Neue orale Immunmodulatoren zur Therapie der multiplen Sklerose

Fingolimod (FTY720, Gilenya^®) wurde in Deutschland im März 2011 als das erste orale Immuntherapeutikum zur Behandlung der multiplen Sklerose (MS) zugelassen, und zwar als Eskalationstherapie der schubförmig verlaufenden MS. Strukturell handelt es sich bei Fingolimod um ein Derivat eines immunologisch wirksamen Inhaltsstoffs (Myriocin) des in der traditionellen chinesischen Medizin verwendeten Pilzes Isaria sinclairii [10].

Fingolimod gehört zu der neuen Wirkstoffklasse der Sphingosin-1-Phophat-Rezeptor-Modulatoren. Sphingosin-1-Phosphat (S1P) wird durch Sphingosinkinasen aus Sphingosin gebildet und durch die S1P-Lyase irreversibel gespalten.

S1P-Rezeptoren kommen in fünf Formen im menschlichen Körper vor. Die S1P-Rezeptoren (S1PR) 1 bis 3 sind im menschlichen Körper ubiquitär verteilt, während S1P-Rezeptoren vom Typ 4 ausschließlich auf Zellen des lymphatischen und hämatopoetischen Gewebes zu finden sind. Der S1P-Rezeptor 5 wird vorrangig im zentralen Nervensystem (ZNS) exprimiert [9, 28].

Fingolimod wird in vivo phosphoryliert, wobei der aktive Metabolit Fingolimod-Phosphat entsteht. Fingolimod-Phosphat bindet als hochaffiner Agonist an die Rezeptoren S1PR1, S1PR4 und S1PR5, sowie mit geringerer Affinität an den S1PR2 [8].

Die Bindung von Fingolimod-Phosphat an S1P-Rezeptoren an der Oberfläche von T-Lymphozyten (CD4⁺- und CD8⁺-Zellen) sowie B-Zellen bewirkt eine Internalisierung der S1P-Rezeptoren, worauf die Immunzellen in sekundären lymphatischen Organen zurückgehalten werden. Konsekutiv sinkt die Entzündungsaktivität im zentralen Nervensystem. Nicht beeinflusst werden die Aktivierung von T-Zellen sowie die Memory-T- und B-Zell-Antwort.

Nach oraler Gabe wird Fingolimod innerhalb von 12 bis 16 Stunden resorbiert. Die Eliminationshalbwertszeit von Fingolimod und Fingolimod-Phosphat beträgt 6 bis 9 Tage. Der Wirkstoff kann weder durch Dialyse noch durch Plasma-Austausch aus dem Körper eliminiert werden.

Durchgeführt wurden zwei große Phase-III-Studien: die FREEDOMS- und die TRANSFORMS-Studie (Kasten „Phase-III-Studien mit Fingolimod“) [5, 16]. In der erstgenannten Studie wurde Fingolimod in zwei Dosierungen (0,5 und 1,25 mg/Tag) mit Plazebo verglichen. Nach dem Beobachtungszeitraum von 24 Monaten zeigte sich unter Fingolimod gegenüber Plazebo eine signifikante Reduktion der jährlichen Schubrate um 54% bzw. 60% (0,5 bzw. 1,25 mg/Tag, jeweils p<0,001).

Phase-III-Studien mit Fingolimod

FREEDOMS: FTY720 research evaluation effects of daily oral therapy in multiple sclerosis

TRANSFORMS: Trial assessing injectable interferon versus FTY720 oral in relapsing-remitting multiple sclerosis

INFORMS: Investigating FTY720 oral in primary progressive multiple sclerosis

In der TRANSFORMS-Studie wurde Fingolimod (0,5 oder 1,25 mg/Tag) über 12 Monate mit Interferon beta-1a i.m. (Avonex^®) verglichen. In Bezug auf die jährliche Schubrate als primärem Endpunkt zeigte sich unter Fingolimod gegenüber dem Interferon eine signifikante Reduktion um 39 bzw. 52% (0,5 bzw. 1,25 mg/Tag, jeweils p<0,001). In der Hochdosis-Verum-Gruppe mussten allerdings vermehrt Infektionen, vor allem Herpesvirus-Infektionen, sowie zwei Todesfälle infolge einer Herpes-simplex- bzw. einer Varizella-Zoster-Virus[VZV]-Infektion verzeichnet werden.

