Konservative Therapie des Parkinson-Syndroms

Die therapeutischen Möglichkeiten beim Parkinson-Syndrom sind außerordentlich vielfältig. Sie reichen von der Physiotherapie über die medikamentöse Therapie bis zu Hirnstimulation und Zelltransplantationen. In der medikamentösen Therapie ist das Spektrum ebenfalls sehr weit, mit einer Palette konkurrierender, aber auch vor allem sich ergänzenden Substanzgruppen. Ein Großteil der Medikamente wurde in den letzten zehn Jahren zugelassen, mit etlichen weiteren Substanzen darf in absehbarer Zeit gerechnet werden. Die Bestrebungen gehen von der rein symptomatischen zur neuroprotektiven und hoffentlich bald auch ursächlichen Therapie.

Nach der Diagnosestellung wird in den meisten Fällen eine Therapie initiiert, die auf viele Jahre ausgerichtet sein muss. Ziel darf entsprechend nicht sein, ausschließlich auf die akute Wirkung zu achten, sondern es muss vielmehr die weitere Entwicklung berücksichtigt werden.

Bei der Auswahl der Medikamente ist zu beachten, wie alt der Patient ist, wie lange die Erkrankung besteht und wie schnell diese voranschreitet. Weiterhin ist zu berücksichtigen, welche Kardinalsymptome bestehen und wie ausgeprägt diese sind. Außerdem ist die persönliche Situation, sowohl beruflich, als auch privat, einzubeziehen. Wichtig ist ferner, welche Begleiterkrankungen vorliegen und wie die möglichen Medikamente vertragen werden (für Nebenwirkungen und Interaktionen siehe auch: www.parkinson-datenbank.de).

Selbstverständlich wird die Therapie heute stark von den Kosten beeinflusst, wobei allerdings zuerst die medizinischen Kriterien entscheiden sollten und erst danach finanzielle Aspekte. Eine kluge gesundheitsökonomische Betrachtung sollte nicht eine Momentaufnahme sein, sondern die Kosten im Verlauf erfassen.

Bevor die Therapie begonnen wird, muss der Patient adäquat über Diagnose und therapeutische Möglichkeiten aufgeklärt werden. Die Erkrankung wird das gesamte Leben des Patienten verändern. Die Therapie wird erfolgreicher sein, wenn der Patient weiß, weshalb er eine Maßnahme durchführt oder unterlässt. Er wird unerwünschte Wirkungen eher tolerieren, wenn er um deren Auftreten und zeitliche Limitierung weiß. Er wird eher aktiv physiotherapeutische Maßnahmen zu Hause fortführen, wenn ihm bewusst ist, welchen Nutzen dies bringen kann.

Generell gilt, dass die Erkrankung zum jetzigen Zeitpunkt nicht heilbar ist. Man sollte alle Patienten vor Personen warnen, die dies versprechen.

Die Aussage, dass etwas nicht schaden könne, berechtigt noch nicht zum unkritischen Einsatz. Physiotherapie, Logopädie, Ergotherapie können sehr hilfreich sein, wenn sie gezielt eingesetzt werden. Es müssen die gleichen Kriterien angelegt werden, die auch für alle anderen therapeutischen Maßnahmen gelten. Insbesondere sollte die Therapie nicht als Beschäftigungsmaßnahme missbraucht werden. Häufig werden dem Patienten therapeutische Vorgehensweisen gezeigt, die er konsequent, allein oder mit Angehörigen fortführen muss [6, 9].

Umgekehrt darf natürlich auch der Therapeut nicht eigene, weltanschaulich geprägte Therapien anbieten, sondern muss immer im schulmedizinischen Kontext bleiben [11].

Die Diskussion, welches Medikament beim Parkinson-Syndrom zu geben ist, wird häufig sehr emotional geführt. Dabei lassen sich etliche Therapieempfehlungen geben, die durch gute Daten gestützt werden. Eine einheitliche Therapie für alle Betroffene gibt es nicht. Hier sei auch auf die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) verwiesen.

Zur Therapie von Akinese und Rigor stehen uns verschiedene Medikamente zur Verfügung. Am wirkungsvollsten sind Levodopa plus Decarboxylase-Hemmer (z.B. Madopar^®, Nacom^®), Dopamin-Agonisten und Amantadin (z.B. PK-Merz^®).

In der Frühphase der Erkrankung und insbesondere bei jüngeren Patienten empfehlen sich Dopamin-Agonisten und Amantadin. Bei fortgeschrittener Erkrankung und alten Menschen wird in der Regel mit Levodopa begonnen. Im Verlauf der Erkrankung wird eine Kombinationstherapie erforderlich.

