Quetiapin: Neue Forschungserkenntnisse zu Norquetiapin tragen zur Erklärung der antidepressiven Wirkung von Quetiapin bei

Depressionen im Rahmen bipolarer Erkrankungen werden traditionell mit Medikamenten behandelt, von denen bekannt ist, dass sie bei unipolaren Depressionen wirksam sind [14]. Da sie im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva ein geringeres Switch-Risiko in die Manie bergen, werden dabei insbesondere selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) genutzt. Allerdings ist der Einsatz der SSRI durch eine begrenzte Wirksamkeit und unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Schwindel, Übelkeit, Akathisie, sexuelle Dysfunktion und Agitation limitiert. Das gilt auch für andere Antidepressiva (z.B. für Trizyklika), die zum Teil andere Nebenwirkungen haben. Da auch Mood-Stabilizer wie Lithiumsalze oder verschiedene Antiepileptika (Valproinsäure, Carbamazepin, Lamotrigin) keine für die Akutbehandlung einer depressiven Episode einer bipolaren Störung befriedigende Alternative bieten, wird intensiv nach weiteren Möglichkeiten gesucht. Dabei rücken die Antipsychotika der 2. Generation (SGA) zunehmend ins Blickfeld.

Probleme wie die hohe Quote therapieresistenter Patienten erschweren auch die Therapie der unipolaren Depression und machen besser wirksame Antidepressiva erforderlich. Auch hier scheinen Antipsychotika der 2. Generation eine interessante Option zu sein.

Es gibt klinische Erfahrungen darüber, dass traditionelle Neuroleptika – insbesondere starke D₂-Rezeptorblocker wie Haloperidol – depressive Symptome induzieren können [1, 3]. Diese Beobachtungen wurden in der frühen Phase der Antipsychotika der 1. Generation (FGA) zum Teil unter anderen Begrifflichkeiten wie „pharmakogene Depression“, „akinetische Depression“, „neuroleptisch induzierte Dysphorie“ oder „postpsychotische Depression“ publiziert [9, 10, 18, 21]. Insbesondere der Begriff „akinetische Depression“ deutet auf einen Zusammenhang zwischen parkinsonoiden Nebenwirkungen und Depression hin [18]. Die Antipsychotika der 2. Generation hingegen scheinen nicht das Risiko zu bergen, eine depressive Symptomatik hervorzurufen.

Verschiedene Ergebnisse zeigen, dass Antipsychotika der 2. Generation – im Gegensatz zu klassischen Antipsychotika – die depressive Symptomatik im Rahmen schizophrener Psychosen wirksam reduzieren [11, 12]. Dies scheint mit ihren verschiedenen pharmakologischen Eigenschaften zusammenzuhängen (s. u.) [13]. Ergebnisse bezüglich antidepressiver Effekte von Antipsychotika der 2. Generation resultieren allerdings hauptsächlich aus Ex-post-Analysen von Daten aus Phase-III-Studien, welche in erster Linie zum Nachweis eines antipsychotischen Effekts bei Patienten mit akuter Schizophrenie durchgeführt wurden. Daher lassen sie nur eingeschränkte Schlussfolgerungen bezüglich der Wirksamkeit von Antipsychotika der 2. Generation bei der Behandlung von schizophrenen Patienten mit depressiver Symptomatik zu. Nicht alle Ergebnisse waren positiv und der antidepressive Effekt war nicht immer statistisch bedeutsam, oftmals weil die Studien nicht genug statistische Aussagekraft hatten, um diese Frage zu beantworten. In einigen Studien wurden Depressionsskalen, wie etwa die Hamilton-Depressions-Skala (HAM-D) oder die Montgomery-Åsberg-Depressions-Skala (MADRS) angewendet. In anderen Studien wurden lediglich depressionsbezogene Schizophrenie-Unterskalen, beispielsweise aus der Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) oder der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), einbezogen. In allen diesbezüglichen Studien wurden die Stichproben nicht hinsichtlich schizophrener Patienten mit depressiver Symptomatik angereichert. Allerdings wurden in einigen Studien die Analysen bei einer Subgruppe von Patienten durchgeführt, die einen bestimmten Grenzwert für depressive Symptome erreichten. Einige der Befunde wurden nur im Rahmen einer „pooled analysis“ mehrerer Studien zu bestimmten Antipsychotika dargestellt, ohne dass die Ergebnisse der einzelnen Studien publiziert wurden [4, 20]. In Anbetracht all dieser methodischen Einschränkungen sind weitere Studien notwendig, um antidepressive Effekte von Antipsychotika der 2. Generation in Zusammenhang mit schizophrenen Psychosen in prospektiver Weise zu bestätigen.

