Aripiprazol in der Akuttherapie der Schizophrenie und der Manie bei bipolarer Störung

Die Therapie der Schizophrenie wird in den Therapieleitlinien häufig in drei Phasen unterteilt: die Akutphase, die postakute Stabilisierungsphase und die Remissionsphase. Die Akutphase einer schizophrenen Psychose kann klinisch sehr unterschiedlich verlaufen. Man unterscheidet die Verlaufsstadien

• Erstmanifestation einer Psychose nach einem individuell unterschiedlich lange bestehenden Prodromalstadium,
• Exazerbation einer phasisch oder chronisch progredient verlaufenden Psychose,
• akute Verschlechterung des klinischen Zustands beispielsweise durch Drogeneinnahme, Absetzen der Medikation, zusätzliche Stressoren oder andere Einflüsse.

Bei der Manie lassen sich gleichermaßen verschiedene Therapiephasen abgrenzen: Akutphase, Stabilisierungsphase und Remissionsphase (mit Rezidivprophylaxe).

Neben der Therapie der akuten Symptome im Sinne einer möglichst raschen Besserung der Krankheitserscheinungen und krankheitsbedingten Beeinträchtigungen sind immer auch die Rückführung der häufig auftretenden Selbst- oder Fremdgefährdung und der Aufbau einer therapeutischen Beziehung wichtige Elemente einer Akutbehandlung. Insbesondere der Schweregrad von Anspannung, Agitiertheit und Feindseligkeit ist bei der Akuität und Ausprägungsstärke der psychotischen Kernsymptomatik (der Leitsymptome nach ICD-10) von Bedeutung, da gerade diese Symptome der pharmakotherapeutischen Behandlung bedürfen, um die Basis einer weiteren Behandlung zu legen. Gerade zu Beginn einer antipsychotischen Behandlung wird die Pharmakotherapie vor besondere Herausforderungen gestellt: sie soll einerseits eine rasche Besserung der Symptomatik vermitteln, andererseits aber auch die postakute Stabilisierungsphase vorbereiten und einen schnellen Übergang in diese Phase ermöglichen, in der die Compliance ein wichtiger Faktor ist, für die eine gute Wirkung und Verträglichkeit Voraussetzung sind.

Die frühzeitige Pharmakotherapie ist für die Prognose des Krankheitsverlaufs von besonderer Bedeutung. So ist das Ansprechen auf eine Pharmakotherapie umso geringer, je länger eine schizophrene Psychose nicht oder nicht adäquat behandelt wird, und desto schwieriger ist es auch, eine Remission der Kernsymptomatik zu erreichen sowie ein Residuum zu verhindern. Nach Empfehlungen der Leitlinien gewinnen vor allem neuere Antipsychotika in der Akutherapie sowohl der Schizophrenie als auch der Manie immer mehr an Bedeutung [11, 13]. Auch bei der Manie wirkt sich ein möglichst früher Therapiebeginn günstig auf die weitere Prognose aus.

In klinischen Studien wird die kurzfristige Wirksamkeit von Antipsychotika über einen Zeitraum von üblicherweise vier bis zwölf Wochen mithilfe von Skalen zur Quantifizierung der Psychopathologie (z.B. Positiv-/Negativ-Symptome, affektive, kognitive, allgemeine Symptome, Erregungssymptome, Feindseligkeit) beurteilt. Gängige Skalen hierfür sind die Clinical Global Impression Scale (CGI-Skala) sowie die Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) mit den Subskalen für positive Symptome, negative Symptome und allgemeine Psychopathologie. Der PANSS Excited Component Score (PEC) beinhaltet die folgenden Items aus der PANSS-Skala: Erregung, Feindseligkeit, Anspannung, Unkooperativität und reduzierte Impulskontrolle. Die Werte der einzelnen Items können zwischen 1 und 7 betragen, so dass der Skalenwert insgesamt zwischen 5 und maximal 35 betragen kann. Zur Beurteilung der Manie wird häufig die Young Mania Rating Scale (YMRS) eingesetzt. Die langfristige Wirksamkeit von Antipsychotika wird anhand der Rezidiv- oder Rehospitalisierungsraten, der Persistenz von Symptomen, des sozialen Funktionsniveaus und der Lebensqualität beurteilt.

