Therapeutisches Drug-Monitoring in der Kinder- und Jugendpsychiatrie

Die Wirkung eines Arzneimittels im Körper wird durch zahlreiche komplexe Stoffwechselvorgänge bestimmt, die durch eine hohe interindividuelle Variabilität gekennzeichnet sind. Im Kindes- und Jugendalter kommt zudem aufgrund von alters- und entwicklungsabhängigen Besonderheiten in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik ein wesentlicher Entwicklungsaspekt hinzu [13]. Im Vergleich zum Erwachsenenalter sind verschiedene Einflüsse eines sich verändernden Organismus wie Größenwachstum, kognitive Reifung und Pubertätsentwicklung zu berücksichtigen. Aufgrund fehlender Zulassungsstudien in dieser Altersstufe liegen kaum pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen vor. Die Handhabung der Arzneimittelverordnung orientiert sich in den meisten Fällen an den Erfahrungen bei Erwachsenen und wird damit den entwicklungsbedingten Besonderheiten von Minderjährigen nicht gerecht. Neben der erschwerten Dosisfindung wurde im Kindes- und Jugendalter eine erhöhte Vulnerabilität für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) gezeigt, beispielsweise endokrine und metabolische Veränderungen wie Prolactinerhöhung und Gewichtszunahme unter Neuroleptika [5, 7].

Eine effektive Möglichkeit zur Optimierung der Pharmakotherapie und Verbesserung der Arzneimittelsicherheit ist das therapeutische Drug-Monitoring (TDM). Hierunter versteht man die Dosierung eines Arzneimittels unter Kontrolle der Konzentration im Serum oder Plasma zur Einstellung des therapeutischen Bereichs mit dem Ziel, das Risiko für Über- und Unterdosierung sowie UAW zu minimieren [24]. Mittels Bestimmung der Blutspiegel eines Arzneistoffs und gegebenenfalls auch seiner aktiven Metaboliten unter gleichzeitiger Beachtung der klinischen Wirkung erlaubt TDM nicht nur Rückschlüsse auf die individuell wirksame Dosierung, sondern ermöglicht auch die Kontrolle von wichtigen Einflussgrößen für den Erfolg einer Behandlung. Doch während TDM in der Erwachsenenpsychiatrie für viele Arzneistoffe in der klinischen Praxis bereits etabliert ist und der Nutzen von TDM auch für die Pharmakotherapie in der Kinder- und Jugendpsychiatrie einleuchtend ist, liegen bislang so gut wie keine alters- und indikationsspezifischen TDM-Studien bei Kindern und Jugendlichen vor.

Teile dieses Beitrags wurden in Anlehnung an die Artikel „Therapeutisches Drug-Monitoring in der Psychiatrie, Konsensusleitlinie der AGNP“ [15] sowie „Therapeutisches Drug-Monitoring in der Kinder- und Jugendpsychiatrie – Grundlagen und praktische Empfehlungen“ [10] verfasst. Zunächst wird auf die Strategie des TDM und die Besonderheiten der Psychopharmakotherapie im Kindes- und Jugendalter eingegangen. Als Folgerung hieraus werden die Gründe für eine generelle Indikation von TDM in der Kinder- und Jugendpsychiatrie erörtert. Abschließend werden praktische Empfehlungen zur Durchführung des TDM und ein Ausblick auf ein vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördertes, internationales Forschungsvorhaben (Kompetenznetz „TDM-KJP e.V.“) gegeben.

TDM basiert auf der Hypothese, dass die Konzentration eines Wirkstoffs (Muttersubstanz und gegebenenfalls aktive Metaboliten) im Blut ein besseres Maß für die Konzentration am Wirkort (Gehirn) darstellt als die Dosis [4, 18]. Es wird ein definierbarer Zusammenhang zwischen der Blutkonzentration und der klinischen Wirkung eines Arzneimittels sowohl für therapeutisch erwünschte als auch unerwünschte und toxische Effekte angenommen. Eine solche Korrelation konnte unter anderem für Lithiumsalze, trizyklische Antidepressiva und verschiedene Neuroleptika nachgewiesen werden [4]. Aufgrund der geringen therapeutischen Breite und der Intoxikationsgefahr ist TDM bei der Therapie mit Lithiumsalzen obligat.