Aus Studien im Bereich der Depression gibt es starke Anhaltspunkte für die antidepressive Wirksamkeit von Antipsychotika der 2. Generation. Speziell die kontrollierten Studien zu Quetiapin (Seroquel^®) bei depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen sind in diesem Zusammenhang von großer Relevanz. In einer 8-wöchigen randomisierten klinischen Doppelblindstudie an 542 Patienten mit einer depressiven Episode einer bipolaren Erkrankung wurde Quetiapin in einer Dosierung von 300 bzw. 600 mg pro Tag mit Plazebo verglichen [4]. Unter Quetiapin waren die Durchschnittswerte der MADRS- und Hamilton-Depressionsskala zu jedem Messzeitpunkt von Woche 1 bis 8 besser als unter Plazebo (p<0,001). Ab Woche 2 bis zum Ende der Studie gab es unter den mit Quetiapin behandelten Patienten deutlich mehr (p<0,001) Responder (≥50% Rückgang vom Baseline-MADRS-Score). Nach 8 Wochen war die Remissionsrate unter Quetiapin signifikant größer als unter Plazebo (53% vs. 28%; p<0,001). Diese Ergebnisse konnten in einer analogen Plazebo-kontrollierten Studie bestätigt werden [20]. Der Effekt zeigte sich insbesondere in den Kernsymptomen der Depression wie Traurigkeit, pessimistische und suizidale Gedanken. Die Ergebnisse aus diesen klinischen Studien lassen darauf schließen, dass Quetiapin nicht nur ausgeprägte antipsychotische, sondern darüber hinaus auch antidepressive Eigenschaften aufweist [4, 20, 22]. Diese positiven Ergebnisse wurden inzwischen auch bei der unipolaren Depression bestätigt [2, 5].

Ein depressiogener Effekt von Antipsychotika der 1. Generation, insbesondere von starken und mehr oder weniger selektiven D₂-Blockern wie Haloperidol, scheint theoretisch plausibel, da die Dopaminrezeptoren in Beziehung mit den das Belohnungssystem stimulierenden Bahnen stehen [8, 23]. Dies wurde auf überzeugende Weise in Tierversuchen dargestellt, in denen beispielsweise Racloprid und Haloperidol, die eine hohe Affinität zu D₂-Rezeptoren besitzen, das Belohnungssystem in negativer Weise beeinflussten, während D₃- und D₄-Antagonisten hierauf keinen Einfluss hatten [16]. Wenn ein Antipsychotikum das Erleben von Belohnung oder Vergnügen stört, könnte die daraus resultierende relative Anhedonie einem depressiven Zustand gleichkommen [19].

Es gibt verschiedene pharmakologische Hypothesen zur Erklärung der Atypikalität (Atypikalität im engeren Sinne, d. h. wenige oder keine extrapyramidal-motorischen Symptome) der Antipsychotika der 2. Generation wie auch ihres breiten klinischen Wirksamkeitsspektrums einschließlich der Beeinflussung von Negativsymptomatik, kognitiven Störungen und depressiven Symptomen (Atypikalität im weiteren Sinne): Als Mechanismen der atypischen antipsychotischen Wirkung im engeren Sinne gelten die Kombination der D₂-Blockade mit einer 5-HT_2A-Blockade, eine lockere Bindung an D₂-Rezeptoren oder ein D₂-Partial-Agonismus. Diese Mechanismen sind möglicherweise ebenfalls für die Atypikalität im weiteren Sinne oder zumindest für das Fehlen des depressiogenen Effekts relevant.