Nebenwirkungen von Fingolimod, die in beiden Studien auftraten, waren Bradykardien, atrioventrikuläre Reizleitungsstörungen, die Entwicklung einer leichten Hypertonie, Makulaödeme sowie laborchemisch erhöhte Leberwerte (z.B. Alaninaminotransferase [ALT], Gammaglutamyltransferase [GGT]).

In der seit 2008 laufenden INFORMS-Studie wird die Wirksamkeit von Fingolimod bei primär chronisch progredienter multipler Sklerose untersucht, verglichen wird dabei mit Plazebo.

Unter Berücksichtigung der Studienergebnisse wird Fingolimod als Kapsel mit 0,5 mg einmal täglich oral eingenommen. Eine Dosisanpassung nach Gewicht, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder bei leichter Leberinsuffizienz ist nicht notwendig.

Vor Therapiebeginn sind Kontrollen von Blutbild plus Differenzialblutbild, Leberwerten (ALT, GGT, Aspartataminotransferase [AST], Bilirubin), Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit [BSG] und VZV-Serologie sowie ein Schwangerschaftstest obligat. Als Ergänzung empfehlen sich Kontrollen der Hepatitis- und der HIV-Serologie.

Bei Behandlungsbeginn muss ein höchstens drei bis sechs Monate altes Magnetresonanztomogramm (MRT) des Schädels vorliegen, da unter Therapie mit Fingolimod einzelne Fälle atypischer ZNS-Läsionen beschrieben wurden, die unter anderem denen eines Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) ähnelten [15].

Dokumentiert wurde eine vorübergehende Abnahme der Herzfrequenz um etwa 10%, so dass ein aktuelles Elektrokardiogramm (EKG) zum Ausschluss höhergradiger AV-Blockierungen vorliegen muss.

Bei allen Patienten, die mit der Behandlung beginnen, sollte die Überwachung während der ersten 6 Stunden nach Verabreichung von Fingolimod folgende Maßnahmen beinhalten:

1. ein 12-Kanal-EKG vor der Erstgabe und 6 Stunden nach der ersten Dosis;

2. eine kontinuierliche 6-stündige EKG-Überwachung;

3. stündliche Messungen von Blutdruck und Herzfrequenz.

Bei Patienten mit Hinweisen auf klinisch bedeutsame kardiale Auffälligkeiten sollte die Überwachung bis zu deren Rückbildung weitergeführt werden.

Makulaödeme traten während der Studien bei 0,4% der Patienten auf, vor allem während der ersten vier Monate. Hieraus resultiert die Notwendigkeit einer ophthalmologischen Beurteilung des Augenhintergrunds vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod. Während der Behandlung sollten Kontrollen im Abstand von 3 bis 4 Monaten bzw. unverzüglich bei Auftreten von unklaren Sehstörungen durchgeführt werden.

Fingolimod (0,5 mg/Tag) ist eine zugelassene orale Behandlungsoption für die Eskalationstherapie bei hochaktiver schubförmig-remittierender multipler Sklerose (relapsing-remitting MS, RRMS); es ist also indiziert bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Basistherapie und bei Non-Respondern unter einer Basistherapie. Eine weitere Indikation sind Patienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierender multipler Sklerose. Fingolimod wird als Monotherapie gegeben, bei Schüben kann begleitend eine kurzfristige Glucocorticoid-Therapie erfolgen.

