Rasagilin

Rasagilin (N-Propargyl-1-[R]-aminoindan) ist ein selektiver irreversibler MAO-B-Hemmer der zweiten Generation. Die Spezifität der MAO-B-Hemmung ist in vitro und in vivo gut belegt; die MAO-B-Hemmung ist bis zu 100fach stärker als die MAO-A-Hemmung [6, 11, 15, 29]. Rasagilin hemmt die MAO-B 5- bis 10fach stärker als das bisher verfügbare Selegilin [29, 31].

Rasagilin wird im Gastrointestinaltrakt resorbiert und passiert rasch die Blut-Hirn-Schranke. Seine Bioverfügbarkeit beträgt etwa 36% und wird durch Mahlzeiten nicht beeinträchtigt. Wie Selegilin wird auch Rasagilin in der Leber metabolisiert. Bei Selegilin entstehen dabei Desmethyl-Selegilin und Amphetamin sowie Metamphetamin. Der Rasagilin-Metabolit ist Aminoindan, das keine vasoaktiven Effekte, wahrscheinlich aber neuroprotektive Potenzen hat [1, 25, 27].

Die kurze Halbwertszeit von Rasagilin (0,6–2 h) ist für die klinische Anwendung auch bei einmal täglicher Applikation ohne Bedeutung, da nach irreversibler Hemmung die Wiederherstellung der MAO-Aktivität von der Syntheserate des Enzyms bestimmt wird [24,30].

Die neuroprotektive Potenz von Rasagilin ist in verschiedenen In-vitro- und In-vivo-Modellen belegt (Übersicht bei [18, 31]). Rasagilin schützt vor der Toxizität von 6-Hydroxydopamin (6-OHDA; [3]) und Methylphenyltetrahydropyridin (MPTP; [16]) sowie vor der Glutamattoxizität in Kulturen hippokampaler Neuronen [12], vermindert das Ausmaß einer zerebralen und renalen Ischämie in der hypertensiven Ratte [9] und hat neuroprotektive Effekte gegen die Schädigung von zerebellären Körperzellen durch verschiedene Substanzen [4]. Der Rasagilin-Metabolit Aminoindan wirkt einer Neuroprotektion nicht entgegen (im Gegensatz zum Selegilin-Metaboliten Metamphetamin) und hat offenbar eigene neuroprotektive Eigenschaften [2].

Die symptomatische Wirksamkeit von Rasagilin ist für frühe und späte Stadien der Parkinson-Krankheit durch randomisierte Studien gut belegt (TEMPO-, PRESTO-, LARGO-Studie) [20–23].

In der TEMPO-Studie [20] wurden 404 Parkinson-Patienten mit knapp einjährigem Krankheitsverlauf, die noch keine dopaminerge Medikation benötigten, in drei Gruppen randomisiert (Plazebo, 1 mg/Tag Rasagilin, 2 mg/Tag Rasagilin). Nach einer Woche Eintitrierung (die 2-mg-Gruppe erhielt in der ersten Woche nur 1 mg/Tag Rasagilin) folgte eine Studienphase von 25 Wochen. Primäres Bewertungskriterium war die Änderung des UPDRS-Gesamtscores (Unified Parkinson’s disease rating scale). Nach 26 Wochen war der UPDRS-Gesamtwert in der 1-mg-Gruppe um 4,20 Punkte und in der 2-mg-Gruppe um 3,56 Punkte im Vergleich zu Plazebo verbessert (motorischer Subscore –2,71 bzw. –1,68; ADL-Subscore [Alltagsaktivitäten] –1,04 bzw. –1,22); zusätzlich hatten sich Parameter der Lebensqualität signifikant gebessert (–2,91 bzw. –2,74). Signifikante Wirkungsunterschiede zwischen der 1-mg- und 2-mg-Rasagilin-Dosis bestanden nicht.

Nach Auswertung der 6-Monats-Ergebnisse der TEMPO-Studie [20] wurden in einer zweiten Studienphase die Patienten der Plazebo-Gruppe für weitere 6 Monate mit 2 mg/Tag Rasagilin weiterbehandelt („delayed start“) [21]. Nach einem Jahr war der UPDRS-Gesamtwert in der Gruppe mit verzögertem Behandlungsbeginn (6 Monate Plazebo, dann 6 Monate 2 mg/Tag Rasagilin) um 2,29 Punkte schlechter im Vergleich zu der Gruppe, die von vornherein (12 Monate) 2 mg/Tag Rasagilin erhalten hatte (Abb. 1). In einer offenen Verlängerung der Studie waren die Vorteile einer frühen Behandlung mit Rasagilin auch nach 6,5 Jahren noch nachweisbar [14].

