Therapeutisches Drug-Monitoring von Antidepressiva und stationäre Verweildauer von psychiatrischen Patienten

Die zunehmende Komplexität psychiatrischer Behandlungsprozesse sowie die einschneidenden Veränderungen der ökonomischen Rahmenbedingungen mit immer knapper werdenden finanziellen und personellen Ressourcen zwingen zu einem systematischen Monitoring der Behandlungsverläufe und zu einer Optimierung der therapeutischen Maßnahmen. Für die Psychopharmakotherapie stellt sich dabei neben der Auswahl eines Arzneimittels vor allem die Frage nach der optimalen Dosierung für einen Patienten, mit dem Ziel schnellstmöglichen Therapieansprechens bei minimalen Nebenwirkungen. Hier bietet das therapeutische Drug-Monitoring (TDM) die Möglichkeit, die durch pharmakokinetische Faktoren bedingte interindividuelle Variabilität der klinischen Effekte zu reduzieren. Individuelle Dosisanpassung entsprechend den gemessenen Plasmaspiegeln vermindert das Risiko von Unter- und Überdosierungen [1].

Für Antidepressiva sind eine Reihe fallbezogener Indikationen für TDM allgemein akzeptiert, wie Identifizierung von Patienten mit Non-Compliance, ungenügendes Ansprechen oder ausgeprägte Nebenwirkungen bei klinisch üblicher Dosis sowie Verdacht auf Arzneimittelinteraktionen [1]. Neben diesen spezifischen Indikationen kann der routinemäßige Einsatz von TDM auch ökonomisch vorteilhaft sein [3, 7]. Wenngleich prospektive kontrollierte Studien hierzu noch nicht vorliegen, so weisen retrospektive Analysen für trizyklische Antidepressiva darauf hin, dass durch TDM Kosten eingespart sowie die Verweildauer bei stationärer Behandlung und die Krankheitsdauer verkürzt werden können [8, 10]. Für die neueren Antidepressiva, bei denen therapeutische Fenster aufgrund weniger gut etablierter Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen und der geringeren Toxizität noch nicht ausreichend valide definiert sind, ist der Nutzen der Routineanwendung von TDM noch ungeklärt. Allerdings haben sich erste Hinweise auf einen ökonomischen Nutzen in einer Studie von Lundmark et al. [5] für selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ergeben.

Vor diesem Hintergrund wurde in der vorliegenden Studie durch retrospektive Analyse der TDM-Daten von stationären Patienten der Zusammenhang zwischen Anwendung von TDM und stationärer Verweildauer unter naturalistischen Bedingungen untersucht. Für zwei Antidepressiva, das Trizyklikum Amitriptylin sowie den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Sertralin, wurde die Hypothese geprüft, dass die Berücksichtigung der Plasmakonzentrationen zu einer Verkürzung der Verweildauer in der Klinik führt. Da die Möglichkeiten des TDM zur Optimierung der Pharmakotherapie jedoch nur zum Tragen kommen können, wenn die Methode in geeigneter Weise in den klinischen Behandlungsprozess integriert ist [4, 11], wurden zusätzlich verschiedene Parameter, die die Qualität der Anwendung von TDM widerspiegeln, analysiert.

Im ersten Teil der vorliegenden Untersuchung wurden retrospektiv die TDM-Befunde von insgesamt 163 stationären Patienten der Psychiatrischen Klinik der Universität Mainz analysiert, die entweder mit Amitriptylin oder Sertralin behandelt und bei denen mindestens zwei Plasmaspiegelbestimmungen während des stationären Aufenthalts durchgeführt worden waren. Alle Plasmaspiegelbestimmungen wurden im Neurochemischen Labor der Psychiatrischen Klinik mit chromatographischen Methoden durchgeführt [4]. Die Dauer des stationären Aufenthalts wurde aus den Krankenakten entnommen.

Für jeden Patienten wurden der erste und letzte während des stationären Aufenthalts gemessene Plasmaspiegel berücksichtigt. Für beide Antidepressiva wurden die Patienten jeweils in drei Untergruppen eingeteilt: Patienten mit Plasmaspiegeln unterhalb, innerhalb und oberhalb des therapeutischen Bereichs (Amitriptylin + Nortriptylin 80–200 ng/ml, Sertralin 10–50 ng/ml, [1]). Mit Hilfe eines einfaktoriellen ANOVA-Modells wurde die Hypothese getestet, dass Patienten mit bei der ersten TDM-Untersuchung bereits optimalen, also im therapeutischen Bereich liegenden Plasmaspiegeln die kürzeste Verweildauer im Vergleich zu den beiden anderen Gruppen mit außerhalb des therapeutischen Bereichs liegenden Werten aufweisen. Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Statistikprogramm SPSS.