Die pharmakologische Erstbehandlung mit Antipsychotika unterscheidet sich von der Therapie chronisch erkrankter Patienten in einigen wesentlichen Punkten: Patienten mit Erstmanifestation einer schizophrenen Störung sprechen insgesamt besser auf eine antipsychotische Therapie an als Mehrfacherkrankte, allerdings ist das bessere Ansprechen auch mit einer höheren Sensibilität für Nebenwirkungen verbunden. Dies gilt ebenso für die Therapie von bipolaren Störungen, da gerade hier eine besondere Sensibilität für Nebenwirkungen besteht.

Wichtige Entscheidungskriterien für die Auswahl eines Antipsychotikums in der Akutbehandlung sind neben der Verträglichkeit für den Patienten auch die Applikationsform, das Wirkprofil und der Wirkeintritt (sogenannter „Onset of Action“). Ein früheres Ansprechen auf Antipsychotika und mögliche Präferenzen oder Abneigungen des Patienten sind bei der Substanzauswahl ebenso zu berücksichtigen. Bei Kombinationstherapien und Präparateumstellungen sind auch pharmakodynamische Besonderheiten der Rezeptorbindung und pharmakokinetische Eigenschaften der Wirkstoffe zu beachten.

Um bei einem Einsatz von nicht primär sedierenden Antipsychotika die notwendige Beruhigung, Anxiolyse und Herabsetzung der psychotischen Anspannung zu erreichen, sollten diese in aller Regel in den ersten Behandlungstagen mit einem Benzodiazepin oder einem sedierenden Antihistaminikum kombiniert werden. Da bei Aripiprazol die Reduktion der psychotischen Anspannung nicht auf einem rein sedativen Effekt beruht, ist eine zusätzliche Kombination mit einem Benzodiazepin auch hier erwägenswert.

In den 70er-Jahren des vorigen Jahrhunderts ergaben erste Beobachtungen, dass Apomorphin-Derivate als reine Dopamin-Rezeptoragonisten in sehr niedriger Dosierung transiente antipsychotische Effekte auf Symptome wie Wahn oder Halluzinationen entfalten [31]. Es wurde postuliert, dass diese Effekte auf einer Verminderung der dopaminergen Neurotransmission beruhen, die auf eine Stimulation präsynaptischer Autorezeptoren, welche die Dopaminfreisetzung aus den Nervenendigungen vermindern, zurückzuführen ist. In der Folge wurde daher eine Fülle von selektiven Dopamin-Rezeptoragonisten entwickelt; dazu gehören beispielsweise Pramipexol, Talipexol und Roxindol [12, 35]. Diese erwiesen sich jedoch aufgrund einer zu starken dopaminagonistischen Wirkung als ungeeignet für die Behandlung der Schizophrenie.

Die einzige Substanz aus dieser Entwicklungsreihe, die als Antipsychotikum zugelassen wurde, ist Aripiprazol, ein Partialagonist am Dopaminrezeptor. Dieses kann sowohl bei der akuten als auch zur Rückfallprophylaxe der chronisch verlaufenden Schizophrenie eingesetzt werden. Darüber hinaus ist es zugelassen zur Therapie von manischen Episoden der Bipolar-I-Störung und zur Prävention einer neuen manischen Episode bei Patienten, die überwiegend manische Episoden hatten und deren manische Episoden auf eine Behandlung mit Aripiprazol angesprochen haben. Unter Therapie mit Aripiprazol ist sowohl ein Effekt auf die akute Positivsymptomatik oder maniforme Symptomatik als auch die Negativsymptomatik zu beobachten. Diese Tatsache ist auf unterschiedliche Wirkungen in den verschiedenen dopaminergen Systemen des zentralen Nervensystems zurückzuführen.

Die wichtigsten dopaminergen Bahnsysteme im Gehirn sind

• das mesolimbische System, das vor allem mit Positivsymptomen in Verbindung gebracht wird und mit dem für motivationale Verhaltensaspekte wichtigen Belohnungssystem verknüpft ist,
• das mesokortikale Bahnsystem, das insbesondere mit kognitiven und affektiven Defizienzen sowie der Negativsymptomatik in Verbindung gebracht wird,
• das nigrostriatale System, welches die Motorik beeinflusst und
• das tuberoinfundibuläre System, das für die endokrine Regulation (Prolactinsekretion) von Bedeutung ist.