Abb. 1. TEMPO-Studie: Änderung des UPDRS-Scores unter 52-wöchiger Behandlung mit 2 mg/Tag Rasagilin oder bei verzögertem Behandlungsbeginn (26 Wochen Plazebo, danach 26 Wochen 2 mg/Tag Rasagilin). Die Gruppe mit verzögertem Behandlungsbeginn („delayed start“) ist nach 52 Wochen um 2,29 UPDRS-Punkte schlechter [mod. nach 21].

Im Falle eines ausschließlich symptomatischen Effekts von Rasagilin wäre zu erwarten, dass sich der UPDRS-Verlauf der „delayed start“-Gruppe bald an den der Gruppe angleichen würde, die von Anfang an mit 2 mg/Tag Rasagilin behandelt wurde. Die Tatsache, dass dies nicht der Fall war, weist auf krankheitsmodifizierende, möglicherweise neuroprotektive Effekte von Rasagilin hin. Weitere Belege für eine klinische Neuroprotektion durch Rasagilin werden von einer Langzeitstudie erwartet, die derzeit initiiert wird.

In der PRESTO-Studie wurden 472 Parkinson-Patienten mit motorischen Komplikationen in drei Gruppen randomisiert (Plazebo, 0,5 mg/Tag Rasagilin, 1 mg/Tag Rasagilin) [22]. Die Patienten (Hoehn & Yahr II) hatten ein durchschnittliches Alter von 63 Jahren, eine Krankheitsdauer von etwa 9 Jahren und eine tägliche Off-Zeit von 6 Stunden. Bei Studienbeginn standen die Patienten unter einer Medikation von Levodopa, zusätzlich waren Dopamin-Agonisten, Entacapon und Amantadin, erlaubt (Tab. 1). Nach 26 Wochen ergab sich für beide Dosierungen von Rasagilin eine gegen Plazebo signifikante Verkürzung der Off-Zeit und korrespondierend eine Verlängerung der On-Zeit (Tab. 2 und Abb. 2). Die Besserung betraf alle motorischen Kardinalsymptome (Bradykinese, Rigor, Tremor) (Abb. 3) und Subscores der Lebensqualität (QoL social score mit 0,5 mg/Tag Rasagilin –1,77, mit 1 mg/Tag Rasagilin –1,42).

Abb. 2. PRESTO-Studie: Änderung der On- und Off-Zeit gegenüber Plazebo unter 0,5 bzw. 1 mg/Tag Rasagilin [mod. nach 22]

Abb. 3. PRESTO-Studie: Unter 0,5 und 1 mg/Tag Rasagilin Besserung aller motorischen Kardinalsymptome (Akinese, Rigor, Tremor) im Vergleich zu Plazebo [mod. nach 22]

Gegenstand der randomisierten, doppelblinden LARGO-Studie (Lasting effect in adjunct therapy with rasagiline given once daily) waren die Effekte einer MAO-B-Hemmung durch tägliche Einmalgabe von 1 mg Rasagilin oder einer Hemmung der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) durch 200 mg Entacapon zu jeder Levodopa-Dosis im Vergleich mit Plazebo [23]. Die 18-Wochen-Studie umfasste 687 Patienten unter stabiler Levodopa-Dosis (Hoehn & Yahr II). Die mittlere tägliche Levodopa-Dosis lag bei etwa 700 mg (4,8 Einnahmeintervalle), etwa 60% der Patienten hatten zusätzlich einen Dopamin-Agonisten. Ausgeschlossen waren Selegilin und Tolcapon. Primäres Bewertungskriterium waren Veränderungen der täglichen Off-Zeit. Unter Rasagilin (Einmalgabe) und im selben Ausmaß unter Entacapon (200 mg zu jeder Levodopa-Dosis) wurde eine gegen Plazebo signifikante Reduktion der Off-Zeit und korrespondierend eine Verlängerung der On-Zeit beobachtet (Rasagilin: off –0,78 Stunden, on +0,86 Stunden; Entacapon off –0,80 Stunden, on +0,74 Stunden) (Abb. 4). Die Verbesserungen betrafen sowohl die On-Phase (Motorik) wie auch die Off-Phase (ADL) und waren funktionell relevant, was durch eine Verbesserung des klinischen Gesamteindrucks (CGI-Skala) belegt wird (Tab. 3).