Für das antidepressive beziehungsweise fehlende depressiogene Potenzial der meisten neuen Antipsychotika sind vermutlich insbesondere der 5-HT_2A-Antagonismus sowie der 5-HT_1A-Agonismus von besonderer Bedeutung (siehe Kasten). Neben Interaktionen mit dem dopaminergen System (bei Amisulprid und Aripiprazol) sind aber wahrscheinlich auch spezielle Mechanismen wie die Noradrenalin- und/oder Serotonin-Wiederaufnahmehemmung (bei Ziprasidon, Zotepin und Quetiapin [Norquetiapin]) von Bedeutung. Abgesehen von ihrem antidepressiven Effekt werden diese pharmakologischen Mechanismen auch für die therapeutischen Effekte auf negative Symptome und kognitive Störungen im Kontext schizophrener Psychosen verantwortlich gemacht.

Einfluss von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Quetiapin und Norquetiapin auf das Serotonin-System:

Eine wachsende Zahl wissenschaftlicher Hinweise deutet auf eine Dysfunktion serotonerger Aktivitäten bei der Pathophysiologie der Depression hin. Eine effektive antidepressive Behandlung – beispielsweise mit SSRI – erreicht ihre therapeutische Wirkung möglicherweise durch Augmentation der Serotonin-Transmission. Es wurden verschiedene Mechanismen zur Erklärung der Wirkung von SSRI auf das Serotonin-System postuliert. Dazu gehören: Herunterregulierung der 5-HT_2A-Rezeptoren, Herunterregulierung der präsynaptischen und Heraufregulierung der postsynaptischen 5-HT_1A-Rezeptoren sowie Blockade des Serotonin-Transporters.

5-HT_1A-Rezeptor:

SSRI erhöhen die Serotonin-Neurotransmission, indem sie durch die anhaltende Wiederaufnahmehemmung von Serotonin eine abgeschwächte (desensitivierte) Antwort auf hemmende 5-HT_1A-Autorezeptoren hervorrufen.

Quetiapin und Norquetiapin haben eine niedrige bis gemäßigte Affinität zu 5-HT_1A-Rezeptoren (Tab. 1) und wirken partiell agonistisch an diesen Rezeptoren. Dadurch könnte mit der Zeit die 5-HT-Freisetzung über eine Desensibilisierung hemmender 5-HT-Autorezeptoren erhöht werden.

5-HT_2A-Rezeptor:

SSRI regulieren die 5-HT_2A-Rezeptoraktivität herunter (indirekter Effekt durch Erhöhung der Serotonin-Transmission über Inhibition der Serotonin-Wiederaufnahme).

Quetiapin und Norquetiapin haben eine gemäßigte bzw. hohe Affinität zu 5-HT_2A-Rezeptoren (Tab. 1). Beide sind funktionelle Antagonisten an diesem Rezeptor und dürften somit die 5-HT_2A-Rezeptoraktivität durch einen direkten antagonistischen Effekt herunterregulieren.

Die Herunterregulierung der Serotonin-5-HT_2A-Rezeptoren scheint eine starke Gemeinsamkeit zwischen Quetiapin und SSRI darzustellen. Allerdings unterscheiden sich die SSRI von Quetiapin bezüglich der Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten 5-HT-Konzentration (z. B. Übelkeit, Erbrechen, sexuelle Dysfunktion, Akathisie, Agitation).

5-HT_2C-Rezeptor:

Einige atypische Antipsychotika wirken antagonistisch auf 5-HT_2C-Rezeptoren und könnten in Kombination mit ihrer Blockade von 5-HT_2A-Rezeptoren mit kognitiven und stimmungsaufhellenden Eigenschaften in Zusammenhang gebracht werden.

Norquetiapin hat eine hohe, Quetiapin eine niedrige Affinität zu 5-HT_2C-Rezeptoren (Tab. 1).

5-HT-Transporter:

SSRI erhöhen die synaptische 5-HT-Konzentration über die Blockade des 5-HT-Transporters, Quetiapin und Norquetiapin haben keine Affinität zum 5-HT-Transporter (Tab. 1).

Die Hemmung der Serotonin-, Noradrenalin- oder Dopamin-Wiederaufnahme ist der typische Wirkansatz fast aller klassischen und modernen Antidepressiva. Zusätzlich sind andere Mechanismen zu erwähnen, wie die Blockade von 5-HT_2A-Rezeptoren, agonistische Effekte und präsynaptische Alpha₂-Rezeptorblockade. In diesem Zusammenhang ist bemerkenswert, dass Quetiapin neben der für ein Antipsychotikum typischen D₂-Rezeptorblockade einen blockierenden Effekt auf 5-HT_2A-Rezeptoren hat (siehe Tab. 1 und Kasten).