Im zweiten Teil der Untersuchung wurde zur Beurteilung der Qualität der Anwendung von TDM eine retrospektive Analyse kritischer TDM-Parameter im Zusammenhang mit dem aus den Krankenakten extrahierten Behandlungsverlauf durchgeführt. Um eine möglichst homogene Stichprobe zugrunde zu legen, wurden alle Patienten berücksichtigt, die im Jahr 2003 stationär aufgenommen worden waren und bei Entlassung die Hauptdiagnose einer unipolaren depressiven Störung hatten (n=191).

Für alle während des stationären Aufenthalts durchgeführten TDM-Untersuchungen wurden folgende Parameter ausgewertet (Abb. 1):

 Zeitintervall zwischen Blutentnahme und letzter Dosisänderung

 benötigte Zeit zur Durchführung der Plasmaspiegelbestimmung und Befundung im Labor

 Umsetzung der Laborempfehlungen auf Station durch die behandelnden Ärzte

Abb. 1. Kritische Parameter bei der Anwendung von TDM für Psychopharmaka: Δt_BE Abstand zwischen Blutentnahme und letzter Dosisänderung, ∆t_Lab benötigte Zeit für Analyse und Befundung der Blutprobe im Labor, Δt_Reaktion Latenz zwischen Befunderhalt und Dosisanpassung.

Von den im ersten Teil der Untersuchung erfassten Patienten wurden 118 (Alter 18–78 Jahre) im Zeitraum 1990–2000 mit Amitriptylin und 45 (Alter 20–86 Jahre) im Zeitraum 1998–2001 mit Sertralin behandelt. Zunächst wies der Vergleich von erstem und letztem TDM während des stationären Aufenthalts darauf hin, dass die medikamentöse Einstellung konsistent mit den Plasmaspiegeln erfolgte: Für beide Antidepressiva waren die Patienten mit initial unterhalb oder oberhalb des therapeutischen Bereichs liegenden Plasmaspiegeln zum Zeitpunkt der letzten Messung im Mittel auf höhere oder niedrigere Werte im Vergleich zu den ersten Plasmaspiegeln eingestellt, während sich bei den Patienten mit bereits initial optimalen Plasmaspiegeln kein Unterschied zwischen den beiden Messungen ergab [2].

Abbildung 2 zeigt den Zusammenhang zwischen den Ergebnissen der ersten während des stationären Aufenthalts durchgeführten TDM-Untersuchung und der Dauer des stationären Aufenthalts. Für beide Antidepressiva ergab sich kein Unterschied in der Verweildauer für die drei Untergruppen der Patienten mit unterhalb, innerhalb und oberhalb des therapeutischen Bereichs liegenden Plasmaspiegeln (Amitriptylin F_2,115 = 1,323, p = 0,270; Sertralin F_2,42 = 0,859, p = 0,431).

Abb. 2. Stationäre Verweildauer (Mittelwert + SEM) für Patienten mit initialen Plasmaspiegeln unterhalb, innerhalb und oberhalb des therapeutischen Bereichs für die beiden Antidepressiva Amitriptylin und Sertralin. Statistische Auswertung mit einer ANOVA ergab keine signifikanten Unterschiede.

Von den im Jahr 2003 wegen einer unipolaren Depression stationär behandelten Patienten erhielten 37 Sertralin und 9 Amitriptylin. Bei 28 der mit Sertralin behandelten Patienten (76%) und 7 der mit Amitriptylin behandelten Patienten (78%) wurden TDM-Untersuchungen während des Klinikaufenthalts durchgeführt. Insgesamt wurden 59 Plasmaspiegel für Sertralin und 11 für Amitriptylin gemessen. Die von Seiten des Labors für Analyse und Befundung benötigte Zeit betrug 1,91±1,55 Tage für Sertralin und 2,45±1,81 Tage für Amitriptylin.

Um abschätzen zu können, in welchem Umfang Plasmaspiegel zur Optimierung der Behandlung bestimmt wurden, wurden ausgehend von dem in der Krankenakte dokumentierten Medikationsprozess alle Zeitintervalle mit einer konstanten Dosierung über mindestens 5 Tage auf die Durchführung von TDM analysiert. Dabei ergab sich, dass bei Sertralin in 62% und bei Amitriptylin in 50% der Fälle Plasmaspiegel gemessen wurden. In den übrigen Medikationsintervallen erfolgte kein TDM, obwohl dies zur Beschleunigung einer optimalen Dosierung möglicherweise vorteilhaft gewesen wäre.