Bei besonderen Fragestellungen ist TDM grundsätzlich zu empfehlen, beispielsweise bei ungenügendem Ansprechen oder Auftreten von UAW unter üblicher Dosierung, bei Kombinationstherapien von Medikamenten mit Wechselwirkungspotenzial, bei Verdacht auf Non-Compliance und für besondere Patientengruppen. In diesen Fällen besitzt TDM auch bei Substanzen mit vergleichsweise geringer Toxizität eine wichtige klinische Bedeutung.

In Tabelle 1 sind die wichtigsten auf den Einzelfall bezogenen Indikationen für TDM bei spezifischer Fragestellung aufgeführt.

Wie unten ausführlich geschildert, wird TDM bei Kindern und Jugendlichen aufgrund der zu berücksichtigenden Besonderheiten (Entwicklungsaspekte, rechtliche Grundlagen) als generelle Indikation betrachtet.

Abhängig vom Arzneimittel ist TDM unter bestimmten Voraussetzungen nicht nur bei den erwähnten spezifischen Fragestellungen, sondern auch in der klinischen Routine indiziert. Die interdisziplinäre TDM-Expertengruppe der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) hat in ihren Leitlinien im Jahr 2004 anhand der damals verfügbaren klinischen Studien für 65 Psychopharmaka abhängig vom Evidenzgrad fünf empirische Empfehlungsstufen zur Durchführung eines Routine-TDM definiert und therapeutische Plasmakonzentrationsbereiche vorgeschlagen [4]. Im Moment erfolgt eine Überarbeitung und Aktualisierung dieser Leitlinien und es ist davon auszugehen, dass aufgrund der erweiterten Forschungslage für zahlreiche, vor allem jüngere Substanzen im Konsensuspapier 2011 neue und höhere Empfehlungsstufen kommen werden (z.B. für Fluvoxamin, Aripiprazol und Ziprasidon Empfehlungsstufe 2 statt 4).

Da ein therapeutisch wirksamer Blutspiegelbereich und ein positiver Effekt von TDM in kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen wurden, wird TDM zum Beispiel bei der Therapie mit folgenden Wirkstoffen ausdrücklich empfohlen (Stufe 1): Amitriptylin, Clomipramin, Clozapin, Haloperidol, Imipramin, Nortriptylin und Olanzapin. Für zahlreiche weitere psychotrope Substanzen wird TDM empfohlen (Stufe 2) oder als sinnvoll erachtet (Stufe 3).

Für neuere Arzneistoffe liegen auch für Erwachsene keine oder nur einzelne Studien zu therapeutisch wirksamen oder potenziell toxischen Arzneistoffkonzentrationen vor. Auch existieren so gut wie keine Daten zu den anzustrebenden Blutspiegeln bei anderen als den Hauptindikationen eines Medikaments [15]. Eine Pilotstudie zum TDM von Risperidon bei der Therapie von Impulskontrollstörungen im Kindes- und Jugendalter konnte zeigen, dass der für die Behandlung der Schizophrenie im Erwachsenenalter ermittelte therapeutische Wirkbereich in dieser Altersstufe und bei dieser Indikation keine sinnvolle Anwendung finden kann, sondern vielmehr an die geringeren der als wirksam beschriebenen Dosierungen anzupassen ist [17].

In Tabelle 2 sind für Erwachsene empfohlene therapeutische Konzentrationsbereiche für einige auch in der Kinder- und Jugendpsychiatrie relevante Psychopharmaka dargestellt.

Zu Tab. 2:

^†1: Sehr zu empfehlen, es wurde ein therapeutischer Bereich nachgewiesen. 2: Zu empfehlen, es wird ein therapeutischer Bereich aufgrund von Studien mit festen Dosierungen vorgeschlagen, in denen Plasmakonzentrationen unter therapeutisch effektiven Dosen bestimmt wurden. 3: Nützlich, es wird ein therapeutischer Bereich aufgrund von pharmakokinetischen Studien im Steady State vorgeschlagen, in denen Plasmakonzentrationen unter therapeutisch effektiven Dosen bestimmt wurden. 4: Wahrscheinlich nützlich, es wird ein therapeutischer Bereich aufgrund von pharmakokinetischen Studien im Steady State mit therapeutisch effektiven Dosen vorgeschlagen. Bei neueren Substanzen mangelnde Datenlage.