Treten unter der Levodopa-Therapie Fluktuationen auf, ist das Ziel der Therapie die kontinuierliche Dopamin-Rezeptor-Stimulation [4, 28]. Hierzu wird die Levodopa-Einzeldosis reduziert und die Gesamtdosis auf mehrere Einzeldosen verteilt. Die Einzeldosis sollte nicht unter 50 bis 100 mg liegen. Weiterhin kann durch die Gabe eines COMT-Hemmers oder eines MAO-B-Hemmers der Abbau von Levodopa reduziert werden. Hierbei hat der COMT-Hemmer einen deutlich besseren Effekt als der MAO-B-Hemmer. So erhöht Entacapon (Comtess^®) die Plasmakonzentration und verlängert die Eliminations-Halbwertzeit von Levodopa.

Bei beginnender End-of-Dose-Symptomatik können auch Levodopa-Retard/Depot-Präparate eingesetzt werden. Häufig kann durch den Austausch des Dopamin-Agonisten (zu bevorzugen sind eine lange Halbwertszeit und eine starke D₂-Affinität) oder durch Einsatz eines parenteral applizierbaren Agonisten (zurzeit ist nur Apomorphin, z. B. APO-go^®, verfügbar) eine Besserung erzielt werden. Zur Therapie nächtlicher Akinesen empfiehlt sich der Einsatz eines Retard/Depot-Präparats oder eines Dopamin-Agonisten mit langer Halbwertzeit.

Primär würde man auch diese Patienten zuerst mit dopaminergen Substanzen, das heißt primär Dopamin-Agonisten behandeln [12]. Bei unzureichendem Effekt kann Budipin (Parkinsan^®) eingesetzt werden, wobei die Auflagen des Herstellers zu beachten sind (EKG-Kontrollen). Clozapin (z. B. Elcrit^®, Leponex^®) ist ebenfalls sehr hilfreich gegen den Tremor, nicht gegen Akinese und Rigor. Bei Clozapin sind regelmäßig Blutbildkontrollen durchzuführen, was die Akzeptanz reduziert. Bei Versagen der medikamentösen Therapie und starkem Tremor sollte die tiefe Hirnstimulation erwogen werden.

Anticholinergika waren die ersten Medikamente in der Therapie des Parkinson-Syndroms, sie spielen mittlerweile aber nur noch eine nachgeordnete Rolle. Selbst beim jüngeren Patienten mit Tremordominanz sind primär Dopaminergika einzusetzen und erst danach ein Therapieversuch mit Anticholinergika berechtigt. Bei Patienten im höheren Lebensalter ist diese Substanzgruppe wegen der möglichen unerwünschten Wirkungen nach Möglichkeit generell zu meiden.

Hier sind vor allem Amantadin (PK-Merz^®) und Budipin (Parkinsan^®) zu nennen, die etwas zu wenig Berücksichtigung finden.

So verbessert Amantadin Akinese, Rigor und geringer auch den Tremor [3]. Daneben zeigt es einen positiven Einfluss auf das Allgemeinbefinden, die Stimmung, den Antrieb und die eventuell vorliegende Bradyphrenie. Die Substanz empfiehlt sich somit für die Anfangsphase der Erkrankung, um Levodopa einzusparen oder um den Einsatz von Levodopa zu verzögern. Als weiteres sehr wichtiges Einsatzgebiet sind motorische Fluktuationen zu nennen, bei denen Amantadin erfolgreich eingesetzt werden kann [29]. Da Amantadinsulfat auch als Infusion zur Verfügung steht, hat sich der Einsatz bei der akinetischen Krise seit Jahren bewährt.

Mit Budipin können ebenfalls Akinese und Rigor, aber vor allem auch Tremor behandelt werden [21]. Da bei der Aufdosierung regelmäßig EKG-Kontrollen vorgeschrieben sind, wird die Substanz sehr zurückhaltend verordnet. Bei Patienten mit einem ausgeprägten Tremor, die unzureichend auf andere Substanzen ansprechen, sollte jedoch auch nach wie vor an den Einsatz von Budipin gedacht werden.

Die Levodopa-Präparate sind seit über 30 Jahren in der Therapie des Parkinson-Syndroms unverzichtbar [1, 10]. Sie wirken auf Akinese und Rigor, geringer auch auf Tremor. Die Frage stellt sich nicht, ob Levodopa einzusetzen ist, sondern wann und in welcher Dosis. Trotz der kurzen Halbwertzeit genügt anfänglich eine dreimal tägliche Gabe. Erst mit Voranschreiten der Erkrankung nähern sich Halbwertszeit und Wirkungsdauer an und eine häufigere Gabe wird notwendig. Lässt die Wirkungsdauer nach oder ist beispielsweise für die Nacht eine längere Wirkungsdauer erwünscht, können auch retardierte Formulierungen eingesetzt werden.

Levodopa ist zwar in seiner dopaminergen Wirkung anderen Substanzen überlegen, dennoch sollte es insgesamt zurückhaltend eingesetzt werden, da im mehrjährigen Verlauf motorische Spätkomplikationen auftreten [7, 14]. Außer bei alten und moribunden Patienten wird man deshalb zuerst mit anderen Substanzgruppen behandeln und bei unzureichendem Erfolg Levodopa hinzugeben. Generell wird man versuchen eine Tagesdosis von 800 mg nicht zu überschreiten.