Die Beurteilung der TDM-Anwendung in qualitativer Hinsicht beschränkt sich wegen der für Amitriptylin nur geringen Fallzahl auf die mit Sertralin behandelten Patienten. 36 Sertralin-Plasmaspiegelbestimmungen erfolgten nach einer Dosisänderung, 18 waren Wiederholungsuntersuchungen nach vorausgegangenem TDM ohne zwischenzeitliche Dosisänderung (in den übrigen Fällen wurden die Plasmaspiegel am ersten Tag nach stationärer Aufnahme bei nicht sicher bekannter Vormedikation oder ohne Sertralin-Medikation bestimmt). Für die nach einer Dosisänderung gemessenen Plasmaspiegel erfolgte die Blutentnahme nur in 37% der Fälle in einem optimalen Zeitintervall von 5–7 Tagen. 34% der Blutentnahmen erfolgten zu früh, also vor Erreichen eines Steady State. In 29% der Fälle erfolgte die Blutentnahme später, so dass eine gegebenenfalls notwendige Dosiskorrektur verzögert wäre.

Bei der Befundung der Sertralin-Plasmaspiegel wurden von Seiten des Labors folgende Empfehlungen abgegeben: Dosis in 17 Fällen erhöhen, in 1 Fall reduzieren, in 31 Fällen beibehalten, in 4 Fällen beibehalten oder erhöhen, in 1 Fall beibehalten oder reduzieren, in 5 Fällen keine Empfehlung. Zur Beurteilung der Konsequenzen der Laborempfehlungen für die Therapieentscheidung auf Station wurde willkürlich ein Intervall von 5 Tagen nach Erhalt des Befundes definiert, in dem ein Einfluss des Ergebnisses auf die Behandlung angenommen werden kann. In den 18 Fällen, in denen eine eindeutige Dosisänderung (erhöhen oder reduzieren) empfohlen wurde, folgten die Kliniker nur in 6 Fällen (33%) dieser Empfehlung. In 8 Fällen wurde der Empfehlung nicht gefolgt; in 4 weiteren Fällen konnte dies nicht beurteilt werden (Befunderhalt nach Entlassung, Dosisänderung bereits vor Befunderhalt). In den Fällen, in denen der Laborempfehlung gefolgt wurde, lag die Latenz zwischen Befunderhalt und Dosisanpassung im Bereich von 0 bis 3 Tagen.

Die Hypothese, dass bereits bei der ersten TDM-Untersuchung im therapeutischen Bereich liegende Plasmaspiegel als Ausdruck einer optimalen Dosiseinstellung mit einer Verkürzung der Verweildauer verbunden sind, konnte in dieser Untersuchung nicht bestätigt werden. Dies war sowohl für das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin mit empirisch gut etabliertem therapeutischem Fenster als auch für den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Sertralin, der eine weniger vorhersagbare Beziehung zwischen Plasmaspiegel und klinischer Wirkung aufweist, der Fall.

Dieser Befund erlaubt aber keine weitergehenden Schlussfolgerungen über den Nutzen von TDM. Die Ergebnisse beruhen auf einem sehr einfachen Ansatz, so dass relativ geringfügige Einflüsse des TDM auf die Verweildauer möglicherweise nicht erkannt werden. So wurden der Zeitpunkt der ersten TDM-Untersuchung bezogen auf den Beginn des stationären Aufenthalts sowie der klinische Kontext der Plasmaspiegelbestimmungen, insbesondere Informationen über therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen, nicht berücksichtigt. Darüber hinaus wurden weitere Variablen, die aufgrund anderer Untersuchungen möglicherweise mit der Verweildauer assoziiert sind, wie Alter und Geschlecht der Patienten, Komorbiditäten, Art der Behandlung und Struktur des Versorgungssystems, nicht kontrolliert [9].

Neben diesen methodischen Aspekten hat der zweite Teil der Untersuchung darüber hinaus gezeigt, dass die Anwendung von TDM für Sertralin in der klinischen Routine nicht optimal ist und damit der potenzielle Nutzen von TDM eingeschränkt ist. Nur die Minderzahl der Blutentnahmen erfolgte in einem optimalen Zeitabstand zur letzten Dosisänderung. Blutentnahmen vor Erreichen des Steady State stellen einerseits eine Verschwendung von Ressourcen dar, andererseits bergen sie das Risiko, klinische Entscheidungen nachteilig zu beeinflussen. Später durchgeführte TDM-Untersuchungen führen bei sich als notwendig erweisenden Dosiskorrekturen zu einer unnötigen Verzögerung des Behandlungsverlaufs.