Für Kinder- und Jugendliche ab einer bestimmten Altersgruppe und/oder bei spezifischen Indikationen zugelassene Medikamente sind fettgedruckt. Details zur Zulassung siehe Tab. 3.

*Ausnahmen: Blutentnahme nicht im Talspiegel, sondern 2 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels (C_max); **Probe unverzüglich analysieren oder tiefgefrieren

Zum gesundheitsökonomischen Nutzen von TDM liegen mittlerweile einzelne Kosten-Nutzen-Analysen zu TDM von Antidepressiva bei Erwachsenen vor, die alle ein Einsparpotenzial nachweisen konnten [21, 27]. Zur Kosteneffektivität von TDM für andere Gruppen von Psychopharmaka oder kinder- und jugendpsychiatrische Patienten gibt es bisher keine Daten, doch ist ein kosteneffektiver Nutzen von TDM sicher auch bei Kindern und Jugendlichen durch die Compliancekontrolle und Rückfallprophylaxe zu sehen.

Die Therapie mit Psychopharmaka im Kindes- und Jugendalter ist stets Teil eines mehrere Ebenen umfassenden Behandlungskonzepts, das auch psycho- und soziotherapeutische Maßnahmen umfasst [12, 14]. Die therapeutische Wirksamkeit der pharmakologischen Behandlung muss sich dabei auf eine normale Entwicklung beziehen [8, 14]. Da jedes Entwicklungsstadium seine spezifische Physiologie und Pathophysiologie aufweist, ist die Pharmakotherapie im Bezug darauf und zum Alter des Kindes zu handhaben. Die pharmakologische Wirkung eines Arzneistoffs ist beim Säugling nicht unbedingt die gleiche wie beim Schulkind oder Jugendlichen. Bei längerfristigen Therapien und in Längsschnittuntersuchungen haben Reifungsvorgänge oder psychosoziale Faktoren möglicherweise mehr Einfluss auf die beobachtbaren klinischen Veränderungen als die Auswirkung der medikamentösen Therapie.

Der Großteil der in Deutschland in der Kinder- und Jugendpsychiatrie verwendeten Psychopharmaka ist offiziell nicht für Kinder und Jugendliche, sondern erst ab 18 Jahren (altersbezogene Indikation) zugelassen (siehe Gerlach et al., Psychopharmakotherapie 2010;17:118–24). Ausnahmen sind beispielsweise Methylphenidat und Atomoxetin zur Behandlung des Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Syndroms (ADHS), die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Fluoxetin (zugelassen in Deutschland für die Behandlung depressiver Symptome ab 8 Jahren), Fluvoxamin und Sertralin (zugelassen für Zwangsstörungen ab 8 bzw. 6 Jahren), Risperidon (zugelassen bei verhaltensauffälligen Kindern mit Intelligenzminderung ab 5 Jahren) sowie Clozapin und Aripiprazol zur Behandlung der juvenilen Schizophrenie ab 16 bzw. 15 Jahren (Tab. 3).

Da psychisch kranken Kindern und Jugendlichen, abgesehen von diesen Fällen, eine Pharmakotherapie nicht vorenthalten werden kann, werden Arzneimittel sehr häufig außerhalb des zugelassenen Alters- oder Indikationsspektrums im Rahmen eines individuellen Heilversuchs (sogenannte „Off-Label“- oder „Unlicensed“-Anwendung) verabreicht. Somit sind in der Psychopharmakotherapie im Kindes- und Jugendalter die sonst durch das Arzneimittelgesetz garantierten Sicherheits- und Wirksamkeitskriterien häufig nicht gegeben, was zu einer beträchtlichen Unsicherheit bei den behandelnden Ärzten, Patienten und Erziehungsberechtigten führt [8].

