Intermittierende subkutane Gabe von Apomorphin in der Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms

Apomorphin ist der älteste aller Dopamin-Agonisten und wurde initial zur Behandlung des idiopathischen Parkinson-Syndroms (IPS, Morbus Parkinson) durch eine Gruppe im Jahr 1951 getestet [1]. So konnte gezeigt werden, dass Apomorphin einen schnellen klinischen Wirkungseintritt, eine kurze Wirkung und signifikante Effekte auf die Parkinson-Symptome besitzt [1]. Trotzdem konnte sich die Substanz für mehr als zwei Jahrzehnte aufgrund der mäßigen Verträglichkeit, kurzen Wirkungsdauer und unpraktischen parenteralen Applikation nicht durchsetzen. Im Jahr 1967 wurde dargestellt, dass Apomorphin ein direkter Dopamin-Agonist ist, was zu einer erneuten Untersuchung dieser Substanz beim IPS führte [2, 3]. So konnte in den frühen 70er Jahren erneut die Wirksamkeit eindrücklich gezeigt werden [2, 3]. Die Einführung von Levodopa in die Therapie des IPS führte jedoch erneut zum Verschwinden von Apomorphin. Erst die Erkenntnis, dass periphere Dopamin-Antagonisten wie Domperidon die peripheren gastrointestinalen Nebenwirkungen wirkungsvoll blockieren können [4], führte in den späten 70er und frühen 80er Jahren des 20. Jahrhunderts insbesondere in Europa zu einer Wiederbelebung der Apomorphin–Therapie beim IPS [2, 5]. Systematische klinische Studien der letzten Jahre belegen eine gute Wirksamkeit der subkutanen Apomorphin-Therapie bei Parkinson-Patienten mit Levodopa-Spätsyndrom, die durch Levodopa und andere orale Dopaminergika nicht ausreichend behandelbar sind [6–9].

Apomorphin ist ein nicht-narkotisches, nicht-ergolines Alkaloid vom Dibenzochinolin-Typ, in dem die Partialstruktur des Dopamins enthalten ist [3, 10]. Die strukturellen und pharmakologischen Gemeinsamkeiten zwischen Apomorphin und Morphin sind gering, so bindet Apomorphin nicht an Opiatrezeptoren und hat keine narkotische oder suchterzeugende Wirkung, vielmehr hat es eine hohe Affinität zu Dopamin-D₁-, D₂- und D₃-Rezeptoren mit ähnlicher Affinität wie Dopamin [11, 12]. Apomorphin hat damit eine Affinität für prä- und postsynaptische Dopamin-Rezeptoren. In den europäischen Ländern ist es als intermittierende subkutane Injektion und in einigen Ländern auch als kontinuierliche Infusion mit Minipumpen zugelassen. In den USA ist lediglich die intermittierende subkutane Injektion verfügbar. In der vorliegenden Übersicht werden die pharmakologischen Eigenschaften und klinischen Wirkungen von subkutan injiziertem Apomorphin zusammengestellt und diskutiert.

In der klinischen Anwendung wird Apomorphin als Hydrochlorid-Salz verwendet. Apomorphin [(R)-5,6,6a,7-Tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,11-diol; 6αβ-Aporphin-10,11-diol] ist ein synthetisches Derivat der Aporphin-Alkaloide und wird durch Erhitzen von Morphin mit HCl oder ZnCl₂ gewonnen [3]. Es gehört damit zur Klasse der non-ergolinen Alkaloide.

Apomorphin-Hydrochlorid ist kristallin und hat eine Molekülmasse von 312,79. Unter Luft- und Lichteinfluss oxidiert Apomorphin rasch zu einer türkisfarbenen Substanz. In den verfügbaren Lösungen für die klinische Anwendung werden deswegen Reduktionsmittel zugesetzt, so zum Beispiel Natriummetabisulfit (E223) bei der Apo-Go^®-Injektionslösung. Apomorphin ist schlecht wasserlöslich (max. 20 mg/ml). Die wässrige Apomorphin-Lösung ist sauer. So ist der pH-Wert der Apo-Go^®-Injektionslösung auf 3,0 bis 4,0 eingestellt.

Apomorphin besitzt aufgrund seiner chemischen Struktur ausgeprägte antioxidative und potente radikalfangende Eigenschaften [13, 14]. Diese Eigenschaften werden für die ausgeprägten zytoprotektiven und neuroprotektiven Eigenschaften von Apomorphin in vitro und in Tiermodellen verantwortlich gemacht [14–21]. Interessanterweise besitzt Apomorphin dabei auch ausgeprägte schützende Wirkung gegen die Toxizität dopaminerger Neurotoxine in allen verwendeten Zellmodellen. Neuroprotektive Effekte beim IPS konnten bisher jedoch nicht nachgewiesen werden.