Treten schwerwiegende Spätkomplikationen wie Dyskinesien auf, wird man versuchen Levodopa so niedrig wie möglich zu dosieren und die Gabe auf mehrere Zeitpunkte zu verteilen.

L-Dopa wird auf verschiedenen Wegen verstoffwechselt. Daraus resultieren unerwünschte Wirkungen sowie ein Wirkungsverlust. Es war daher folgerichtig die möglichen Abbauwege zu hemmen. Der erste und wichtigste Schritt war die Zugabe eines Decarboxylase-Hemmers. Erst dieser Schritt ermöglichte den Einsatz von Levodopa für die Therapie. Heutzutage gibt es fast nur noch Levodopa-Präparate in einer fixen Kombination mit Benserazid (z. B. Madopar^®) oder Carbidopa (z. B. Nacom^®). Im klinischen Alltag sind die Unterschiede der beiden Decarboxylase-Hemmer unbedeutend.

Ein weiterer wichtiger Abbauweg ist die O-Methylierung distal der Blut-HirnSchranke. Dieser Schritt kann durch den COMT-Hemmer Entacapon (Comtess^®) inhibiert werden [13], wodurch die Wirkung von Levodopa verstärkt und die Wirkungsdauer verlängert wird. Derzeit wird Entacapon eingesetzt, wenn die Wirkungsdauer von Levodopa nachlässt oder motorische Spätkomplikationen auftreten [25]. Der frühere Einsatz zum Einsparen von Levodopa und Vermeiden von Spätkomplikationen wird diskutiert [15]. Als Alternative ist seit kurzem wieder Tolcapon (Tasmar ^®) verfügbar, wobei die Auflagen des Herstellers zu beachten sind.

Decarboxylase- und COMT-Hemmer wirken nur gemeinsam mit Levodopa. Demgegenüber haben die MAO-B-Hemmer auch einen geringen symptomatischen Effekt und sind zur Monotherapie einsetzbar. Durch die Hemmung des Abbaus über die Monoaminoxidase kann auch Levodopa eingespart werden. Darüber hinaus wird ein neuroprotektiver Effekt diskutiert [16, 20, 26]. Zugelassen ist derzeit Selegilin (z. B. Antiparkin^®) in Tablettenform sowie als Schmelztablette (Xilopar^TM), wodurch nur ein Achtel der Dosis benötigt wird (Umgehung des First-Pass-Effekts). In Kürze kann mit der Zulassung von Rasagilin (Azilect^®) [27] gerechnet werden.

Die wichtigsten Medikamente in der Parkinson-Therapie sind neben Levodopa die Dopamin-Agonisten. Durch sie gelingt eine direkte Stimulation postsynaptischer Rezeptoren. Sie können zur Mono- wie auch zur Kombinationstherapie im Früh- und fortgeschrittenem Stadium eingesetzt werden [8]. Der Einsatz von Levodopa kann um viele Monate bis zu Jahren verzögert und die Levodopa-Dosis deutlich reduziert werden [22]. Der Einsatz der Dopamin-Agonisten ist vor allem durch das geringe Auftreten motorischer Spätkomplikationen begründet [22]. Darüber hinaus wird eine mögliche Neuroprotektion diskutiert [17, 30]. Eine Kombination sowie die Umstellung zweier Dopamin-Agonisten sind möglich [23].

Zur oralen Therapie sind derzeit zugelassen:

• Ergoline Dopamin-Agonisten
•  Bromocriptin
•  Cabergolin (Cabaseril^®)
•  α-Dihydroergocriptin (z. B. Almirid^®)
•  Lisurid (Dopergin^®)
•  Pergolid (Parkotil^®) (Mittel der zweiten Wahl)
• Nicht ergoline Dopamin-Agonisten
•  Pramipexol (Sifrol^®)
•  Ropinirol (Requip^®)

Darüber hinaus kann zur Injektion und schnellen Wirkung Apomorphin eingesetzt werden [2, 5]. Mittelfristig werden Pflaster mit Dopamin-Agonisten, zum Beispiel Rotigotin [18], zur Verfügung stehen.

Die Kombination verschiedener Substanzen ist sinnvoll und im Verlauf der Erkrankung fast immer notwendig. Werden im Anfangsstadium beispielsweise Dopamin-Agonisten und Amantadin oder Selegilin eingesetzt, werden im fortgeschrittenen Stadium Levodopa häufig mit COMT-Hemmern, Amantadin und Dopamin-Agonisten kombiniert. In Einzelfällen kann sogar die Kombination von zwei Dopamin-Agonisten sinnvoll sein [23].

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Prof. Dr. med. Wolfgang Jost, Fachbereich Neurologie, Deutsche Klinik für Diagnostik, Aukammallee 33, 65191 Wiesbaden, E-Mail: jost.neuro@dkd-wiesbaden.de