Kinder und Jugendliche weisen in jedem Entwicklungsstadium anatomische, physiologische, psychische und gegebenenfalls altersspezifische pathologische Veränderungen auf. Es ist nahe liegend, dass auch pharmakokinetische und pharmakodynamische Prozesse ontogenetischen Veränderungen unterliegen und vom Erwachsenenalter abweichen. Dosis-Wirkungs-Beziehungen, die allein auf Untersuchungen im Erwachsenenalter basieren, lassen sich daher nur bedingt auf Minderjährige übertragen. Die häufigeren UAW in der Behandlung bei Kindern und Jugendlichen finden hingegen darin ein Erklärungsmodell.

Pharmakokinetik. Es gibt bisher nur wenige pharmakologische Studien, in denen systematisch der Einfluss von Entwicklungsaspekten auf die Verstoffwechselung der Arzneistoffe untersucht wurde, wie beispielsweise der Einfluss der Pubertät oder möglicher geschlechtsabhängiger Unterschiede in der körperlichen Reifung (Fettmasse, Muskelmasse, Hormonspiegel). Die Ergebnisse weisen auf eine Altersabhängigkeit der Pharmakokinetik von Psychopharmaka hin [12, 13]. Kinder und Jugendliche scheinen nach oraler Gabe gleicher Dosierungen von Psychopharmaka mitunter niedrigere oder höhere Plasmaspiegel aufzuweisen als Erwachsene. So konnte in einer retrospektiven TDM-Studie eine Altersabhängigkeit der Plasmaspiegel von Olanzapin mit höheren Werten bei minderjährigen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen nachgewiesen werden. Für Citalopram und Paroxetin liegen Hinweise vor, dass Adoleszente diese Substanzen durchschnittlich schneller verstoffwechseln. Ebenso wird in verschiedenen Untersuchungen auf Geschlechtsunterschiede hingewiesen. Für Risperidon wurden in der oben genannten Arbeit [1] außerdem höhere Konzentrationen unter vergleichbaren Dosierungen bei Mädchen im Vergleich zu Jungen beobachtet. Jüngeres Lebensalter und ein höherer BMI waren bei jugendlichen Patienten mit einer höheren intraindividuellen Variabilität der ermittelten Serumkonzentrationen von Olazapin korreliert [2].

Die pharmakokinetischen Unterschiede könnten einerseits durch eine erhöhte Metabolisierungsrate in der Leber und/oder eine relativ höhere glomeruläre Filtrationsrate und infolgedessen beschleunigte renale Clearance hervorgerufen werden. So wurde für Paroxetin eine schnellere Clearance bei Jugendlichen als bei Erwachsenen gezeigt [6]. Auch variiert in Abhängigkeit von der körperlichen Entwicklung die prozentuale Verteilung des Körperfetts erheblich, so dass bei schlanken und körperlich aktiven Schulkindern die Speicherung lipophiler Psychopharmaka im Vergleich zu Erwachsenen vermindert ist, was möglicherweise in einer herabgesetzten Halbwertszeit resultiert. Andererseits ist das Protein-Bindungsvermögen bei Kindern niedriger als bei Erwachsenen, was eine erhöhte Bioverfügbarkeit des verabreichten Arzneistoffs im Gehirn bewirken und somit die therapeutische Wirksamkeit wie auch die UAW beeinflussen könnte.

Weitere entwicklungsabhängige Faktoren mit Einfluss auf den Erfolg der pharmakologischen Behandlung sind alterstypische Besonderheiten, die im Jugendalter mitunter vorkommen, wie Non-Compliance, Veränderungen im Essverhalten (z.B. anorektische oder bulimische Entwicklungen) oder der Konsum von Nicotin, Alkohol oder illegalen Drogen. Eine naturalistische TDM-Studie an jugendlichen Patienten bestätigt diese Annahmen und legt den Einfluss von Geschlecht, oralen Kontrazeptiva und Zigarettenkonsum auf die Serumkonzentrationen von Citalopram und seinen Metaboliten nahe [26]. Für andere Substanzen gibt es erste Arbeiten zu den beschriebenen Einflussfaktoren auf die Pharmakotherapie, jedoch muss der Nachweis noch erbracht werden [3].