Antipsychotika der ersten Generation sind überwiegend Dopaminantagonisten und haben dementsprechend Nebenwirkungen im nigrostriatalen System (extrapyramidal-motorische Störungen) zur Folge und können kognitive und affektive Symptome nur bedingt günstig beeinflussen. Dagegen haben Antipsychotika der zweiten Generation ein günstigeres Nebenwirkungsprofil und können auch auf die Negativsymptomatik sowie die kognitiven und affektiven Defizite positive Effekte ausüben; dies wird vor allem durch einen Antagonismus an Serotonin(5-HT)_2A-Rezeptoren erklärt.

Aripiprazol besitzt eine sehr starke Affinität zu Dopamin-D₂- und -D₃-Rezeptoren, die sogar diejenige Affinität von Haloperidol übertrifft, sowie eine mittlere Affinität zu D₄-Rezeptoren. Zur Gruppe der D₁- und D₅-Rezeptoren hat Aripiprazol nur eine geringe Affinität. Weiterhin besitzt Aripiprazol eine hohe Affinität zum Serotonin_2A-Rezeptor, wo es antagonistisch wirkt, und dem Serotonin_1A-Rezeptor, wo es partialagonistische Wirkungen erzeugt [6]. Zum Vergleich der Bindungseigenschaften von Aripiprazol mit Haloperidol und Clozapin siehe Tabelle 1.

Funktionell besitzt Aripiprazol eine partialagonistische Wirkung vor allem am D₂-Rezeptor. Dies wurde in einer Vielzahl von In-vitro-Experimenten nachgewiesen. Bei Ratten bewirkt Aripiprazol in Anwesenheit hoher Konzentrationen von Haloperidol eine Senkung der Prolactinfreisetzung [14]. Durch die partialagonistische Wirkung erklärt sich auch, warum Aripiprazol trotz der sehr hohen Affinität zum Dopamin-D₂-Rezeptor fast keine extrapyramidal-motorischen oder endokrinen Nebenwirkungen verursacht. Sehr wahrscheinlich kann es differenziell in mesolimbisch-mesokortikalen Bahnsystemen eingreifen: dort, wo zum Beispiel bei einer Psychose zu viel Dopamin freigesetzt wird, nämlich im mesolimbischen Bahnsystem, kann Aripiprazol durch seine antagonistische Komponente die überschießende Dopaminwirkung aufheben, und in den Regionen, wo während einer schizophrenen Psychose zu wenig Dopamin freigesetzt wird, dem mesokortikalen Bahnsystem, kann es durch seine agonistischen Komponente das Dopamindefizit ausgleichen (Abb. 1). Somit ist die Substanz in der Lage, sowohl eine Hyper- als auch eine Hyposekretion von Dopamin regionenspezifisch günstig zu beeinflussen.

Abb. 1. Überschießende und mangelnde Dopaminfreisetzung bei Schizophrenie

Aufgrund dieser Eigenschaften lässt sich auch erklären, warum Aripiprazol einerseits bei akuter Manie im Rahmen einer bipolaren Störung (dämpfend) wirkt und – insbesondere bei parenteraler Gabe – antiaggressive und spannungslösende Wirkungen entfaltet [37], andererseits aber auch bei kognitiven und affektiven Defizienzen im längeren Verlauf schizophrener Psychosen (aktivierend) wirkt [17, 20].

Aripiprazol wird nach oraler Gabe gut resorbiert und erreicht etwa 3 bis 5 Stunden nach der Einnahme maximale Konzentrationen im Plasma. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 85 bis 90%. Die Resorption der Substanz wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Aripiprazol wird in der Leber metabolisiert und ist wie eine Vielzahl anderer Antipsychotika Substrat der Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme CYP2D6 und CYP3A4. Dehydroaripiprazol, ein aktiver Metabolit, ist pharmakologisch von Bedeutung, da dieser in vitro am D₂-Rezeptor partialagonistische Wirkungen aufweist (Tab. 2) [34].