Apomorphin bindet mit hoher Affinität an Dopamin-D₁-, D₂- und D₃-Rezeptoren, wobei in verschiedenen Studien unterschiedliche Affinitäten zu den verschiedenen Rezeptortypen berichtet werden [11, 12, 22]. Dies ist am ehesten auf methodische Unterschiede der Untersuchungen zurückzuführen. Weiterhin hat Apomorphin eine moderate Affinität zu alpha-adrenergen Rezeptoren (1D-, 2B- und 2C-Subtyp) und Serotonin-Rezeptoren (Typ 5-HT_1A, 5-HT_2A, 5-HT_2B und 5-HT_2C) [11, 12, 22, 23]. Das Rezeptorprofil unterscheidet sich dabei von allen anderen in der Parkinson-Therapie angewendeten oralen Dopamin-Agonisten und ist ähnlich zu dem Rezeptorprofil von Dopamin [24]. Als wesentliche Wirkung bei der Therapie des IPS muss die Stimulierung der postsynaptischen Dopamin-D₂-Rezeptoren im Striatum angenommen werden.

Bei oraler Einnahme kommt es zu einer nahezu vollständigen hepatischen First-Pass-Metabolisierung. Dementsprechend wird Apomorphin in der Parkinson-Therapie durch subkutane Injektion appliziert. Alternative Applikationswege wie die intranasale, sublinguale, rektale oder intravenöse Gabe haben sich bisher nicht durchgesetzt. Apomorphin wird beim Menschen nach subkutaner Injektion rasch resorbiert, die Bioverfügbarkeit beträgt dabei nahezu 100 % [25, 26]. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (T_max) nach subkutaner Injektion liegt zwischen 5 und 45 Minuten, normalerweise jedoch zwischen 10 und 20 Minuten [6, 26–29]. Die Kinetik wird von der Durchblutung des Injektionsorts und der Hauttemperatur beeinflusst [25, 26]. Nach einmaliger subkutaner Injektion von 30 µg/kg Körpergewicht wird eine durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (C_max) von 63 µmol/ml nach 7 bis 10 Minuten erreicht [27]. Insgesamt unterliegen C_max, T_max und die Eliminationsgeschwindigkeit bei Parkinson-Patienten erheblichen individuellen Schwankungen. Die totale Substanz-Clearance variiert zwischen 1 und 12 l/kg/h [25].

In zwei Studien zur zentralen Pharmakokinetik von Apomorphin im Liquor cerebrospinalis konnte gezeigt werden, dass die Liquor-T_max der Plasma-T_max um 10 bis 20 Minuten nachfolgt und die Liquorkonzentration lediglich etwa 3 % der Plasmakonzentration beträgt [30, 31].

Die klinischen Wirkungen von Apomorphin bei subkutaner Applikation beginnen bei Parkinson-Patienten nach 7 bis 17 Minuten (Tab. 1 und 2). Bei subkutaner Bolusgabe einer individuell angepassten therapeutischen Dosis zwischen 10 und 100 µg/kg Körpergewicht betrug die Wirkungsdauer 45 bis 120 Minuten (Tab. 1 und 2). Der Zeitverlauf der klinischen Wirkung und insbesondere der Beginn der Anti-Parkinson-Effekte korrelierte bei zwei Parkinson-Patienten streng mit der Apomorphin-Konzentration im Liquor cerebrospinalis, jedoch nicht mit den Plasmaspiegeln [30].

Apomorphin wird nach subkutaner Gabe zum Großteil nicht-enzymatisch metabolisiert. Nur 0,3 % der subkutan injizierten Dosis werden unverändert ausgeschieden [32, 33]. Neben der nicht-enzymatischen Oxidation konnte als wichtigster Abbauweg von Apomorphin die enzymatische N-Demethylierung, Sulfatierung, Glucuronidierung und Catechol-O-Methylierung mit renaler Ausscheidung der inaktiven Metaboliten nachgewiesen worden [27, 33]. Entsprechend führen Inhibitoren der Catechol-O-Methyltransferase (COMT), wie Entacapon (Comtess^®), zu einer verlängerten Wirkung von Apomorphin [34].

Nachdem die klinische Wirksamkeit von Apomorphin bei den Symptomen des IPS Anfang der 50er Jahre gezeigt werden konnte [1], sind in den 70er, 80er und 90er Jahren des 20. Jahrhunderts mehrere doppelblinde Studien zur intermittierenden subkutanen Injektion von Apomorphin zur Therapie des fortgeschrittenen IPS durchgeführt worden [6, 8, 28, 35–37]. Die wichtigsten Studien sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die ersten Untersuchungen wurden mit einzelnen Injektionen oder wenigen Injektionen mit einer kurzen Beobachtungsperiode durchgeführt. Dabei wurden Dosierungen zwischen 0,25 und 10 mg pro Injektion getestet. Alle Studien belegen einen raschen Wirkungseintritt innerhalb von 7 bis 17 Minuten mit einem maximalen Effekt nach 30 bis 60 Minuten [6, 8, 28, 35–37]. Der Apomorphin-Effekt hält bis 120 Minuten an. Die Wirkungsstärke war in den Studien vergleichbar mit der Wirkung von Levodopa [8, 35]. Die prozentuale Verbesserung in den verschiedenen Untersuchungs-Scores (z. B. UPDRS Part III) betrug 23 bis 100 %. Hier sei angemerkt, dass auch in der Plazebo-Gruppe Verbesserungen bis 15 % beobachtet wurden. Allerdings war die Latenz zur Verbesserung in der Apomorphin-Gruppe kürzer (22 ± 2 Minuten) als in der Plazebo-Gruppe (45 ± 6 Minuten) [7]. Als wesentliche Nebenwirkungen wurden Gähnen, Übelkeit, Erbrechen, orthostatische Hypotension, Bradykardie, Schwindel und Synkopen beobachtet. Diese konnten durch zusätzliche Gabe von Domperidon deutlich reduziert werden.