Pharmakodynamik. Bei Heranwachsenden ist die Entwicklung und Reifung des Gehirns noch nicht abgeschlossen. Synapsenbildung und -elimination (Pruning) finden lebenslang statt, daneben verändert sich die Ausstattung an Neurotransmitter-metabolisierenden Enzymen, Neurorezeptoren und an der Signaltransduktion beteiligten Molekülen während des ganzen Lebens fortwährend [25]. Diese Reifungsprozesse des Gehirns sind Ursache für alters- und entwicklungsabhängige Unterschiede in der Wechselwirkung des Psychopharmakons mit den biologischen Strukturen des ZNS und in der daraus resultierenden Wirkung. Kinder, Jugendliche und Erwachsene sprechen demnach nicht unbedingt gleich auf vergleichbare Plasmakonzentrationen von Psychopharmaka an. Dies bestätigen Berichte zu unterschiedlichen UAW (z.B. vermehrte Gewichtszunahme unter Neuroleptika oder paradoxe Reaktion auf Benzodiazepine im Kindesalter). In einer Studie mit TDM von Quetiapin in der Therapie von jugendlichen Patienten mit Schizophrenie lagen mehr als 50% der gemessenen Quetiapin-Blutspiegel oberhalb des für Erwachsene empfohlenen Referenzbereichs; bei keinem der jugendlichen Patienten wurden jedoch schwerwiegende UAW beobachtet [11].

Aufgrund der geschilderten Entwicklungseinflüsse in der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik, sind Psychopharmaka vor der Zulassung bei Kindern und Jugendlichen gesondert zu prüfen. Da jedoch erst seit Juli 2008 für jedes neu zuzulassende Arzneimittel auch ein pädiatrisches Prüfkonzept vorgelegt werden muss (EU-Verordnung EG Nr. 1901/2006), sind viele der jetzt auf dem Markt befindlichen Arzneimittel nicht geprüft, und es liegen deshalb für diese keine pharmakologischen Daten für Kinder und Jugendliche vor. Gerade in dieser Situation ist TDM im Prinzip hilfreich, um das dadurch bedingte zusätzliche Risiko für eine unwirksame Pharmakotherapie oder häufigere UAW in dieser Altersgruppe zu reduzieren. Durch individuelle Einstellung des Blutspiegels auf einen empfohlenen Bereich, innerhalb dessen die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens der Medikation am höchsten und das Risiko für UAW begrenzt ist, bietet es die Chance, die Pharmakotherapie sicherer und effektiver zu gestalten. TDM wird daher als eine generelle Indikation in der Kinder- und Jugendpsychiatrie angesehen und kann als geeignetes Instrument wesentlich zur Arzneimittelsicherheit und Qualitätssicherung beitragen [9, 10]. Die Optimierung des Behandlungserfolgs durch TDM, beispielsweise durch die Vermeidung von Über- und Unterdosierungen, macht sich insbesondere bei längerfristiger Therapie bezahlt.

Allerdings liegen zu altersspezifischen Referenzwerten der Serumspiegelbereiche für TDM bei Minderjährigen noch kaum Daten vor. Standardisierte TDM-Untersuchungen mit ausreichend hohen Fallzahlen sind daher notwendig, um weitere Aspekte zum Verständnis des Stoffwechsels und der pharmakologischen Effekte bei Kindern und Jugendlichen zu gewinnen und therapeutisch wirksame Arzneistoffkonzentrationen zu ermitteln [9].