Die Plasmahalbwertszeit von Aripiprazol beträgt etwa 75 Stunden, die des aktiven Metaboliten Dehydroaripiprazol etwa 95 Stunden [Daten von BristolMyers Squibb/Otsuka Pharmaceuticals].

Klinisch relevante Interaktionen entstehen zum Beispiel bei Komedikation mit Carbamazepin, Fluoxetin und Paroxetin.

Orale Gabe. Die Wirksamkeit von Aripiprazol (15 oder 30 mg/Tag) wurde in einer Reihe doppelblinder Kurzzeitstudien mit derjenigen von Haloperidol (10 mg/Tag), Risperidon (6 mg/Tag) und Plazebo bei akuter Schizophrenie verglichen [15, 16, 26]. In diesen Studien war Aripiprazol sowohl in den PANSS- wie auch in den CGI-S-Scores gegenüber Plazebo signifikant überlegen. Auch in einer doppelblinden, randomisierten Studie bei akut exazerbierten Patienten mit Schizophrenie zeigte sich unter Aripiprazol (10, 15 und 20 mg) eine signifikante Verbesserung der PANSS- und CGI-S-Scores im Vergleich zu Plazebo [23]. Bei therapieresistenten Patienten, bei denen unter einer Vorbehandlung mit Olanzapin oder Risperidon keine Besserung eintrat, zeigten 25% der mit Aripiprazol behandelten Patienten ein Ansprechen auf die Behandlung (Abfall der PANSS-Scores gegenüber den Ausgangswerten um >30%) [16].

In einer Post-hoc-Auswertung wird berichtet, dass Aripiprazol bei akuter Psychose mit Auftreten von Agitation und Feindseligkeit eine signifikante Reduktion des PANSS Excitability/Hostility Component Scores (Erregung, Feindseligkeit) im Vergleich zu Plazebo bewirkt. Hierbei wurden die gepoolten Daten von fünf Kurzzeit-Studien über vier bis sechs Wochen ausgewertet; eingeschlossen waren Patienten, die wegen akuter Exazerbation einer schizophrenen oder schizoaffektiven Störung stationär aufgenommen wurden (885 Patienten mit Aripiprazol versus 405 Patienten mit Plazebo) [7].

Aus einer gepoolten Datenanalyse aus vier randomisierten, kontrollierten Studien mit über 700 Patienten mit akuter Schizophrenie wurde abgeleitet, dass Aripiprazol die Kernsymptome der psychotischen Symptomatik unabhängig vom Ausgangswert an Agitation (gemessen als PANSS excited component score) bessern kann [22].

Aripiprazol wurde auch bei jungen Patienten mit akuter Schizophrenie untersucht. An einer Studie von Findling und Kollegen nahmen insgesamt 302 Patienten im Alter zwischen 13 und 17 Jahren teil, die entweder mit Plazebo oder Aripiprazol (10 oder 30 mg/Tag) behandelt wurden. Aripiprazol führte nach 6 Wochen in beiden Dosierungen zu einer signifikant stärkeren Reduktion des PANSS-Scores als Plazebo [9]. Aripiprazol ist in Deutschland für die Behandlung der Schizophrenie bei Jugendlichen ab 15 Jahren zugelassen.

Intramuskuläre Gabe. Durch die Verfügbarkeit einer intramuskulär zu applizierenden Darreichungsform sind direkte Vergleiche zwischen Aripiprazol und einer Standardbehandlung agitierter Patienten, beispielsweise mit Haloperidol, möglich. Da zwischenzeitlich nur noch wenige Antipsychotika in einer für die parenterale Applikation geeigneten Form auf dem Markt sind, ist in diesem Bereich die Erweiterung des therapeutischen Spektrums zur Behandlung von agitierten und nicht-complianten Patienten besonders wichtig. In die Behandlung schizophrener Patienten mit einer solchen Symptomatik fließen auch die Erfahrungen aus der Behandlung manischer Patienten ein, da Agitation und Feindseligkeit auch bei dieser Erkrankung wichtige Kernsymptome der akuten Symptomatik sein können. In einer Übersicht von Sanford und Scott wurden einige Studien zur intramuskulären Gabe von Aripirazol bei agitierten Patienten mit Schizophrenie oder Manie im Rahmen einer bipolaren Störung zusammengefasst [29].

