Pharmakotherapie bei Demenz mit Lewy-Körperchen und Parkinsondemenz

Die Demenz bei der Parkinson-Krankheit (PDD) und die Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) haben neuropathologisch [30] und klinisch [18] viele Gemeinsamkeiten (Tab. 1).

Die wesentlichen Unterschiede liegen im zeitlichen Ablauf, mit frühen motorischen Parkinsonsymptomen und erst späterer Demenz bei der PDD versus Beginn mit Demenz und meist erst spät hinzukommenden motorischen Parkinsonsymptomen bei der DLB sowie in der meist schwächer ausgeprägten motorischen Parkinsonsymptomatik bei der DLB [43]. Die klinischen Diagnosekriterien für die DLB, die vor einigen Jahren verbessert worden sind [43], sind in Tabelle 2 zu finden, für die PDD in Tabelle 3.

Neurochemisch gemeinsam ist beiden Krankheitsbildern:

• Ein größerer kortikaler Mangel an Acetylcholin als bei der Demenz vom Alzheimer-Typ [52, 53, 66] durch einen meist kombinierten Befall des Ncl. basalis Meynert mit Lewy-Körperchen- und Alzheimer-Pathologie [53, 71].
• Ein dopaminerges Defizit durch Nervenzellverlust in der Substantia nigra [30].
• Ein zentraler Mangel an Serotonin und Noradrenalin durch Befall der Raphe-Kerne und des Locus coeruleus mit Lewy-Körperchen-Pathologie [30], was die hohe Prävalenz von Depression und Angst bei DLB- und Parkinson-Patienten erklärt [7].
• Der Befall des Ncl. dorsalis n. vagi und der peripheren vegetativen Ganglien mit Lewy-Körperchen-Pathologie und daraus resultierenden peripheren Imbalancen der vegetativen Neurotransmitter Acetylcholin und Noradrenalin [11].

Die neurochemischen Charakteristika beider Erkrankungen bedingen die klinische Symptomatik und ein häufiges therapeutisches Dilemma.

Es liegt bei beiden Erkrankungen darin, dass eine Behandlung der motorischen Symptome oft die psychiatrischen verschlechtert und umgekehrt. Bei der DLB ist die sogenannte „neuroleptische Sensitivität“, also das Auftreten von schweren, oft letalen Nebenwirkungen schon geringer Dosen der meisten Neuroleptika schon lange bekannt [41] und ein diagnostisches Kriterium geworden [43].

Wohl vor allem wegen der häufigen psychotischen Symptome ist die Lebensqualität von DLB-Patienten und ihrer Angehörigen schlechter als bei Demenz vom Alzheimer-Typ [10].

Die meisten Patienten mit Morbus Parkinson zeigen mindestens leichte kognitive Beeinträchtigungen. Neben der Bradyphrenie, der kognitiven Verlangsamung subkortikal Dementer, fallen schon zu Beginn der Erkrankung Defizite bei der Wortflüssigkeit und bei den Exekutivfunktionen auf. Insbesondere Parkinson-Patienten, die schon beim Auftreten der motorischen Symptome eine schlechtere Merkfähigkeit und schlechtere Leistungen beim Mosaiktest zeigen, entwickeln im Verlauf schneller eine PDD [6]. Das Risiko, bei einer Parkinson-Erkrankung dement zu werden, ist zwei- bis viermal höher als in der Normalbevölkerung, steigt mit dem Alter exponentiell und erreicht mit dem 85. Lebensjahr 65% [40].

Differenzialdiagnostisch sind neben der PDD aber noch andere Erkrankungen mit extrapyramidalen Symptomen und Demenz zu erwägen (Tab. 4). Insbesondere wenn die motorische Symptomatik nicht asymmetrisch begonnen hat, beinbetont ist, wenn frühe Inkontinenz, frühe vegetative Symptome, zerebelläre Symptome, schubweiser Verlauf, vertikale Blickparese und auch Spastik bestehen, liegen Differenzialdiagnosen nahe.

Patienten mit Lewy-Körperchen-Pathologie, ob bei PDD oder DLB, neigen zu Fluktuationen von Vigilanz und Kognition sowie zu optischen Halluzinationen im Sinne eines „permanenten anticholinergen Delirs“ infolge eines kortikalen cholinergen Defizits (siehe oben).

