TDM von trizyklischen Antidepressiva unter naturalistischen Bedingungen

Das Ziel therapeutischen Drug-Monitorings (TDM) ist in erster Linie, die medikamentöse Therapie eines beliebigen „Standard”-Patienten unter den üblichen Bedingungen des klinischen Alltags zu optimieren, indem insbesondere der Einfluss pharmakokinetischer Faktoren auf die Relation von applizierter Dosis und tatsächlich am Wirkort vorhandener Wirkstoffkonzentration des Arzneistoffs kontrolliert werden kann [4, 8, 9, 16]. Solche pharmakokinetischen Faktoren, beispielsweise die interindividuelle Variabilität des hepatischen Metabolismus, bedingen es, dass selbst unter Einhaltung der Dosierungsempfehlungen Psychopharmaka bei 30 bis 50 % der Patienten unter- oder überdosiert werden [8], was durch TDM verhindert werden kann. Angestrebt wird hierbei eine Maximierung des therapeutischen Effekts durch Einstellung eines Wirkstoff-Serumspiegels innerhalb eines gegebenen optimalen therapeutischen Konzentrationsbereichs und gleichzeitig eine Minimierung des Auftretens von unerwünschten Wirkungen und Toxizitätsrisiken, indem Wirkstoffkonzentrationen oberhalb dieses therapeutischen Fensters vermieden werden. Ferner lassen sich auf diese Weise wichtige Arzneimittelinteraktionen erkennen und die Medikamenten-Compliance kann kontrolliert werden, was sich im klinischen Alltag immer wieder als hoch relevant erweist [3].

Für eine zeitgemäße Psychopharmakotherapie hat TDM daher inzwischen einen hohen Stellenwert [1, 2, 11]. Allerdings gibt es bislang nur wenige Daten zum TDM unter klinischen Alltagsbedingungen, so dass hier die Vorteile gegenüber einem rein klinisch orientierten Vorgehen weniger gut untermauert sind [15, 17]. Darüber hinaus gibt es einige Einschränkungen, die bei der Beurteilung der existierenden Daten zum TDM bei Psychopharmaka berücksichtigt werden müssen.

Zunächst einmal ist zu bedenken, dass eine wesentliche Bedingung für den Nutzen eines TDM, nämlich die Existenz eines definierten therapeutischen Fensters mit einer Unter- und Obergrenze der optimalen klinischen Wirkung ohne relevante Nebeneffekte, nach gegenwärtigem Wissensstand nur für etwa 25 % aller psychotropen Medikamente aufgezeigt werden konnte [8]. Ferner sind die Angaben über ein therapeutisches Fenster üblicherweise im Rahmen der kontrollierten Bedingungen einer prospektiven klinischen Studie mit in hohem Maße selektierten Patientenkollektiven gewonnen [5]. Diese können jedoch gerade bei Psychopharmakastudien oft nicht als repräsentativ für den „Durchschnittspatienten“, wie er im klinischen Alltag begegnet, angesehen werden. Um die volle klinische Relevanz eines TDM im Rahmen einer Psychopharmakotherapie näher aufzuklären, bedarf es daher mehr Untersuchungen von „Standard“-Patienten unter naturalistischen, dem klinischen Alltag entsprechenden Bedingungen. „Standard“-Bedingungen des klinischen Alltags beinhalten die Behandlung eines Kollektivs nicht selektierter, unterschiedlich schwer erkrankter Patienten beider Geschlechter und aller Altersgruppen des Erwachsenenalters innerhalb des üblichen Umfelds einer stationären oder auch ambulanten Versorgung. Da unter diesen Bedingungen üblicherweise verschiedenste Komedikationen verabreicht werden und die Patienten auch verschiedenste psychiatrische und somatische Komorbiditäten aufweisen können, sollte es diesbezüglich keine Restriktionen bei der Auswahl der Patienten geben.