In einer Studie von Andrezina und Mitarbeitern wurden 448 Patienten mit Agitation im Rahmen einer schizophrenen oder schizoaffektiven Psychose behandelt [1, 2]. Sie erhielten randomisiert (im Verhältnis 2:2:1) Aripiprazol (9,75 mg), Haloperidol (6,5 mg) oder Plazebo als intramuskuläre Injektion, wobei innerhalb von 24 Stunden maximal drei Injektionen erlaubt waren. Zusätzlich durften bis 4 mg Lorazepam oder äquivalente Benzodiazepine gegeben werden, diese aber nicht vor Injektion der Studienmedikation. Primärer Zielparameter war die Veränderung des PANSS Excited Component Score. Der mittlere Score bei Ausgang betrug bei allen drei Behandlungsgruppen 18 bis 19, was einer mittelgradigen Agitation entspricht. Die mittlere Verbesserung des Werts nach zwei Stunden betrug unter Haloperidol 7,75 Punkte und unter Aripiprazol 7,27 Punkte; die Behandlung mit Aripiprazol war einer Behandlung mit Haloperidol nicht unterlegen. Aripiprazol war ähnlich wie Haloperidol signifikant der Plazebo-Gabe (Verbesserung um 4,78 Punkte) überlegen (p<0,001). Extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen waren unter Aripiprazol jedoch deutlich seltener als unter Haloperidol (1,7% vs. 12,6%).

In einer weiteren Untersuchung zur intramuskulären Applikation von Aripiprazol wurde von Daniel und Mitarbeitern bei 448 Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Psychose der Übergang von einer intramuskulären zur entsprechenden oralen Medikation untersucht [5]. Am ersten Tag erhielten die Patienten randomisiert intramuskulär entweder Aripiprazol (9,75 mg), Haloperidol (6,5 mg) oder Plazebo. Anschließend wurden die Patienten für vier Tage verblindet oral mit den entsprechenden Medikationen (Aripiprazol: 10–15 mg/Tag; Haloperidol: 7,5–10 mg/Tag) weiterbehandelt, wobei die intramuskulär-Plazebo-Gruppe ebenfalls mit Aripiprazol therapiert wurde. Beide Akutbehandlungen erwiesen sich als gleichwertig mit einer signifikanten Reduktion des PANSS Excited Component Scores, der sich nicht zwischen Aripiprazol oder Haloperidol unterschied. Die Studie ergab weiterhin, dass parenteral behandelte Patienten nach Umstellung auf die jeweilige orale Medikation mit Aripiprazol ebenso gut behandelt werden können wie mit Haloperidol.

Im klinischen Alltag ist nach eigener Erfahrung der Akuteffekt einer parenteralen Aripiprazol-Gabe im Vergleich zur oralen Gabe bemerkenswert, da es ohne sedative Effekte zu einer Reduktion von psychotisch bedingter Gespanntheit kommt, jedoch nicht zu aktivierenden Effekten, wie sie manchmal bei oraler Gabe auftreten können.

Orale Gabe. In einer ersten Studie von Keck et al. zur Behandlung der akuten Manie wurde die Wirksamkeit von Aripiprazol (30 mg/Tag) bei 268 Patienten untersucht [18]. In dieser dreiwöchigen Studie war Aripiprazol (gemessen mit der Young Mania Rating Scale) signifikant besser wirksam als Plazebo. Auch in einer Studie von Sachs et al. mit 272 Patienten war Aripiprazol in einer Initialdosis von 30 mg Plazebo signifikant überlegen: eine Reduktion der YMRS-Manie-Skalenwerte um mehr als 50% zeigten 53% der mit Aripiprazol und 32% der mit Plazebo behandelten Patienten [27].

