Welchen Einfluss hat die LRRK2-Mutation auf die Erkrankung?

Die Parkinson-Erkrankung ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach der Alzheimer-Demenz mit einer Häufigkeit von mehr als 1% im Alter von über 65 Jahren. Die Krankheits-Ursache bleibt in den meisten Fällen unbekannt. Etwa 15 bis 20% der Patienten weisen eine positive Familiengeschichte bei Verwandten ersten Grades auf, was darauf schließen lässt, dass die Gene eine Rolle spielen.

In den letzten Jahren wurden verschiedene Gene entdeckt, die an der autosomal rezessiven Parkinson-Erkrankung (z.B. Parkin, DJ-1 und Pink1) oder bei autosomal dominanten Formen (z.B. α-Synuclein, UCHL1 und NR4A2) beteiligt sind.

Ein neues Kapitel in der Parkinson-Forschung begann 2002, als zunächst in einer einzigen japanischen Familie auf dem Chromosom 12p die PARK8-Stelle entdeckt wurde. PARK8 wurde etwas später auch bei mindestens zwei Familien in Kanada und den USA nachgewiesen, woraus auf ein häufigeres Vorkommen bei autosomal dominanter Parkinson-Erkrankung geschlossen wurde. Vor kurzem wurde dann das entsprechende Gen LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) mit verschiedenen Mutationen identifiziert.

LRRK2 kodiert für ein Protein, das nach dem baskischen Wort für Tremor „dardara“ als Dardarin bezeichnet wird; es enthält verschiedene Domänen, darunter die katalytische Domäne einer Tyrosinkinase. Dardarin ist somit die erste bekannte Kinase, die an der Pathogenese der Parkinson-Erkrankung beteiligt ist.

Kennzeichnend für LRRK2-Mutationen sind die typischen klinischen Merkmale der Parkinson-Erkrankung und die variable Neuropathologie. Das Alter bei Krankheits-Manifestation schwankt zwischen 35 und 78 Jahren, aber alle Patienten zeigen die Hauptmerkmale der Erkrankung (Steifheit, Bradykinesie, Ruhetremor mit einseitigem Beginn), sprechen gut auf Levodopa an und weisen häufig behandlungsinduzierte Dyskinesien auf. Dagegen variieren die pathologischen Marker der Erkrankung selbst innerhalb derselben Familie, obwohl die dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra immer in Verbindung mit Gliose degenerieren. Einige Patienten zeigen das pathologische Kennzeichen der Parkinson-Erkrankung, die α-Synuclein-positiven Lewy-Körper im Gehirnstamm. Bei anderen sind die Lewy-Körper weiter verbreitet, sogar im Kortex, wieder andere weisen eine Tau-Pathologie und keine Lewy-Körper auf. Es gibt auch Patienten ohne α-Synuclein- oder Tau-Anomalien (nigrale Degeneration ohne unverwechselbare histopathologischen Befunde).

Vor kurzem veröffentlichten drei verschiedene Arbeitsgruppen Ergebnisse über Gly2019Ser-Mutationen im LRRK2-Gen, wobei am Codon 2019 die Aminosäure Glycin durch die Aminosäure Serin ersetzt wird. Diese Mutation, die in früheren Untersuchungen nicht entdeckt worden war, wurde in mehreren neuen Familien aus verschiedenen Populationen gefunden und scheint eine wichtige Ursache für die Parkinson-Erkrankung zu sein.

Eine Arbeitsgruppe fand die Gly2019Ser-Mutation bei 20 von 358 Familien aus Nordamerika mit familiärer Parkinson-Erkrankung, einschließlich eines Falls mit einer homozygoten Form. Ein weiteres Team wies die Mutation bei vier von 61 Familien mit Parkinson-Erkrankung in Europa und Brasilien nach, eine dritte Arbeitsgruppe entdeckte die Mutation bei acht von 482 offensichtlich sporadisch auftretenden Fällen, bei drei davon konnte eine positive Familiengeschichte hergestellt werden.

Die Gly2019Ser-Mutation ist nach derzeitigem Kenntnisstand für etwa 5 bis 6% der familiären und 1 bis 2% der offensichtlich sporadisch auftretenden Fälle der Parkinson-Erkrankung verantwortlich.

Bevor diese Befunde mit Hilfe der Molekulargenetik in klinische Screening-Tests umgesetzt werden, mit denen Mutationsträger identifiziert werden können, gibt es noch viele offene Fragen zu klären, wie die nach den verschiedenen Phänokopien der Mutation, dem unterschiedlichen klinischen Spektrum der Parkinson-Erkrankung oder den asymptomatischen Trägern. Ohne eine wirksame präventive Therapie bietet ein Test auch keinen direkten Nutzen für den Patienten. Obwohl die LRRK-Mutation weit davon entfernt ist, alle autosomal dominanten Fälle der Parkinson-Erkrankung erklären zu können, eröffnet sie die Chance, neue Erkenntnisse über die Pathologie der Parkinson-Erkrankung zu gewinnen und neue Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln.

Brice A. How much does dardarin contribute to Parkinson’s disease. Lancet 2005;365:363–4.

Nichols WC, et al. Genetic screening for a single common LRRK2 mutation in familial Parkinson’s disease. Lancet 2005;365:410–2.

Di Fonzo A, et al. A frequent LRRK2 gene mutation associated with autosomal dominant Parkinson’s disease. Lancet 2005;365:412-5.

Gilks WP, et al. A common LRRK2 mutation in idiopathic Parkinson’s disease. Lancet 2005;365:415–6.