Mit derartigen naturalistischen klinischen Bedingungen gehen jedoch unweigerlich bestimmte grundsätzliche Probleme für ein suffizientes, an komplexe methodische Voraussetzungen [5, 7] gebundenes TDM einher. So liegt vielfach eine inkomplette Datenakquisition vor, da relevante klinische Informationen in der Alltagsroutine nur fragmentarisch dokumentiert werden und Anforderungsformulare nur inkomplett bearbeitet werden. Die Dosierungen der Zielmedikamente sind im klinischen Alltag ebenso weiten Schwankungen unterworfen wie die Art und Dosierung der Komedikamente, die allesamt im Laufe der Behandlung von verschiedenen Ärzten appliziert werden, die wiederum durchaus differierende subjektive Einschätzungen des Medikamenteneffekts zeigen können und demzufolge auch eine unterschiedliche „Therapeuten-Compliance“ angesichts der Ergebnisse der Serumspiegelbestimmung an den Tag legen. Daraus ergibt sich, dass die komplexen methodischen Erfordernisse zum Nachweis einer Relation zwischen Wirkstoffkonzentration im Serum und klinischen Effekten eines Medikamentes unter klinischen Alltagsbedingungen oft kaum oder nur unter Schwierigkeiten zu realisieren sind.

Um die Frage des Nutzens eines TDM unter klinischen Alltagsbedingungen näher zu untersuchen, führten wir daher in einem ersten Schritt eine retrospektive Evaluation des an der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Würzburg durchgeführten TDM bei Antidepressiva durch.

Im Rahmen einer retrospektiven Evaluation wurden alle im Jahre 2003 an der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Würzburg durchgeführten TDM-Analysen bei Antidepressiva ausgewertet. Für jede Untersuchung wurde ein eigenes Dokumentationsblatt angelegt, auf dem alle für die Serumspiegelbestimmung relevanten Daten verzeichnet wurden. Dokumentiert wurden Name, Alter, Geschlecht und psychiatrische Diagnose des Patienten, Datum und Zeitpunkt der Blutentnahme, Tagesdosis und Zeitpunkt der letzten Applikation des Zielmedikaments, Zielsymptomatik, Serumspiegel des Zielmedikaments und seiner aktiven Metaboliten, Name und Tagesdosis aller Komedikamente, Grund der Serumspiegelbestimmung sowie eventuelles Vorhandensein von Leber- oder Nierenfunktionsstörungen. Die Schwere des Krankheitsbilds wurde mithilfe der Skala „Clinical Global Impressions“ (CGI), Item 1, beurteilt [6], ebenso die Wirksamkeit der Behandlung (Item 3.1). Nebenwirkungen der Medikation wurden mit der UKU-Skala [10] standardisiert erfasst.

In einer explorativen Analyse untersuchten wir anschließend die Beziehungen zwischen Serumkonzentrationen der Zielmedikamente und therapeutischer Wirksamkeit sowie zwischen Serumspiegeln und Nebenwirkungen anhand einer Chi-Quadrat-Teststatistik. Die jeweiligen Werte für die Serumkonzentrationen wurden hierfür basierend auf den von der AGNP empfohlenen Konzentrationsbereichen [2] zusammengefasst zu den dichotomen Kategorien „innerhalb des therapeutischen Bereichs liegend“ vs. „außerhalb des therapeutischen Bereichs liegend“ beziehungsweise „oberhalb des empfohlenen therapeutischen Bereichs“ vs. „nicht oberhalb des empfohlenen therapeutischen Bereichs“. In ähnlicher Weise wurden die Parameter therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen in dichotome kategoriale Variable zusammengefasst. Die hier berichteten Resultate beschränken sich auf eine erste Auswertung von TDM-Analysen im Rahmen einer Behandlung von depressiven Störungen mit Amitriptylin und Doxepin.

In diese erste Auswertung wurden 105 Patienten einbezogen. Die relevanten klinischen Parameter sind in Tabelle 1 im Überblick deskriptiv dargestellt. Es handelte sich in beiden Gruppen um Patienten mit depressiven Störungen aus einem breiten Spektrum verschiedener diagnostischer Kategorien. Ein Vergleich zwischen den beiden Arzneistoffen war im Rahmen dieser Untersuchung nicht angestrebt.