Abb. 4. LARGO-Studie: Änderung der On- und Off-Zeit gegenüber Baseline in den 3 Studienarmen (Plazebo, 1 mg Rasagilin 1-mal täglich, 200 mg Entacapon zu jeder Levodopa-Dosis) [mod. nach 23]

In den drei wichtigen kontrollierten Studien zu Rasagilin (TEMPO, PRESTO, LARGO) war die Zahl der Studienabbrüche in den Verum-Armen nicht signifikant unterschiedlich zu den Plazebo-Armen. Gastrointestinale Nebenwirkungen (Gewichtsverlust, Übelkeit, Anorexie) sind offenbar dosisabhängig (s. PRESTO-Studie) [22]. Insbesondere war in allen Studien die Häufigkeit von Schwindel, orthostatischer Hypotonie und von Verwirrtheit, Halluzinationen und Tagesmüdigkeit unter Rasagilin nicht häufiger als unter Plazebo [6, 10, 20–23]. Dies gilt allerdings nur bedingt für ältere Patienten (>65 Jahre), wenn Rasagilin in Kombination mit Levodopa gegeben wird [5, 13].

Sympathomimetische Nebenwirkungen („cheese effect“) sind unter der Dosierung von 1 mg/Tag Rasagilin nicht zu erwarten, der Blutdruckverlauf war in allen Studien unauffällig und nicht different zu Plazebo [20–23]. Einige Patienten der TEMPO- und PRESTO-Studie zeigten nach oraler Tyraminbelastung (75 bzw. 50 mg) keine Blutdruckveränderungen [19, 20].

In der PRESTO-Studie [22] verkürzte sich die Off-Zeit unter 0,5 mg/Tag Rasagilin um 0,5 Stunden, dabei traten keine Dyskinesien auf. Unter 1 mg/Tag Rasagilin betrug die Abnahme der Off-Zeit gegenüber Plazebo 0,94 Stunden, 32% der dadurch gewonnenen On-Zeit waren allerdings von Dyskinesien betroffen. Die Dyskinesien führten nicht zum Studienabbruch; in der täglichen Praxis kann man ihnen durch Reduktion der Levodopa-Dosis entgegenwirken. Die LARGO-Studie [23] zeigte, dass unter 1 mg/Tag Rasagilin nur ein sehr geringer Anteil der On-Zeit (0,23 Stunden) durch behindernde Dyskinesien belastet war ohne signifikante Unterschiede zur Entacapon- und Plazebo-Gruppe; die On-Zeit ohne Dyskinesien war in der Rasagilin- und Entacapon-Gruppe signifikant gegenüber Plazebo verlängert (Abb. 5).

Abb. 5. LARGO-Studie: Änderung der täglichen On-Zeit mit und ohne behindernde Dyskinesien gegenüber Plazebo unter Rasagilin beziehungsweise Entacapon [mod. nach 23].

In Deutschland ist als MAO-B-Hemmer zur Behandlung der Parkinson-Krankheit neben Rasagilin seit längerem Selegilin zugelassen. Selegilin ist effektiv in der Monotherapie und in der Kombinationsbehandlung und kann den Zeitpunkt des Einsatzes von Levodopa verzögern; für eine Prävention von motorischen Komplikationen gibt es keine ausreichende Evidenz [25, 31]. Präklinische Hinweise auf eine neuroprotektive Wirkung von Selegilin konnten durch klinische Studien bisher nicht bestätigt werden [24].