Nach einem Todesfall ungeklärter Ursache in den USA wird die Substanz aktuell durch die Arzneimittelüberwachungs-Behörden der EU kontrolliert. Die strenge Indikationsstellung und detaillierte Einhaltung der beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen sowie engmaschige Verlaufskontrollen sind dringend einzuhalten.

Fumarsäure kommt als Bestandteil des Citronensäurezyklus physiologisch im menschlichen Organismus vor. Fumarat entsteht aus Succinat via Succinatdehydrogenase und wird durch das Enzym Fumarase in Maleat umgewandelt.

Bereits 1959 wandte der deutsche Chemiker Schweckendiek die Fumarsäure im Rahmen eines Selbstversuchs erfolgreich zur Behandlung der Schuppenflechte an; bei dieser Hautkrankheit handelt es sich wie bei der multiplen Sklerose um eine T-Zell-vermittelte Immunerkrankung [27]. Eine Mischung verschiedener Fumarsäureester ist seit 1994 zur Therapie der Psoriasis vulgaris zugelassen (Fumaderm^®) [1]. Der Hauptbestandteil dieser Mischung, Dimethylfumarat, wird unter dem Kürzel BG00012 als Immuntherapeutikum für die Behandlung der multiplen Sklerose untersucht.

In Blutanalysen zeigt sich nach regelmäßiger Einnahme von Fumarsäureestern eine Verminderung der Anzahl von CD4⁺- und CD8⁺-T-Lymphozyten [29]. In-vitro-Untersuchungen ergaben, dass Monomethylfumarat, der aktive Hauptmetabolit der Fumarsäureestermischung, die Freisetzung verschiedener Zytokine beeinflusst; so werden die Interleukine 4 und 5 nach Zugabe des Fumarats vermehrt und Interferon gamma in geringerem Umfang freigesetzt. Man nimmt daher an, dass Monomethylfumarat eine Verschiebung der T-Helferzell-Populationen von Th1- zu Th2-Zellen bewirkt [14, 19, 37].

Auf molekularer Ebene konnte eine Aktivierung des sogenannten Nrf2-ARE-Signalwegs als Wirkungsmechanismus von Dimethylfumarat identifiziert werden: Der Wirkstoff ermöglicht die Bindung des Transkriptionsfaktors Nrf2 (nuclear factor E2-related factor 2) an ein sogenanntens „antioxidant response element“ (ARE), was innerhalb der Zellen letztlich eine Normalisierung des Energiehaushalts, eine Detoxifikation und einen Abbau beschädigter Proteine bewirkt. In Versuchen mit Rattengliazellen erhöhte Dimethylfumarat die Expression des Detoxifikationsenzyms NAD(P)H-Chinolonreductase (NQO1), ferner verminderte es die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6) und von neurotoxisch wirkendem Stickstoffmonoxid (NO). Aufgrund dessen wird Dimethylfumarat sowohl eine antiinflammatorische als auch eine potenziell neuroprotektive Wirkung zugesprochen [22, 34].

Nach oraler Einnahme von Dimethylfumarat wird die Substanz durch Esterasen schnell zu ihrem Metaboliten Monomethylfumarat (MMF) hydrolysiert. Nach vollständiger Absorption im Dünndarm erfolgt die Interaktion mit Immunzellen im Blutkreislauf. MMF ist der stärkste bioaktive Metabolit, der hauptsächlich über die Atemluft ausgeschieden wird. Geringe Mengen werden über Urin und Stuhl ausgeschieden. Eine Cytochrom-P450-abhängige Verstoffwechselung über die Leber erfolgt in nicht relevanter Menge [32].

In einer 2006 veröffentlichten Pilotstudie wurden Fumarsäureester erstmals bei Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose angewandt [26]. Über einen Zeitraum von 70 Wochen zeigte sich hierbei im Vergleich zu den Ausgangswerten eine signifikante Reduktion der Schubrate sowie eine deutliche Verringerung Gadolinium-aufnehmender Läsionen im MRT.