Young und Mitarbeiter zeigten in einer Studie an über 450 Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode einer Bipolar-I-Störung eine deutliche Überlegenheit von Aripiprazol (15 oder 30 mg/Tag) und Haloperidol (5–15 mg/Tag) in der Veränderung des Gesamtscores der Young Mania Rating Scale gegenüber Plazebo, wobei sich die beiden Verum-Arme bereits in Woche 3 signifikant von Plazebo unterschieden. Die Verbesserungen unter Aripiprazol und Haloperidol hielten auch im weiteren Verlauf der Studie bis Woche 12 an. Extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen waren unter Aripiprazol (23,5%) deutlich seltener als unter Haloperidol (53,3%) [36].

Vieta und Mitarbeiter verglichen Aripiprazol (15 mg/Tag) und Haloperidol (10 mg/Tag) in einer Studie mit 347 Patienten [33]. Unter Therapie mit Aripiprazol war die Adhärenz über 12 Wochen bei gleich guter Wirksamkeit (gemessen als Verbesserung in der Young Mania Rating Scale) besser (50,9% vs. 29,1%) und die Inzidenz extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen deutlich niedriger (24,0% vs. 62,7%) als unter Haloperidol.

In einer Vergleichsstudie zur Wirkung von Lithium (900–1500mg/Tag) oder Aripiprazol (15–30 mg/Tag) versus Plazebo (160:155:165 Patienten) erbrachte Aripiprazol innerhalb von zwei Tagen eine signifikante Besserung der Symptomatik, die über weitere drei Wochen und bis zum Studienende nach zwölf Wochen anhielt; die Wirksamkeit von Aripiprazol war mit der von Lithium vergleichbar [19].

Eine Post-hoc-Analyse der gepoolten Daten zweier Studien, in die die Daten von insgesamt über 500 Patienten mit akuter Manie einflossen, ergab, dass durch Aripiprazol (30 mg/Tag) eine stärkere Reduktion des PANSS Exited Component Scores erreicht wurde als unter Plazebo [28]. Weitere Ergebnisse dieser Analyse sind, dass bei stark agitierten Patienten sowohl Manie als auch Agitation durch Aripiprazol signifikant gebessert werden und dass die antimanische Wirkung unabhängig ist von einer Reduktion der Agitation.

Intramuskuläre Gabe. In einer Studie zur intramuskulären Applikation bei agitierten Patienten mit manischen oder gemischten Episoden einer bipolaren Störung wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Aripiprazol (9,75 mg und 15 mg), Lorazepam (2 mg) und Plazebo verglichen. Die Patienten konnten bis zu drei Injektionen pro Tag erhalten. Dabei zeigte sich eine deutliche Überlegenheit der Verum-Arme gegenüber Plazebo in der Reduktion der Agitation (gemessen als Veränderung des PANSS Excited Component Score innerhalb von 2 Stunden nach der ersten Injektion), wobei eine Übersedierung unter 15 mg Aripiprazol etwas seltener (17,3%) und unter 9,75 mg Aripiprazol deutlich seltener (6,7%) war als unter Lorazepam (19,1%) [37].

Aus den Studien bei Manie ergibt sich, dass durch die partialagonistischen Effekte am Dopaminrezeptor auch bei erregten und aggressiven Patienten eine ausreichende Reduktion der Anspannung erreicht werden kann, ohne dass es primär zur schlafanstoßenden Wirkung kommt. Klinisch wird aber im Einzelfall die Komedikation mit Benzodiazepinen zu prüfen sein.

Agitation bedarf unabhängig von der Erkrankungs- und Behandlungsphase meist einer direkten und unmittelbaren Intervention [25]. Im Vergleich zu den anderen Antipsychotika der zweiten Generation wie insbesondere Clozapin, Olanzapin und Quetiapin bewirkt Aripiprazol keine Sedierung. In nachträglichen Analysen verschiedener Studien wurde herausgearbeitet, dass Aripiprazol die Symptome der Agitation bei Schizophrenie und Manie bessert, ohne dabei sedierend oder schlafanstoßend-hypnotisch zu wirken [4, 10]. Die Verbesserung dieser Symptomatik war bei Patienten mit Schizophrenie unabhängig vom Ausgangswert der Agitation (gemessen als Veränderung des PANSS Excited Component Score gegenüber Baseline) [4, 22]. Aufgrund der Studienpower konnte im Vergleich zu Haloperidol zwar keine Überlegenheit herausgearbeitet werden, es konnte aber gezeigt werden, dass Aripiprazol nicht weniger wirksam war als Haloperidol („non-inferiority“), welches klinisch ebenfalls keine stark sedierende Wirkung hat [1].