Sie sprechen deshalb im Vergleich zu Alzheimer-Patienten besonders gut auf zentrale Cholinesterasehemmer an. Für Rivastigmin belegte eine große randomisierte kontrollierte Studie die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der PDD [22]. Rivastigmin ist deshalb als einziger Cholinesterasehemmer derzeit in Deutschland für die PDD zugelassen, allerdings zurzeit nur als Kapseln und Tropfen – nicht als das verträglichere Pflaster! Wie wichtig das Problem der Verträglichkeit von Rivastigmin ist, zeigen neuere Daten. In einer großen randomisierten kontrollierten Studie [4] verbesserte Rivastigmin zwar in zwei Skalen die kognitive Leistungsfähigkeit von PDD-Patienten, aber bei einer Number needed to treat von 10 bezüglich einer Verlangsamung des kognitiven Verfalls betrug die Number needed to harm infolge cholinerger unerwünschter Arzneimittelwirkungen 9 und für eine Verschlechterung der motorischen Symptome 11, was auf ein schlechtes Verhältnis von erwünschten und unerwünschten Wirkungen hinweist.

Wegen der signifikanten Wirkung von Rivastigmin in einer größeren kontrollierten randomisierten Studie vor allem auf die nichtkognitiven, weniger auf die kognitiven Symptome der DLB [42, 70] gelten Cholinesterasehemmer hier einerseits als anerkannter therapeutischer Standard [12, 43], andererseits ist aber kein Cholinesterasehemmer für diese Indikation zugelassen.

Für Donepezil [3, 34, 50, 58, 65] und Galantamin [2, 21, 36] sprechen offene Studien für Wirksamkeit und Verträglichkeit bei beiden Indikationen. In einer Metaanalyse von drei unabhängigen offenen Studien zur Behandlung der DLB mit den drei aktuell auf dem Markt befindlichen Cholinesterasehemmern Donepezil, Galantamin und Rivastigmin ergab sich keine überzeugende Evidenz dafür, dass ein Cholinesterasehemmer in dieser Indikation eine überlegene Wirksamkeit besitzt [8].

Wenn Cholinesterasehemmer aber kontraindiziert sind, wie beispielsweise bei Ulkusleiden, Asthma bronchiale oder höhergradigen kardialen Überleitungsstörungen, wenn sie zum Beispiel wegen der gastrointestinalen Nebenwirkungen nicht vertragen werden oder nicht ausreichend wirken, stellt sich die Frage nach anderen Behandlungsmöglichkeiten insbesondere für die häufigen psychotischen Symptome.

Haloperidol und andere Neuroleptika blockieren Dopaminrezeptoren und führen zu einem medikamentös induzierten Parkinson-Syndrom. Darum verschlechtern die meisten Neuroleptika die motorische Symptomatik einer Parkinson-Krankheit und sind hier bekanntlich kontraindiziert. DLB-Patienten sind „latente“ Parkinson-Patienten, auch wenn sie (noch) keine motorische Parkinson-Symptomatik zeigen. Die Gabe von Neuroleptika bei DLB-Patienten wird deshalb sehr viel häufiger schlecht vertragen als bei der Demenz vom Alzheimer-Typ [41]. Die möglichen Nebenwirkungen reichen von schwersten Parkinson-Syndromen über lang anhaltende Bewusstseinsstörungen bis zum malignen neuroleptischen Syndrom und treten schon bei sehr kleinen Dosen auf. Da die klinische Symptomatik mit Halluzinationen und Wahn (Tab. 2) häufig zur Verordnung von Neuroleptika verleitet, sind insbesondere die Patienten in Gefahr, die (noch) keine motorischen Parkinson-Symptome haben.