Bezüglich der D₂-Blockade existiert ein wichtiger Unterschied zu konventionellen Neuroleptika: Die Bindungsaffinität von Quetiapin zum Rezeptor ist offenbar deutlich schwächer ausgeprägt und die Dissoziation vom Rezeptor erfolgt rascher. Diese rasche Dissoziation vom D₂-Rezeptor ist möglicherweise eine Erklärung dafür, dass die Inzidenz einer Depression unter der Therapie mit Quetiapin deutlich geringer ist als unter konventionellen Neuroleptika [15].

Weitere Erkenntnisse zur antidepressiven Wirkung von Quetiapin kann sein wichtigster aktiver Metabolit Norquetiapin liefern (Tab. 2), der im Mittelpunkt der aktuellen Forschung steht. Norquetiapin hat im Gegensatz zu Quetiapin eine hohe Bindungsaffinität zum Noradrenalin-Transporter (NET; K_i=35 nM), ähnlich wie verschiedene andere Antidepressiva (Tab. 2) [7]. Das ließ sich auch in einem tierexperimentellen Modell bestätigen [17]. Es ist bekannt, dass Störungen im noradrenergen System eine bedeutende Rolle in der Neurobiologie der unipolaren Depression spielen. Strategien, die zu einer Optimierung der noradrenergen Transmission beitragen, sollten daher auch zu einer Besserung der depressiven Symptomatik führen können. Antidepressiva beeinflussen Noradrenalin auf verschiedenen Ebenen, vor allem mittels einer Wiederaufnahmehemmung durch eine Blockade des Noradrenalin-Transporters, was für die trizyklischen Antidepressiva (TZA) sowie für selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer wie Reboxetin zutrifft, sowie gegebenenfalls durch eine Inhibition alpha₂-adrenerger Rezeptoren, wie im Falle von Mirtazapin. Bezüglich der Inhibition am Alpha₂-Rezeptor zeigt sich, dass Quetiapin lediglich eine gering ausgeprägte Bindungsaffinität zu diesen Rezeptoren aufweist (Tab. 3). Funktionelle Studien deuten aber darauf hin, dass Quetiapin als Antagonist an Alpha₂-Rezeptoren wirkt und darüber analog dem Wirkungsmechanismus von Mirtazapin sowohl die noradrenerge als auch die serotonerge Transmission verstärken kann [6].

PDSP: Psychoactive Drug Screening Program [http://pdsp.med.unc.edu/pdsp.php]

AZ intern: AstraZeneca intern

*Unter Verwendung von Ex-vivo-Methoden konnte keine Inhibition der Noradrenalin-Wiederaufnahme mit Ziprasidon bei während der Behandlung typischerweise auftretenden Serumkonzentrationen beobachtet werden [Owens and Nemeroff, persönliche Mitteilung]

Antidepressiva wie Mirtazapin zeigten sich als wirksame Antagonisten der alpha₂-adrenergen Autorezeptoren und Heterorezeptoren, welche zu einer erhöhten noradrenergen und serotonergen Transmission führen. Quetiapin hat eine gemäßigte Affinität zu Alpha₂-Rezeptoren (K_i=617 nM), während Norquetiapin eine niedrige Affinität hat (K_i=1290 nM). Funktionsstudien zeigten, dass Quetiapin ein Antagonist an diesen Rezeptoren ist. Quetiapin könnte durch Blockieren der Alpha₂-Rezeptoren auf verschiedenen Ebenen die noradrenergen und serotonergen Transmission erhöhen.

Insgesamt, so das Fazit von Goldstein et al. [7], scheint eine einzigartige Kombination direkter und indirekter pharmakologischer Effekte, wie sie für Quetiapin und seinen Hauptmetaboliten Norquetiapin beschrieben worden sind, für die antidepressive Wirkung der Substanz verantwortlich zu sein.

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Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Möller, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Klinikum der Universität München, Nussbaumstraße 7, 80336 München, E-Mail: hans-juergen.moeller@med.uni-muenchen.de