Für die Ermittlung der Beziehung zwischen Serumspiegeln und therapeutischer Effektivität wurden sämtliche Untersuchungen, also auch mehrfach im Verlauf der Erkrankung bei demselben Patienten durchgeführte Serumspiegelbestimmungen, einbezogen. Dies waren insgesamt 133 Drug-Monitoring-Analysen für Amitriptylin und 71 für Doxepin.

Tabelle 2 fasst die Ergebnisse in einer Übersicht zusammen. Demnach zeigte sich bei Behandlung mit Amitriptylin eine nach CGI-Kriterien mindestens leichte klinische Besserung signifikant häufiger, wenn sich der Serumspiegel des Arzneistoffs innerhalb des empfohlenen therapeutischen Bereichs befand. Die gleiche Beziehung in prozentual sogar etwas deutlicherer Ausprägung wurde gefunden, wenn eine mindestens gute klinische Besserung nach CGI zugrunde gelegt wurde. Für Doxepin fand sich ein signifikant höherer Prozentsatz guter klinischer Besserungen bei einem Serumspiegel innerhalb des therapeutischen Bereichs. Auf die Häufigkeit leichtgradiger Besserungen hatte es dagegen keinen Einfluss, ob der Doxepin-Serumspiegel innerhalb oder außerhalb des therapeutischen Bereichs lag.

Die Beziehungen zwischen Serumspiegeln und Nebenwirkungen wurden in ähnlicher Weise ermittelt, indem die Häufigkeiten mindestens mäßig ausgeprägter Nebenwirkungen bei Wirkstoffkonzentrationen oberhalb und unterhalb der empfohlenen Obergrenze des therapeutischen Bereichs verglichen wurden. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 3. Für Amitriptylin fanden sich signifikant häufiger Nebenwirkungen bei einem Serumspiegel oberhalb des empfohlenen Konzentrationsbereichs, während sich bei Doxepin diesbezüglich nur ein geringer Unterschied der Frequenz mäßiggradiger Nebenwirkungen zeigte, der keine statistische Signifikanz erreichte.

Eine retrospektive Analyse von im klinischen Alltag gewonnenen Daten, wie in dieser Untersuchung praktiziert, kann selbstverständlich nur Anhaltspunkte für möglicherweise bestehende Zusammenhänge liefern [5] und unterliegt in der Interpretation vielen Einschränkungen, so dass die hier berichteten vorläufigen Resultate mit Vorsicht zu betrachten sind. So ist es sicher ein Problem einer derartigen unter klinischen Standardbedingungen durchgeführten Untersuchung, dass an der Beurteilung von therapeutisch erwünschten wie unerwünschten Effekten eine Vielzahl verschiedener Untersucher mit unterschiedlichen Auffassungen und Erwartungen zu den Wirkungen und Nebenwirkungen einer Medikation beteiligt ist. Auch sind die Dokumentationsblätter fraglos nicht in allen Fällen mit der für eine solche Studie wünschenswerten Sorgfalt ausgefüllt worden, was im klinischen Alltagsbetrieb jedoch unvermeidlich ist. Aufgrund der Unsicherheiten in der Qualität der erhobenen Daten erschien es daher auch wenig sinnvoll, anspruchsvolle statistische Analysen vorzunehmen, so dass nur eine basale Teststatistik in Form einer Auswertung von Kreuztabellen gerechnet wurde. Die genannten methodischen Probleme erschweren es, aussagekräftige Daten zum Nutzen eines TDM von Psychopharmaka in einem Standard-Behandlungsumfeld zu erhalten [12].