Pharmakogenetische Faktoren spielen ebenfalls eine große Rolle für individuelle Unterschiede im Arzneimittelstoffwechsel und beeinflussen zusätzlich zu den variablen Faktoren wie Alter, Entwicklungsstand oder Körpergewicht den individuellen Metabolismus und die Elimination von Arzneistoffen [16]. Jüngere Studien verweisen darauf, dass viele UAW, beispielsweise bei Kindern konzentrationsunabhängig beobachtbare toxische Reaktionen, oder fehlende Therapieeffekte ihre Grundlage in der individuellen genetischen und pharmakogenomischen Variabilität finden [20]. Die Kombination von TDM mit zusätzlichen pharmakogenetischen Tests kann bei Substanzen mit einem Abbauweg über ein Isoenzym des Cytochrom-P450-(CYP-)Systems mit bekanntem genetischem Polymorphismus für die Therapieoptimierung sehr hilfreich sein, beispielsweise wenn unerwartet hohe oder niedrige Plasmakonzentrationen gefunden werden oder UAW bei klinisch üblicher Dosis auftreten. Pharmakogenetische Untersuchungslabors bieten als etablierte Methode die Genotypisierung für CYP2D6 an. Erste Hinweise kann der Dextromethorphan-Test geben. Er ist besonders relevant bei Gabe von Arzneistoffen, die Substrate oder Inhibitoren von CYP2D6 sind; Substrate von CYP2D6 sind beispielsweise Fluvoxamin, Venlafaxin, Risperidon oder Atomoxetin, als Inhibitoren wirken zum Beispiel Fluoxetin, Duloxetin, Paroxetin, Moclobemid, Levomepromazin, Haloperidol, Melperon oder Bupropion.

In Abbildung 1 sind schematisch die einzelnen Schritte des TDM dargestellt, die nach den Konsensus-Richtlinien der AGNP-TDM-Expertengruppe zur Optimierung der Psychopharmakotherapie notwendig sind [4].

Abb. 1. Schematische Darstellung der Einzelschritte des therapeutischen Drug-Monitorings (TDM) [mod. nach 10]

Da TDM nicht für alle Psychopharmaka zur Verfügung steht, sollte für Patienten, deren Behandlung eine besondere Indikation für TDM (siehe Tab. 1) darstellt, ein Arzneistoff ausgewählt werden, für den TDM verfügbar ist [15]. Eine optimale Voraussetzung hierfür ist, wenn für diesen Arzneistoff ein gesichertes „therapeutisches Fenster“ und die Empfehlungsstufe 1 vorliegen (vgl. Tab. 2).

Die Blutentnahme sollte immer im Fließgleichgewicht (Steady State) erfolgen, das in der Regel nach fünf Halbwertszeiten bei konstanter Dosis erreicht ist. Da die Halbwertszeiten der meisten Psychopharmaka zwischen 12 und 36 Stunden liegen, hat sich in der Praxis die Bestimmung des Wirkstoffspiegels fünf Tage bis eine Woche nach Erreichen einer konstanten Dosierung aller verabreichter Substanzen bewährt. Die Blutentnahme (Serummonovette ohne Zusatz) sollte, um definitionsgemäß die Minimalkonzentration (Talspiegel) zu bestimmen, immer morgens nüchtern, jedoch mindestens 12 Stunden nach der letzten Medikamentengabe, erfolgen. Bei ambulanten Patienten ist die Nüchternblutentnahme nicht immer umsetzbar, die Patienten sollten dennoch zwingend die Einnahme der Medikation bis nach der Blutentnahme aufschieben. Die Uhrzeiten der letzten Medikamenteneinnahme und der Blutentnahme sind genau zu dokumentieren. Bei Gabe von Depot-Präparaten ist die Blutentnahme direkt vor einer erneuten Injektion durchzuführen.

Ausnahmen von dieser klaren Regel stellen die Bestimmung von Methylphenidat und Atomoxetin dar. Aufgrund der kurzen Plasmahalbwertszeit dieser Wirkstoffe erfolgt die Blutentnahme etwa zum Zeitpunkt der maximalen Konzentration (C_max).

Erreichen die Proben das Labor innerhalb von zwei Tagen, ist kein Einfrieren erforderlich; ansonsten sollte das Serum bei –20ºC eingefroren verschickt werden. Ausnahme ist erneut die Bestimmung von Methylphenidat, dafür sollte die Blutprobe unverzüglich ins TDM-Labor gebracht und analysiert oder sofort tief gefroren und in gefrorenem Zustand sowie unter Lichtausschluss (in Alufolie) versandt werden. Die Blutproben für die Messung bestimmter Psychopharmaka, beispielsweise Olanzapin, Citalopram, Clomipramin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin, müssen lichtgeschützt (in Alufolie) verpackt werden, um lichtbedingte Abbauprozesse zu minimieren.