Clozapin in – im Vergleich zur Schizophrenietherapie – viel niedrigerer Dosis wird bei der Parkinson-Krankheit schon seit Jahrzehnten zur Behandlung psychotischer Symptome eingesetzt und das Präparat Leponex^® hat aufgrund einer großen randomisierten kontrollierten Studie [64] eine Zulassung für „Psychosen im Verlauf einer Parkinson-Krankheit“ erhalten. Aufgrund einer publizierten Fallserie [13] wird Clozapin auch als Ultima Ratio zur Behandlung psychotischer Symptome bei der DLB empfohlen. Es erfordert jedoch besondere Vorsichtsmaßnahmen – hier sind insbesondere die Blutbildkontrollen hervorzuheben – und hat besondere Risiken. Neben der Agranulozytose sind hier insbesondere anticholinerge Delirien, epileptische Anfälle und Kardiomyopathie zu nennen. Die Eindosierung muss wegen der starken anticholinergen Wirkung von Clozapin beginnend mit 12,5 mg pro Tag einschleichend erfolgen und es vergehen häufig Wochen, bis eine Wirkung erkennbar ist.

Aufgrund von Ergebnissen der Zulassungsstudien und Anwendungsbeobachtungen ist Risperidon bei DLB kontraindiziert. Auch aufgrund der Ergebnisse einer Studie [68] ist Olanzapin nach Herstellerangaben bei Parkinson-Krankheit und Demenzen allgemein kontraindiziert.

Für Amisulprid sind keine Daten zu Demenzpatienten publiziert und höheres Lebensalter ist eine Kontraindikation. Eine offene Studie mit Ziprasidon bei „Parkinson-Psychose“ weist auf Wirksamkeit und Verträglichkeit für diese Indikation hin [27]. Allerdings besteht hier nach Herstellerangaben die Kontraindikation „bei Patienten >65 Jahren mit Risikofaktoren hinsichtlich eines Schlaganfalls (z. B. Demenzkranke)“.

Aripiprazol zeigte in einer offenen Studie bei „Parkinson-Psychose“ bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit „keine sehr ermutigenden Effekte“ [25] und ist nach Herstellerangaben bei älteren Patienten kontraindiziert.

Zu Sertindol sind keine Studienergebnisse bei Demenzkranken publiziert und es ist nach Herstellerangaben „nicht zugelassen und empfohlen für die Behandlung demenzbedingter Psychosen und Verhaltensstörungen“.

Auch zu Paliperidon sind keine Daten zu Demenzkranken publiziert und es ist nach Herstellerangaben bei „älteren Patienten mit Demenz“ kontraindiziert.

Bei Quetiapin wiesen mehrere offene Studien auf Wirksamkeit und Verträglichkeit bei insbesondere medikamentös induzierter „Parkinson-Psychose“ hin [23, 31, 37, 49]. In aktuelleren Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudien [33, 56, 63] fand sich bei guter Verträglichkeit keine signifikante Besserung psychotischer Symptome bei Parkinson-Patienten unter Quetiapin. Allerdings waren die mittleren Tagesdosen nach eigener Einschätzung einiger Autoren selbst zu gering gewesen. Im direkten Vergleich zeigte Clozapin eine höhere Wirksamkeit gegen Halluzinationen und Wahn bei Parkinson-Patienten als Quetiapin [46]. Bei der DLB kam es unter Quetiapin in offenen Studien zu einer Besserung psychotischer Symptome, wobei Quetiapin in der Regel als Augmentierung zusätzlich zu einem Cholinesterasehemmer gegeben wurde [24, 62]. Deshalb wird Quetiapin für die Behandlung psychotischer Symptome bei DLB empfohlen, obwohl ein Fall von malignem neuroleptischen Syndrom bei DLB unter Quetiapin beschrieben wurde [32]. Nach den Herstellerangaben ist Quetiapin jedoch bei „älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose“ kontraindiziert.

Eine hoch dosierte Behandlung motorischer Parkinsonsymptome mit Levodopa und noch häufiger eine Therapie mit Dopaminagonisten stößt schon bei vielen nicht dementen älteren Parkinson-Patienten an ihre Grenzen, weil Albträume, Halluzinationen und im Extremfall ein Delir auftreten. Ursache ist das relative Überwiegen dopaminerger Neurotransmission im Verhältnis zu einem kortikalen Acetylcholin-Defizit (siehe oben). Anticholinergika führen deswegen bei Parkinson-Patienten besonders leicht zum Delir.

Auch NMDA-Rezeptorantagonisten wie Amantadin weisen ein erhöhtes Risiko für psychotische Symptome bei älteren oder dementen Parkinson-Patienten auf.