Mittlerweile wurden zwei große Phase-III-Studien abgeschlossen, in denen Dimethylfumarat in einer Dosierung von zwei- oder dreimal täglich 240 mg über zwei Jahre untersucht wurde (Kasten „Phase-III-Studien mit Dimethylfumarat“): In der DEFINE-Studie wurde es mit Plazebo verglichen, in der CONFIRM-Studie mit Plazebo und Glatirameracetat 20 mg/Tag s.c. (Copaxone^®).

Phase-III-Studien mit Dimethylfumarat

DEFINE: Determination of the efficacy and safety of oral fumarate in relapsing-remitting multiple sclerosis

CONFIRM: Comparator and an oral fumarate in relapsing-remitting multiple sclerosis

In der CONFIRM-Studie wurde unter der zweimal täglichen Einnahme von Dimethylfumarat gegenüber den Ausgangswerten eine Reduktion der jährlichen Schubrate um 44% beobachtet, bei dreimal täglicher Einnahme um 51%. Im Vergleich dazu führte die Applikation von Glatirameracetat zu einer Abnahme der Schubrate um knapp 30%. In der DEFINE-Studie lag die Reduktion der jährlichen Schubrate mit Dimethylfumarat in derselben Größenordnung wie in der CONFIRM-Studie [25].

Als häufigste Nebenwirkung sind nach der Einnahme von Dimethylfumarat gastrointestinale Störungen wie Diarrhö, Oberbauchkrämpfe, Völlegefühl und Blähungen zu verzeichnen. Diese Symptome nehmen jedoch nach etwa zwei- bis dreiwöchiger Einnahme ab. Daher empfiehlt es sich, Dimethylfumarat langsam einzudosieren.

Im Rahmen der Studien wurden ferner eine Erhöhung der Leberenzyme und gelegentlich eine Flush-Symptomatik beobachtet. In diesem Zusammenhang sind laborchemische Kontrollen von Leberwerten und ein großes Blutbild, das den Lymphozytenstatus beinhaltet, in vier- bis sechswöchigem Abstand notwendig.

Die Wirksamkeit von Dimethylfumarat bei schubförmiger multipler Sklerose wurde in großen Studien belegt. Sie beruht wahrscheinlich auf einer immunmodulierenden und einer neuroprotektiven Wirkung. Als gut verträgliche Substanz mit einem aus der Psoriasistherapie bekannten Sicherheitsprofil ist Dimethylfumarat ein vielversprechender Kandidat für die orale MS-Therapie. Bis zur Zulassung, die für die Therapie der schubförmigen multiplen Sklerose für Anfang 2013 erwartet wird, sind MS-Patienten auf bisher etablierte Behandlungsmethoden angewiesen.

Teriflunomid (A771726) ist der aktive Metabolit von Leflunomid (z.B. Arava^®), einem langwirksamen Antirheumatikum, das seit vielen Jahren als Basistherapie in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis und der Psoriasis-Arthritis eingesetzt wird. Leflunomid wird in der Darmwand und der Leber durch Öffnung eines Isoxazolrings in die Wirkform umgewandelt.

Seit eine Wirksamkeit von Teriflunomid bei der experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE), einem Tiermodell der multiplen Sklerose nachgewiesen wurde, wird die Substanz für den Einsatz als MS-Therapeutikum untersucht.

Teriflunomid ist ein reversibler Inhibitor des mitochondrialen Enzyms Dihydroorotat-Dehydrogenase, das an der Pyrimidin-Synthese beteiligt ist. Aktivierte Lymphozyten sind auf eine Pyrimidin-Synthese angewiesen, um sich teilen zu können; als Folge der Synthesehemmung vermindert Teriflunomid daher die Proliferation von Lymphozyten. Darüber hinaus beeinflusst Teriflunomid die Interaktion zwischen T-Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen, die eine bedeutende Funktion für die T-Zell-Immunantwort haben [36]. Daneben gibt es Hinweise darauf, dass Teriflunomid die Aktivierung des NF-κB(Nuclear factor kappa B)-Signalwegs durch Hemmung des Tumornekrosefaktors alpha (TNF-a) hemmen könnte [21].