Mit dem Ziel der verbesserten Sicherheit, Effizienz und Dokumentation der Psychopharmakotherapie in der Kinder- und Jugendpsychiatrie durch Etablierung und Anwendung eines standardisierten TDM wurde auf Veranlassung der Kommission für Entwicklungspsychopharmakologie der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie im Dezember 2007 das multizentrische Kompetenznetz „TDM KJP e.V.“ gegründet (weitere Informationen unter www.tdm-kjp.de). Mittlerweile nehmen 17 kinder- und jugendpsychiatrische Zentren in Deutschland, Österreich und der Schweiz teil, darunter auch eine zunehmende Zahl von Versorgungskliniken.

Ziel des Netzwerks ist die Erweiterung der Datenlage zur Wirksamkeit und Sicherheit von Psychopharmaka im Kindes- und Jugendalter sowie die Identifikation potenziell alters- und entwicklungsspezifischer zu empfehlender therapeutischer Blutspiegelbereiche. Das datenschutzrechtlich und ethisch abgesicherte Projekt sieht vor, klinische Beobachtungsdaten bei der Behandlung von Kindern- und Jugendlichen zu sammeln und in Beziehung zu den gleichzeitig erhobenen TDM-Spiegeln zu setzen.

Die Spiegelbestimmungen werden für alle Kooperationspartner in zwei zentralen TDM-Labors der kinder- und jugendpsychiatrischen Universitätskliniken Freiburg und Würzburg vorgenommen. Zentrales Kooperationsinstrument ist ein internetbasiertes Patientenregister, mit dem pharmakologische Datensätze systematisch und in großer Anzahl an verschiedenen Orten erhoben und zentral gesammelt werden können. Elektronisch erfasst und pseudonymisiert gespeichert werden die in Tabelle 4 genannten Informationen mit allen relevanten Angaben zu den Patienten, der Medikation sowie den Wirkungen und möglichen UAW. Innovativ und vorteilhaft ist dabei die Verwendung alters- und symptomspezifischer psychometrischer Instrumente, um die Wirksamkeit und UAW zu Beginn und im Verlauf der Pharmakotherapie systematisch zu erfassen, beispielsweise der Pediatric Adverse Events Rating Scale [21] oder der Children Depression Rating Scale-revised [22].

Aus den explorativen Datensätzen des entstehenden und wachsenden Datenpools können in Zukunft Hypothesen generiert und zahlreiche wissenschaftliche Forschungsfragen zu pharmakologischen Themen in der Kinder- und Jugendpsychiatrie beantwortet werden. Anhand der Korrelationen zwischen Blutspiegeln und therapeutischer Wirksamkeit beziehungsweise UAW wird geprüft, inwieweit therapeutische Blutspiegelbereiche für Psychopharmaka alters- und entwicklungsspezifisch neu zu definieren sind.

In definierten Schwerpunktprojekten werden aktuell die Anwendungsdaten häufig gebrauchter und relevanter Psychopharmaka untersucht, beispielsweise der Einsatz von SSRI zur Behandlung der kindlichen Depression oder die Behandlung der juvenilen Schizophrenie und Pubertätsmagersucht mit atypischen Neuroleptika. Das Patientenregister ist für spezifische Fragestellungen bei Bedarf jederzeit erweiterbar; die rechtlichen, strukturellen und technischen Voraussetzungen zur Implemetierung klinischer Studien liegen vor.

Das Kompetenznetz „TDM KJP e.V.“ wird durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF-FKZ: 01EZ0937) im Rahmen des Programms „Instrumenten- und Methodenentwicklung für die patientenorientierte medizinische Forschung“ gefördert.

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Dr. med. Karin Maria Klampfl, Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie der Universität Würzburg, Füchsleinstraße 15, 97080 Würzburg, E-Mail klampfl@kjp.uni-wuerzburg.de ¹Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie der Universität Würzburg (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. A. Warnke), Füchsleinstraße 15, 97080 Würzburg ²Arbeitsgruppe „Therapeutisches Drug Monitoring“ der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) ³Kompetenznetz Therapeutisches Drug Monitoring Kinder- und Jugendpsychiatrie (TDM KJP e.V.) ⁴Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie der Universität Ulm (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. J. M. Fegert), Steinhövelstraße 5, 89075 Ulm