Dennoch erscheint es wichtig, den Nutzen des TDM gerade auch unter solchen Alltagsbedingungen zu untersuchen, um weiteren Aufschluss darüber zu erhalten, inwieweit die unter den kontrollierten und speziellen Bedingungen wissenschaftlicher Studien gewonnenen Ergebnisse zum TDM bei Psychopharmaka auch auf den klinischen Alltag zu übertragen sind. Dies gilt umso mehr, als Studien darauf hingewiesen haben, dass durch TDM bei der Behandlung mit Antidepressiva Intoxikationen verringert [13] und Hospitalisationsphasen verkürzt werden können und die Arbeitsfähigkeit schneller wieder erreicht werden kann [14].

Die hier referierten ersten Ergebnisse der vorliegenden Studie weisen darauf hin, dass bei Behandlung depressiver Syndrome sowohl mit Amitriptylin als auch mit Doxepin TDM im klinischen Alltag vorteilhaft ist. Ein gutes klinisches Ansprechen hinsichtlich der Zielsymptomatik „Depression“ war bei beiden Arzneistoffen mit Serumspiegeln im therapeutischen Bereich assoziiert. Bei der Anwendung von Amitriptylin fand sich ferner eine Assoziation zwischen dem Auftreten von mindestens mäßiggradigen Nebenwirkungen und einem Wirkstoffspiegel oberhalb des empfohlenen therapeutischen Bereichs. Diese Assoziation konnte für Doxepin anhand der vorliegenden Daten nicht gezeigt werden. Gründe hierfür könnten in der geringeren Zahl der mit diesem Arzneistoff behandelten Patienten und der insgesamt geringeren Spannweite der dabei bestimmten Wirkstoffkonzentrationen liegen, so dass auch die höchsten beobachteten Doxepin-Serumspiegel nur knapp oberhalb des therapeutischen Bereichs lagen. Unsere Befunde stehen weitgehend im Einklang mit den Resultaten einer Studie von Müller und Mitarbeitern [12], deren Ziel ebenfalls die Evaluation eines TDM der Antidepressiva Amitriptylin und Doxepin unter naturalistischen klinischen Bedingungen war, wobei dort zusätzlich ein Vergleich einer Patientengruppe mit TDM versus einer Gruppe ohne TDM vorgenommen wurde. Wenn auch ein direkter Effekt des TDM auf die therapeutische Effektivität nicht gezeigt werden konnten, so fand sich doch auch in dieser Studie eine signifikante Assoziation zwischen therapeutischen Serumspiegeln und klinischem Ansprechen der Symptomatik. Darüber hinaus fanden die Autoren signifikant häufiger relevante Nebenwirkungen, wenn die Serumspiegel oberhalb des therapeutischen Bereichs lagen.

Insgesamt liefert die vorliegende Untersuchung weitere Anhaltspunkte dafür, dass TDM auch unter klinischen Alltagsbedingungen eine nützliche Methode zur Optimierung einer Antidepressiva-Behandlung darstellt. Aufgrund der angesprochenen methodischen Einschränkungen sind die Ergebnisse jedoch mit Zurückhaltung zu interpretieren und bedürfen zweifellos der Bestätigung mit prospektiver Methodik an einem größeren Patientenkollektiv.

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8. Hiemke C, Härtter S, Weigmann H. Therapeutisches Drug Monitoring (TDM). In: Gastpar M, Manger M (Hrsg.). Laboruntersuchungen in der psychiatrischen Routine. Stuttgart, New York: Thieme, 2000:106–33.

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12. Müller M, Dragicevic A, Fric M, Gaertner I, et al. Therapeutic drug monitoring of tricyclic antidepressants: How does it work under clinical conditions? Pharmacopsychiatry 2003;36:98–104.

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Priv.-Doz. Dr. med. Bruno Pfuhlmann, Sabine Gonska, Dr. med. Stefan Unterecker, Dr. med. Thomas Polak, Rainer Burger, Prof. Dr. Peter Riederer, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Würzburg, Füchsleinstraße 15, 97080 Würzburg, E-Mail: bruno.pfuhlmann@mail.uni-wuerzburg.de