Teriflunomid ist im Plasma zu mehr als 99% an Proteine gebunden. Aufgrund eines enterohepatischen Kreislaufs hat es eine sehr lange Halbwertszeit. Ohne Intervention können theoretisch mit einer Latenz von bis zu zwei Jahren Plasmaspiegel mit einem minimalen teratogenen Risiko erreicht werden [17]. Die Elimination von Teriflunomid kann durch Gabe von Colestyramin oder Aktivkohle beschleunigt werden [17, 30].

In der Plazebo-kontrollierten Phase-III-Studie TEMSO (Kasten „Phase-III-Studien mit Teriflunomid“) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Teriflunomid (7 und 14 mg/Tag) bei Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose über 108 Wochen untersucht [23] (vgl. Literaturreferat auf Seite 85 in dieser Ausgabe der PPT).

Phase-III-Studien mit Teriflunomid

TEMSO: Teriflunomide multiple sclerosis oral

TOWER: A multicenter double-blind parallel-group placebo-controlled study of the efficacy and safety of teriflunomide in patients with relapsing multiple sclerosis

TENERE: A multicenter, randomized, parallel-group, rater-blinded study comparing the effectiveness and safety of teriflunomide and interferon beta-1a in patients with relapsing multiple sclerosis

Primärer Endpunkt war die Reduktion der jährlichen Schubrate. Im Vergleich zur Plazebo-Gruppe, in der die Schubrate bei 0,54 lag, betrug die Schubrate in beiden Verum-Gruppen 0,37 (jeweils p<0,001). Die Zeit, die bis zum Auftreten des ersten Schubs verstrich, war bei den mit Teriflunomid behandelten Patienten länger als bei denen der Plazebo-Gruppe. Im MRT war das Gesamtvolumen der MS-typischen Läsionen nach Einnahme von 7 mg Teriflunomid um 39% und nach Einnahme der doppelten Dosis Teriflunomid um 67% geringer als unter Plazebo. Auch die Anzahl der einzelnen aktiven Läsionen sowie die Anzahl Gadolinium-aufnehmender T1-Läsionen waren unter Teriflunomid gegenüber Plazebo verringert.

Die zweite große, Plazebo-kontrollierte Phase-III-Studie (TOWER) wird 2012 abgeschlossen sein. Das Ziel dieser Studie ist die Bewertung des Effekts von Teriflunomid im Vergleich mit Plazebo auf die jährliche Schubrate. Weiterhin wird über einen Zeitraum von 48 bis 158 Wochen die Zeit bis zum Voranschreiten einer MS-bedingten Behinderung bestimmt.

Ein Wirksamkeitsvergleich zwischen Teriflunomid (7 und 14 mg/Tag) und Interferon beta-1a i.m. erfolgt in der multizentrischen TENERE-Studie; auch hier wird als voraussichtliches Studienende 2012 angegeben. Zweck der TERACLES-Studie, einer multinationalen Phase-III-Studie, ist, die klinischen Vorteile von Teriflunomid als Zusatztherapie bei Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose zu bewerten.

Zu den unerwünschten Ereignissen, die in der TEMSO-Studie unter Teriflunomid häufiger waren als unter Plazebo, zählt neben Diarrhö, Übelkeit und leichtem Haarausfall auch eine Erhöhung der Alanin-Aminotransferasewerte. Ein Anstieg der ALT war in den Teriflunomid-Gruppen bedeutend häufiger als in der Plazebo-Gruppe (54,0% bzw. 57,3% vs. 35,9% für Teriflunomid 7 bzw. 14 mg/Tag vs. Plazebo). Im Plazebo-Arm trat ein Fall einer ausgeprägten Herpes-Zoster-Infektion auf und nach Einnahme von Teriflunomid wurden drei Fälle einer schweren Pyelonephritis dokumentiert [17].