Daten zur Verträglichkeit des Dopaminagonisten Pergolid [19] weisen darauf hin, dass er bei dementen Parkinson-Patienten im Gegensatz zu Levodopa 20-mal häufiger psychotische Symptome verursacht. Zu anderen Dopaminagonisten gibt es keine publizierten Daten zur Verträglichkeit bei PDD im Vergleich zu Levodopa. Deshalb gilt für PDD-Patienten die Empfehlung möglichst eine Monotherapie mit Levodopa, gegebenenfalls in Kombination mit einem Catecholamin-O-Methyl-Transferase-(COMT-)Hemmer, anzustreben.

Die bei DLB vorkommenden spontanen motorischen Parkinsonsymptome, die auch ein Kernkriterium für die klinische Diagnose darstellen, sprechen seltener als bei der PDD auf Levodopa an [9, 47]. Die Daten zur Verträglichkeit von Levodopa sind uneinheitlich. Während in einer Studie [47] mittlere Tagesdosen um 300 mg in der Regel vertragen wurden, war in einer anderen nur bei 22% der Patienten eine Verbesserung der Beweglichkeit ohne Verschlechterung psychotischer Symptome zu erreichen [26]. Anticholinergika sind bei DLB und PDD wegen der Gefahr eines Delirs ebenfalls kontraindiziert. In der Literatur wird dazu geraten, auch Dopaminagonisten wegen der höheren Gefahr von Delirien bei DLB zu vermeiden [43].

Die Daten zu dem NMDA-Rezeptorantagonisten Memantin sind widersprüchlich. In Fallserien scheinen sich die psychotischen Symptome bei DLB häufig zu verschlechtern [44, 48, 57, 59]. Dagegen gab es in einer randomisierten kontrollierten Studie mit PDD und DLB-Patienten [1] bei der Verträglichkeit keinen Unterschied zu Plazebo und signifikante Verbesserungen in der globalen Fremdeinschätzung mittels CGIC (Clinical global impression of change).

Amantadin, ebenfalls ein NMDA-Rezeptorantagonist, hat theoretisch das gleiche Risiko der Verschlechterung psychotischer Symptome wie Memantin, hierzu sind aber für PDD und DLB keine Daten publiziert.

Die klinische Erfahrung legt sowohl für demente Parkinson-Patienten wie auch für Kranke mit DLB nahe, dass das Risiko für psychotische Symptome oder Delirien unter der Gabe von Levodopa und Dopaminagonisten geringer ist, wenn gleichzeitig eine Behandlung mit einem Cholinesterasehemmer erfolgt.

Clonazepam ist möglicherweise bei der Behandlung der REM-Schlaf-Verhaltensstörung bei DLB hilfreich [39]. Ansonsten sind Benzodiazepine wegen fehlendem Wirksamkeitsnachweis, erhöhter Sturzgefahr, Abhängigkeitsrisiko und kognitiver Verschlechterung generell nicht für die Langzeitanwendung bei dementen Patienten zu empfehlen.

Für Clomethiazol als Langzeitbehandlung gilt schon wegen der Suchtgefahr ähnliches. Daneben sind beim Clomethiazol spezifische Kontraindikationen und Gefahren zu beachten, nämlich insbesondere obstruktive Lungenerkrankungen und Atemdepression.

Für den Einsatz von Antidepressiva gegen Angst und Depressionen bei PDD- und DLB-Patienten ist die Datenlage ebenfalls eher übersichtlich. Tri- und tetrazyklische Antidepressiva sind bei dementen Patienten wegen ihrer delirogenen Wirkung kontraindiziert.

Studien weisen darauf hin, dass die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Citalopram [16, 45], Escitalopram [69] und Sertralin [5, 28, 38] bei nicht dementen Parkinson-Patienten sowohl gegen Depressionen als auch gegen Angst wirksam sind, gut vertragen werden und im Vergleich zu Desipramin nach 30 Tagen gleich gut wirksam sind [16]. Allerdings soll auch eine randomisierte kontrollierte Studie von Wermuth et al. (1998) [zitiert nach 14] gegen eine Wirksamkeit von Citalopram im Vergleich zu Plazebo im Langzeitverlauf über 52 Wochen sprechen.