Die in verschiedenen Studien gefundene Verbesserung von Agitiertheitssyndromen bei schizophren dekompensierten oder aufgrund von Manie agitierten und aggressiven Patienten stehen im Gegensatz zu Veröffentlichungen, nach denen Unruhe und Agitation durch Aripiprazol verstärkt werden und sich eine bestehende psychotische Symptomatik verschlechtern kann [1, 7]. Solche Beobachtungen korrespondieren mit dem Einsatz von Aripiprazol in der klinischen Versorgung: es wird zu Beginn einer Behandlung aktuell seltener als sedierende Antipsychotika wie Olanzapin oder Quetiapin gegeben. Der Eindruck, dass Aripiprazol Unruhe, Agitation und psychotische Symptome verstärken könnte, kann durch folgende Eigenschaften der Substanz entstehen:

• Aripiprazol hat keine akut sedierende Wirkung wie Olanzapin oder Quetiapin, da es nicht an Histaminrezeptoren bindet [3]
• Eine initial häufiger beobachtete Akathisie ist nicht leicht von Agitation zu differenzieren
• Bei einer zu raschen Umstellung von sedierenden Präparaten auf Aripiprazol ist eine Verschlechterung der psychotischen Symptomatik und insbesondere eine Zunahme der Agitation beobachtet worden

Retrospektive Betrachtungen von Shajahn et al. an 85 Schizophrenie-Patienten ergaben, dass 40% der Patienten nach Umstellung insbesondere von Clozapin eine Verschlechterung zeigen, die bei knapp der Hälfte der Patienten durch Agitation oder Verschlechterung der Psychose begleitet war [30]. Diese Schwierigkeiten bei der Umstellung haben auch den Einsatz einer initialen Kombinationstherapie eingeschränkt, obwohl eine fehlende Sedierung durch additive Gabe von sedierenden Antihistaminika oder Benzodiazepinen zu Behandlungsbeginn und in der Umstellungsphase ausgeglichen werden kann.

Für den Dopamin-Rezeptorpartialagonismus von Aripiprazol als mögliche Ursache einer verstärkten Agitation oder psychotischen Symptomatik spricht, dass insbesondere nach Vorbehandlung mit starken Dopamin-Rezeptorantagonisten wie Haloperidol bei einem zu schnellen Wechsel Exazerbationen beobachtet werden können [3]. Während einzelne Fälle von Exazerbation mit einer Überdosierung von Aripiprazol bis 60 mg/Tag erklärt werden [32], berichten Lea et al. in einer Fallserie auch unter therapeutischen Dosierungen (zwischen 10 und 30 mg/Tag) über Verschlechterungen von Psychosen mit Agitation, Angst und Aggression [21]. Eine Erklärung für die Verschlechterung der Symptomatik, die in dieser Fallserie diskutiert wird, ist ein zu schneller Wechsel von einer vorbestehenden Medikation mit langjährig verabreichten dopaminantagonistischen Substanzen zu Aripiprazol. Pharmakologisch ist dies dadurch zu erklären, dass die Vorbehandlung mit potenten Antagonisten eine Zunahme der Dopamin-Rezeptordichte (Upregulation) bewirkt, die dazu führen kann, dass nach Umstellung auf den Partialagonisten vorübergehend die agonistische Wirkung von Aripiprazol überwiegt.

Moeller et al. untersuchten daher in einer retrospektiven Kohortenstudie den längerfristigen klinischen Verlauf von Patienten mit Schizophrenie nach Umstellung auf Aripiprazol (n=444) und verglichen diesen mit dem Verlauf von Patienten, die auf andere Antipsychotika der zweiten Generation umgestellt wurden (n=521) [24]. Verglichen wurde der Anteil der Patienten mit einer Rehospitalisierung aufgrund eines psychiatrischen Ereignisses innerhalb von sechs Monaten nach Umstellung und die Dauer bis zur Hospitalisierung. Hierbei zeigte sich, dass die Rückfallraten und die Dauer bis zur Rehospitalisierung unter Aripiprazol insgesamt vergleichbar waren mit denen unter anderen Antipsychotika.