Teriflunomid stellt sich als interessante Alternative zu den bisherigen MS-Therapeutika dar. Konkrete Aussagen über das Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil sowie den Zeitpunkt einer eventuellen Zulassung sind erst nach Abschluss der noch laufenden Studien möglich.

Laquinimod (ABR-215062) ist ein Strukturanalogon des Wirkstoffs Roquinimex (Linomid), der sich für die MS-Therapie aufgrund eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Profils in klinischen Studien als ungeeignet erwies. Wie Teriflunomid zeigte Laquinimod im Tiermodell der experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis eine sehr gute Wirksamkeit [3, 18, 31, 35].

Laquinimod vermindert die Infiltration von Makrophagen, CD4⁺- und CD8⁺-T-Zellen in das zentrale Nervensystem, besonders auf Rückenmarksebene. Der genaue Wirkungmechanismus ist allerdings noch unbekannt.

Durch Laquinimod wird weder die Anzahl der B- und T-Zellen vermindert noch die Lymphozytenproliferation gehemmt. Beschrieben wurde aber eine Herunterregulation von Genen, die an der Entzündungsreaktion und der Antigen-Präsentation über MHC-II-Moleküle (major histocompatibility class II) beteiligt sind. Weiterhin induziert Laquinimod eine Verschiebung des Th1-/Th2-Zytokin-Verhältnisses zugunsten von Th2-Zytokinen, also hin zu Interleukin 4, Interleukin 10 und Transforming growth factor beta (TGF-β). Im Tiermodell konnte nachgewiesen werden, dass Laquinimod die Produktion der Interleukine 1 und 17 vermindert [2, 11].

Laquinimod besitzt eine hohe orale Bioverfügbarkeit. Die maximale Plasmakonzentration ist innerhalb von 60 Minuten nach oraler Einnahme erreicht. Die Substanz besitzt eine geringe Affinität zum Cytochrom-P450-System, speziell dem Isoenzym CYP3A. Laquinimod wird in der Leber metabolisiert und in Form inaktiver Metaboliten über den Urin ausgeschieden [24, 33].

In der doppelblinden, randomisierten, ALLEGRO-Studie (Kasten „Phase-III-Studien mit Laquinimod“) erhielten Patienten mit schubförmig-remittierender MS über 24 Monate entweder Laquinimod (0,6 mg/Tag) oder Plazebo. Primärer Endpunkt war die Anzahl der gesicherten Schübe pro Jahr: In der Verum-Gruppe war die jährliche Schubrate gegenüber der Plazebo-Gruppe um 23% vermindert. Bei den sekundären Endpunkten waren die Werte der Verum-Gruppe um 30 bis 37% gegenüber denen der Plazebo-Gruppe verbessert: Die Anzahl der Gadolinium-aufnehmenden Läsionen war um 37% vermindert, die Anzahl neuer T2-Läsionen um 30% und die Hirnatrophie um 33%. Nach einer Beobachtungszeit von 24 Monaten reduzierte sich der Grad der Behinderung, gemessen am EDSS-Score, im Vergleich zum Ausgangswert nach Einnahme von Laquinimod um 36% [7, 33].

Phase-III-Studien mit Laquinimod

ALLEGRO: Assessment of oral laquinimod in preventing progression of multiple sclerosis

BRAVO: Benefit-risk assessment of Avonex and laquinimod

Analog zu anderen MS-Therapeutika wurde auch Laquinimod (0,6 mg/Tag) in einer großen Phase-III-Studie mit Interferon beta-1a i.m. verglichen (BRAVO-Studie). Nach ersten Ergebnissen war die jährliche Schubrate in dieser Studie unter Laquinimod um 21% gegenüber dem Interferon vermindert. Unter dem neuen Wirkstoff zeigte sich ferner ein vermindertes Risiko einer Behinderungsprogression, welches sich im EDSS widerspiegelt. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil entsprach den Erfahrungen aus der ALLEGRO-Studie [12].