Aus Fallberichten [17, 54, 60, 61] ist bekannt, dass SSRI in seltenen Fällen Parkinsonismus bewirken können, wobei diese unerwünschte Wirkung überwiegend von Sertralin berichtet wird, das in Tierversuchen eine Wirkung auf den intrazerebralen Dopaminstoffwechsel hat [17]. Die Verordnung von SSRI ist bei Parkinson-Patienten möglicherweise mit der Notwendigkeit einer schnelleren Steigerung der Antiparkinsonika-Dosis assoziiert [67]. In einer vierarmigen unkontrollierten Langzeitstudie mit vier unterschiedlichen SSRI fand sich dagegen keine Verschlechterung der Motorik [15].

SSRI sollten wegen der Gefahr eines Serotoninsyndroms nicht mit dem MAO-B-Hemmer Selegilin kombiniert werden.

Moclobemid, ein reversibler MAO-A-Hemmer wird in Reviews für die Behandlung der Depression bei der Parkinson-Krankheit empfohlen [29], aber kontrollierte Studien sind nicht publiziert.

Offene Studien zu Reboxetin bei depressiven Parkinson-Patienten [35, 55] sprechen für Wirksamkeit und Verträglichkeit.

Zur Wirksamkeit anderer neuerer Antidepressiva wie Mirtazapin bei PDD und DLB gibt es keine publizierten Daten. In einem Fall wird die Induktion einer Parkinson-Psychose unter der Gabe von Mirtazapin zu Levodopa berichtet [51].

Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von SSRI oder anderen neueren Antidepressiva speziell bei dementen Parkinson-Patienten oder bei DLB sind nicht publiziert.

Unter Berücksichtigung der teilweise sehr unsicheren Datenlage lässt sich folgende vorläufige, gleich lautende Empfehlung für die pharmakologische Behandlung von PDD und DLB geben (siehe auch Tab. 5): Alle Anticholinergika absetzen und möglichst Monotherapie des Parkinsonismus mit Levodopa. Da DLB-Patienten offenbar schlechter auf Levodopa ansprechen als Parkinson-Patienten und Antiparkinsonika häufig schlechter vertragen, sollte deren Einsatz mit Zurückhaltung erfolgen. Falls keine Kontraindikation besteht, sollte unbedingt ein Behandlungsversuch mit einem Cholinesterasehemmer in der maximalen tolerierten Dosis erfolgen. Rivastigmin ist für PDD zugelassen und bei DLB am besten untersucht. Wenn Cholinesterasehemmer und eine Reduktion von Antiparkinsonika nicht ausreichen, um psychotische Symptome ausreichend zu bessern, kann zusätzlich Quetiapin gegeben werden. Dabei sollte die Eindosierung wegen der erhöhten Sturzgefahr dieser Patienten mit geringen Dosen (25 mg/Tag und gegebenenfalls geringer) erfolgen und langsam gesteigert werden. Beim Versagen dieser Therapieoptionen und unter Abwägung des möglichen Nutzens gegen die erheblichen Risiken bleibt als Ultima Ratio Clozapin übrig. Hier muss wegen der erheblichen anticholinergen Nebenwirkungen die Eindosierung sehr langsam, beginnend mit 12,5 mg/Tag und wöchentlicher Steigerung erfolgen. Nach eigener Erfahrung gibt es eine Subgruppe von DLB-Patienten, die unter ihren optischen Halluzinationen nicht leiden. Bei ihnen stellt sich in Anbetracht der Risiken der neuroleptischen Therapie die Frage, ob die Halluzinationen in jedem Fall behandelt werden müssen.

Sollten die nicht seltenen affektiven Symptome wie Depressivität, Angst oder Reizbarkeit zu herausforderndem Verhalten führen, empfiehlt sich ein antidepressiver Behandlungsversuch, in erster Linie mit Citalopram.

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Dr. Lutz M. Drach, Klinik für Alterspsychiatrie, HELIOS-Kliniken Schwerin, Carl-Friedrich-Flemming-Klinik, 19049 Schwerin, E-Mail: lutz-michael.drach@helios-kliniken.de