Selegilin-Schmelztabletten („Zydis-Selegilin“, Xilopar^TM 1,25 mg) sind eine galenische Form von Selegilin, die den First-Pass-Effekt in der Leber umgeht und kaum amphetaminartige Metaboliten erzeugt. 1,25 mg der Substanz bewirken eine irreversible Hemmung der MAO-B, das Ausmaß der Hemmung und die klinische Wirkung entsprechen dem Effekt von 10 mg Selegilin als Tablette [7, 8]. In einer randomisierten, Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie konnte gezeigt werden, dass mit 1,25 mg/Tag die Off-Zeit nach 4 bis 6 Wochen um 9,9 Prozentpunkte (41,5% → 31,6%) und mit 2,5 mg/Tag nach 10 bis 12 Wochen um 13,2 Prozentpunkte (→ 28,3%) reduziert war. Die Off-Zeit war nach Woche 12 um 2,2 Stunden pro Tag reduziert (im Vergleich zu 0,6 Stunden in der Plazebo-Gruppe). Die On-Zeit ohne Dyskinesien war nach Woche 12 um 1,8 Stunden pro Tag verlängert [28]. Vergleichende klinische Studien zu den verschiedenen Hemmern der MAO-B liegen bisher noch nicht vor.

Rasagilin ist zugelassen für die Behandlung des idiopathischen Parkinson-Syndroms in der Monotherapie und in der Kombinationstherapie bei Patienten mit motorischen Fluktuationen. Eine Monotherapie ist symptomatisch effektiv und kann den Zeitpunkt für die Notwendigkeit eines Einsatzes von dopaminergen Substanzen (Levodopa oder Dopamin-Agonist) hinauszögern. Ein Evidenz-basierter Vergleich der Wirksamkeit mit anderen MAO-Hemmern (Selegilin als Tablette oder Schmelztablette) ist derzeitig noch nicht möglich. Eine neuroprotektive Wirkung von Selegilin konnte bisher nicht durch klinische Studien belegt werden, ist aber aufgrund der präklinischen Daten zu erwarten [24]. Die ebenfalls günstigen präklinischen Befunde zu einer Neuroprotektion durch Rasagilin (s.o.) haben durch die TEMPO-Studie [21] eine erste klinische Bestätigung erfahren; weitere Untersuchungen sind aber erforderlich, um einen krankheitsmodifizierenden Effekt von Rasagilin zu bestätigen.

In der Kombinationsbehandlung (mit Levodopa oder Agonisten) ist Rasagilin signifikant wirksam und bewirkt eine Verlängerung der On-Zeit mit entsprechender Verkürzung der Off-Zeit. Dabei ist die Wirkung einer Einmalgabe von 1 mg/Tag Rasagilin dem Effekt eine COMT-Hemmung (durch 200 mg Entacapon zu jeder Levodopa-Dosis) vergleichbar. Bei der Behandlung von Wearing-off-Fluktuationen ist Rasagilin also eine Alternative zu Entacapon [17]. Es ist aber auch wahrscheinlich, dass man durch Kombination einer COMT-Hemmung (durch Entacapon) mit einer MAO-B-Hemmung (durch Rasagilin) einen zusätzlichen klinischen Effekt erreichen kann. Es wäre sehr wünschenswert, dies durch klinische Studien zu belegen. Ein günstiger Effekt auf die On-Zeit ist auch zu erwarten, wenn die Patienten mit einem Dopamin-Agonisten behandelt werden (etwa 60% der Patienten in der LARGO-Studie nahmen neben Levodopa auch einen Dopamin-Agonisten) [23].

In der täglichen Praxis sehen wir viele gut informierte Patienten, die bei der Erstdiagnose eines Parkinson-Syndroms mit der Einnahme einer dopaminergen Substanz zögern, weil sie befürchten, dadurch die Entwicklung eines Spätsyndroms mit motorischen Komplikationen zu beschleunigen. Für diese De-novo-Patienten ist eine Monotherapie mit Rasagilin in der ersten Krankheitsphase eine gute Alternative mit nachgewiesener symptomatischer Wirkung und der begründeten Option auf einen krankheitsmodifizierenden Effekt [26].

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Prof. Dr. Lutz Lachenmayer, Neurologische Abteilung, Klinikum Barmbek, Rübenkamp 148, 22307 Hamburg. E-Mail: Lutz.Lachenmayer@ak-barmbek.lbk-hh.de
Prof. Dr. Peter Riederer, Klinik and Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Neurochemisches Labor, Füchsleinstr. 15, 97080 Würzburg, E-Mail: peter.riederer@mail.uni-wuerzburg.de