Insgesamt scheint Laquinimod sehr gut verträglich zu sein. In der ALLEGRO-Studie konnten unter Laquinimod – anders als bei der Vorläufersubstanz Roquinimex – keine kardiotoxischen Wirkungen beobachtet werden. Weil unter Laquinimod dosisabhängige, reversible Leberwerterhöhungen nachgewiesen wurden, sind allerdings regelmäßige laborchemische Kontrollen erforderlich. Bei einem Patienten, der unter einer Faktor-V-Leiden-Mutation litt, trat einen Monat nach Behandlung mit Laquinimod (0,6 mg/Tag) ein Budd-Chiari-Syndrom auf. In den Studien wurden Entzündungen in Form einer Iritis und einer akuten Tonsillitis beobachtet [6].

Laquinimod ist ein synthetisches Chinolon-Derivat mit immunmodulatorischen Eigenschaften. In bisherigen klinischen Studien wurde mit einer einmal täglich einzunehmenden Dosis von 0,6 mg Laquinimod bei Patienten mit schubförmig verlaufender MS bei guter Verträglichkeit eine deutliche Reduktion der Schubrate erreicht.

Diese Arbeit beschränkt sich bewusst auf eine kleine Auswahl vielversprechender neuer Wirkstoffe zur Therapie der multiplen Sklerose. Daneben verdienen weitere orale Therapieansätze (vor allem Cladribin), Antikörper (Alemtuzumab, Daclizumab, Rituximab) sowie die Weiterentwicklung bestehender und bewährter Substanzen (z.B. pegyliertes Interferon beta) zunehmend an Beachtung. Die Entwicklung neuer MS-Medikamente erlaubt nicht nur eine alternative, orale Applikationsform. Bei den neuen Therapeutika handelt es sich vielmehr um Substanzen mit neuen Angriffspunkten und Wirkungsmechanismen (Abb. 1).

Abb. 1. Schematische Darstellung der wichtigsten Angriffspunkte verschiedener MS-Therapeutika, über die die Wirkstoffe ihre Wirkungen direkt oder indirekt entfalten [modifiziert nach 20]. Zahlreiche MS-Therapeutika wirken in der Peripherie, manche Stoffe wirken (auch) im Bereich der Blut-Hirn-Schranke und/oder im zentralen Nervensystem. IFN: Interferon; GLAT: Glatirameracetat

Nach der aktuellen Datenlage scheinen die Neuentwicklungen sogar besser wirksam und/oder besser verträglich zu sein als die heute zur Verfügung stehenden MS-Therapeutika. Eine abschließende Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses der neuen Arzneimittel ist jedoch trotz ausführlicher Studien vor einer potenziellen Zulassung erst nach jahrelangem Einsatz im klinischen Alltag möglich. Patienten, die mit neuen Wirkstoffen behandelt werden, benötigen daher eine besonders engmaschige Betreuung, sowohl im Hinblick auf die (Langzeit-)Wirkung als auch auf potenzielle, bislang unbekannte Nebenwirkungen.

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist es noch nicht abzusehen, dass die etablierten Basistherapeutika durch neue Therapien vollständig verdrängt werden. Aber je mehr therapeutische Optionen zur Verfügung stehen, desto größer sind die Chancen, für jeden einzelnen Patienten ein geeignetes Therapeutikum zu finden, so dass er bereit ist, dieses langfristig kontinuierlich anzuwenden.

GE: Es bestehen keine Interessenskonflikte

RG hat Redner- und Beraterhonorare. Forschungsunterstützung von Bayer, BiogenIdec, MerckSerono, Novartis und TEVA erhalten.

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Dr. Gisa Ellrichmann, Prof. Dr. med. Ralf Gold, Neurologische Klinik, St. Josef Hospital Bochum, Ruhr-Universität Bochum, Gudrunstraße 56, 44791 Bochum, E-Mail: Gisa.Ellrichmann@ ruhr-uni-bochum.de