyse der Einfluss von Krankheitsaktivität und Vortherapie vor Studienbeginn auf die Wirksamkeit von Fingolimod während der Studie untersucht [5]. In dieser Subanalyse zeigte sich unter anderem eine deutliche Reduktion der Schubrate auch bei Patienten mit starker Krankheitsaktivität, die vor der Therapie mit Fingolimod entweder ohne Therapie oder unter immunmodulatorischer Therapie viele Schübe gehabt hatten. Eine weitere Subanalyse, die ebenfalls post hoc an Daten aus den Zulassungsstudien durchgeführt wurde, bestätigte die vorherigen Beobachtungen zur Wirksamkeit von Fingolimod auf die Krankheitsaktivität in der Bildgebung, darüber hinaus wurde weniger Atrophie beobachtet [10]. Letztere Aussage kann als indirekter Hinweis auf ein regeneratives Potenzial von Fingolimod auf die Myelin bildenden Oligodendrozyten bzw. deren Vorläuferzellen gewertet werden, das in experimentellen Arbeiten beschrieben wurde. Fingolimod hat sich auch bislang als Alternative bewährt für Fälle, bei denen ein bestehendes Eskalationsmedikament wegen Unverträglichkeit oder Wirkungsverlust ersetzt werden musste, vorausgesetzt dass die Auswaschzeiten eingehalten wurden, zum Beispiel zwei Monate für Natalizumab oder mindestens drei Monate für das Immunsuppressivum Mitoxantron.

Wie für alle neu eingesetzten Präparate gilt allerdings auch für Fingolimod, dass klinische Wachsamkeit und Sicherheitsuntersuchungen angebracht sind, bis noch mehr Erfahrungswerte aus dem klinischen Alltag beim therapeutischen Einsatz vorliegen.

AH hat keinen Interessenkonflikt über den Zeitraum der letzten zwei Jahre zu berichten.

RG hat Redner- und Beraterhonorare sowie Forschungsunterstützung von Bayer, BiogenIdec, MerckSerono, Novartis und TEVA erhalten.

1. CHMP. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2012/ 04/WC500125689.pdf (Zugriff am 15.07.2012).

2. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402–15.

3. Cohen JA, Chun J. Mechanisms of fingolimod‘s efficacy and adverse effects in multiple sclerosis. Ann Neurol 2011;69:759–77.

4. de Sa JC, Airas L, Bartholome E, et al. Symptomatic therapy in multiple sclerosis: a review for a multimodal approach in clinical practice. Ther Adv Neurol Disord 2011;4:139–68.

5. Devonshire V, Havrdova E, Radue EW, et al. Relapse and disability outcomes in patients with multiple sclerosis treated with fingolimod: subgroup analyses of the double-blind, randomised, placebo-controlled FREEDOMS study. Lancet Neurol 2012;11:420–8.

6. Gelfand JM, Nolan R, Schwartz DM, Graves J, et al. Microcystic macular oedema in multiple sclerosis is associated with disease severity. Brain 2012;135:1786–93.

7. Kappos L, Radue EW, O‘Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387–401.

8. Means CK, Brown JH. Sphingosine-1-phosphate receptor signalling in the heart. Cardiovasc Res 2009;82:193–200.

9. Pelletier D, Hafler DA. Fingolimod for multiple sclerosis. N Engl J Med 2012;366:339–47.

10. Radue EW, O’Connor P, Polman CH, et al. Impact of fingolimod therapy on magnetic resonance imaging outcomes in patients with multiple sclerosis impact of fingolimod therapy in multiple sclerosis. Arch Neurol 2012 Jul 2:1–11, doi:10.1001/archneurol.2012.1051. [Epub ahead of print].

11. Schmouder R, Hariry S, David OJ. Placebo-controlled study of the effects of fingolimod on cardiac rate and rhythm and pulmonary function in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2012;68:355–62.