Auch pharmakokinetische Eigenschaften können bei einem Präparatewechsel eine Rolle spielen. Die Halbwertszeit von Aripiprazol wird mit etwa 75 bis 79 Stunden und die des aktiven Metaboliten mit 95 Stunden angegeben. Das bedeutet, dass ein Steady-State erst nach etwa 10 bis 20 Tagen (etwa 4 bis 5 Halbwertszeiten) erreicht wird. Auch aus diesem Grund kann eine zu rasche Umstellung (mit einer zu raschen Reduktion der Vormedikation) zu unerwünschten Effekten wie einer Steigerung von Agitation oder psychotischen Symptomen führen.

In Abbildung 2 ist der Verlauf einer Umstellung nach der sogenannten „Plateau-Methode“ skizziert [3], bei der Aripiprazol ausreichend hoch dosiert und das vorbestehende Antipsychotikum langsam reduziert wird. Mit dieser Methode können unerwünschte Effekte bei der Umstellung wohl am besten vermieden werden.

Abb. 2. Medikationsumstellung nach der „Plateau-Methode“

In Tabelle 3 sind mögliche therapeutische Vorgehensweisen beim Auftreten unerwünschter Wirkungen während der Umstellungsphase zusammengefasst [8].

Die Nebenwirkungen von Aripiprazol sind aufgrund seines Rezeptorprofils klinisch eher gering ausgeprägt: extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen sind eher selten mit Ausnahme der häufiger beschriebenen Akathisie, die aber differenzialdiagnostisch von motorischer Unruhe schwer zu unterscheiden ist.

In einer Studie zur Schizophrenie von Potkin et al. waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei einer Dosis von 30 mg Aripiprazol Kopfschmerzen (35% vs. 27% unter Plazebo), Agitation (29% vs. 23%), Schlafstörungen (22% vs. 22%), Ängstlichkeit (20% vs. 18%), Akathisie (20% vs. 9%) und Somnolenz (19% vs. 11%) [26].

In einer Studie zur Manie von Sachs et al. waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter 30 mg Aripiprazol Kopfschmerzen (25%), Übelkeit (21%), Somnolenz (20%) und Akathisie (18%). Agitation trat bei 15% der Patienten auf. Unter Plazebo traten nur Somnolenz (11%) und Akathisie (5%) seltener auf, die Inzidenzraten der anderen Items einschließlich Agitation waren dagegen vergleichbar [27].

Sehr selten sind Gewichts- und Prolactinspiegelerhöhungen, und die Auswirkungen auf die Lipidspiegel bewegen sich auf Plazeboniveau.

Vergleiche der Häufigkeiten von Nebenwirkungen bei intramuskulärer und oraler Gabe sind aufgrund der unterschiedlichen Beobachtungszeiträume nicht direkt möglich, werden aber von Zimbroff et al. als ähnlich beschrieben [37].

Aripiprazol ist eine relativ neue Option zur Behandlung schizophrener und manischer Patienten im Rahmen einer Bipolar-I-Störung in der Akutphase. Hierbei sind die besonderen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Besonderheiten der Substanz zu beachten. Ein mögliches Agitationssyndrom bei Therapiebeginn oder Umstellung lässt sich häufig durch eine Plateau-Kreuztitration vermeiden und im Falle des Auftretens in der Regel rasch unter Kontrolle bringen. Insbesondere bei Patienten mit einer hohen Sensibilität für motorische, metabolische und endokrine Nebenwirkungen ist die meist gute Verträglichkeit von Aripiprazol Voraussetzung für eine hohe Compliance des Patienten im Anschluss an die Akutbehandlung. Der Stellenwert der intramuskulär zu verabreichenden Darreichungsform in allgemeinen Therapieempfehlungen wird sich erst nach weiteren und breiteren klinischen Erfahrungen herauskristallisieren.

Die Erstellung dieser Publikation wurde unterstützt durch die Firmen Bristol-Myers Squibb und Otsuka Pharma.

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Prof. Dr. Klaus Wiedemann, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, UKE Hamburg, Martinistraße 52, 20246 Hamburg, E-Mail: wiedemann@uke.de