Auffällig ist vor allem die erhebliche Diskrepanz zwischen Laborempfehlungen und klinischen Entscheidungen. Nur in einem Drittel der Fälle, in denen eine Dosisänderung empfohlen worden war, wurde dies auf Station auch entsprechend umgesetzt. Wenngleich die Ursachen hierfür auf der Basis einer retrospektiven Untersuchung nicht genau zu klären sind, so dürfte ein entscheidender Faktor eine ungenügende Kommunikation zwischen Labor und Klinik sein, insbesondere die den Empfehlungen zugrunde liegenden nur sehr eingeschränkten Informationen über den klinischen Kontext.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass der Einsatz von TDM, zumindest für Sertralin, im klinischen Alltag nicht optimal ist, und somit die Voraussetzungen zur Beurteilung des Nutzens für die routinemäßige Anwendung nicht gegeben sind. Dies steht im Einklang mit den Ergebnissen früherer Untersuchungen [6, 12, 13]. Zurzeit führen wir eine umfassende Untersuchung zur Anwendung von TDM psychotroper Substanzen durch, mit dem Ziel, auf der Grundlage dieser Daten Strategien zur Verbesserung der Implementierung von TDM im klinischen Alltag zu entwickeln. Dadurch werden die Voraussetzungen geschaffen, im Rahmen prospektiver kontrollierter Studien den medizinischen und ökonomischen Nutzen der routinemäßigen Anwendung von TDM für die psychiatrische Pharmakotherapie zu prüfen.

1. Baumann P, Hiemke C, Ulrich S, Eckermann G et al. The AGNP-TDM expert group consensus guidelines: Therapeutic drug monitoring in psychiatry. Pharmacopsychiatry 2004;37:243–65.

2. Bisdas S. Therapeutisches Drug Monitoring von Amitriptylin und Sertralin. Inaugural-Dissertation an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, 2002.

3. Burke MJ, Preskorn SH. Therapeutic drug monitoring of antidepressants. Cost implications and relevance to clinical practice. Clin Pharmacokin 1999;37:147–65.

4. Hiemke C. Therapeutisches Drug Monitoring von Antidepressiva und Antipsychotika. J Lab Med 2004;28:326–33.

5. Lundmark J, Bengtsson F, Nordin C, Reis M et al. Therapeutic drug monitoring of selective serotonin reuptake inhibitors influences clinical dosing strategies and reduces drug costs in depressed elderly patients. Acta Psychiatrica Scand 2000;101:354–9.

6. Müller MJ, Dragicevic A, Fric M, Gaertner I et al. Therapeutic drug monitoring of tricyclic antidepressants: How does it work under clinical conditions? Pharmacopsychiatry 2003;36:98–104.

7. Preskorn SH, Burke MJ, Fast GA. Therapeutic drug monitoring. Principles and practice. Psychiatric Clin North Am 1993;16:611–45.

8. Preskorn SH, Fast GA. Therapeutic drug monitoring for antidepressants: Efficacy, safety, and cost effectiveness. J Clin Psychiatry 1991;52(Suppl):23–33.

9. Richter D. Die Dauer der stationären psychiatrischen Behandlung. Fortschr Neurol Psychiat 2001;69:19–31.

10. Simmons SA, Perry PJ, Rickert ED, et al. Cost-benefit analysis of prospective pharmacokinetic dosing of nortriptyline in depressed inpatients. J Affective Disord 1985;8:47–53.

11. Tonkin AL, Bochner F. Therapeutic drug monitoring and patient outcome. Clin Pharmacokin 1994;27:169–174.

12. Vuille F, Amey M, Baumann P. Use of plasma level monitoring of antidepressants in clinical practice. Pharmacopsychiatry 1991;24:190–5.

13. Zernig G, Lechner T, Kramer-Reinstadler K, Hinterhuber H et al. What the clinician still has to be reminded of. Ther Drug Monit 2004;26:582.

Priv.-Doz. Dr. Klaus Mann, Dr. Sotirios Bisdas, Prof. Dr. Christoph Hiemke, Psychiatrische Klinik, Universität Mainz, Untere Zahlbacher Str. 8, 55101 Mainz, E-Mail: mann@psychiatrie.klinik.uni-mainz.de