In den neueren doppelblinden kontrollierten Studien wurden neben den bereits berichteten kurzzeitigen Wirkungen auch die Langzeiteffekte von Apomorphin untersucht [6, 7, 38]. Hier wurde im Wesentlichen die UPDRS-Skala als Messinstrument verwendet. Diese Studien ergaben, dass die Dosierung von Apomorphin pro Injektion über fünf Jahre konstant bleibt. Weiterhin sind die Wirkungen der Apomorphin-Injektion über den Beobachtungszeitraum hinweg unverändert. Allerdings nimmt die Anzahl der Injektionen pro Tag mit Progression der Erkrankung über den Beobachtungszeitraum zu. Die Studien konnten eine signifikante Reduktion der Off-Zeiten während des wachen Tages im Vergleich zu Plazebo demonstrieren. Dies konnte über einen Zeitraum von bis zu vier Jahren gezeigt werden. Zusätzlich wurde eine leichte Erhöhung der Anzahl von Off-Phasen beobachtet, was mit der Fragmentierung der Off-Phasen durch die Apomorphin-Injektion erklärt wird.

Zur Sicherheit von intermittierenden Apomorphin-Injektionen liegen Daten von 516 Parkinson-Patienten mit einer gesamten Behandlungsdauer von 306 Personenjahren aus offenen Apomorphin-Studien vor [38]. Dabei wurden mehr als 300 Patienten im Mittel vier Monate lang behandelt, 130 Patienten länger als 12 Monate. Zusätzlich zu Levodopa erhielten 97 % dieser Patienten einen oralen Dopamin-Agonisten und 41 % einen COMT-Inhibitor. Die mittlere Apomorphin-Dosis pro Injektion nach einem Jahr betrug 4,2 mg.

Schwere Nebenwirkungen zeigten sich bei 16 % der Patienten. Insgesamt 19 % der erfassten Patienten brachen die Behandlung mit Apomorphin wegen Nebenwirkungen ab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die keiner Intervention bedurften, waren Dyskinesien (21 %), Halluzinationen (11 %) und orthostatische Hypotension (9 %). Bei sieben Patienten wurde eine Synkope während der Behandlung mit Apomorphin berichtet. Zwei dieser Patienten brachen die Therapie ab. Die anderen fünf Patienten zeigten keine weiteren Synkopen während der Apomorphin-Therapie. Weitere Gründe für eine Terminierung der Apomorphin-Therapie waren Übelkeit (13 Patienten), Erbrechen (9), Schwindel (9), Müdigkeit (9), Dyskinesien (8) und Halluzinationen (5). Sieben Patienten starben während der Apomorphin-Therapie, jedoch wurde keines dieser Ereignisse als Apomorphin-Effekt eingeschätzt.

Diese Daten aus doppelblinden kontrollierten Studien werden durch eine Vielzahl von offenen Untersuchungen und Erfahrungsberichten bestätigt. Die Erfahrungsberichte zeigen insbesondere nochmals eindrücklich die über bis zu fünf Jahren anhaltende Wirksamkeit von intermittierenden Apomorphin-Injektionen. Diese Studien sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Die Therapie mit intermittierender subkutaner Injektion von Apomorphin ist seit Mitte 2001 in Deutschland zugelassen. Die Durchführung dieser Therapie steht in dem Ruf kompliziert und mit vielen Nebenwirkungen verbunden zu sein. Aus der Datenlage und den eigenen Erfahrungen kann dies nicht bestätigt werden. Trotzdem sollten einige Aspekte bei der Durchführung der Apomorphin-Therapie beachtet werden. Im Folgenden werden zunächst die diagnostische Anwendung der einmaligen Apomorphin-Injektion (Apomorphin-Belastungstest) und dann die praktischen Aspekte der therapeutischen intermittierenden Injektion erläutert.

Der Apomorphin-Belastungstest dient zum einen der differenzialdiagnostischen Abgrenzung eines IPS von anderen Parkinson-Syndromen, zum anderen dem Nachweis der dopaminergen Responsivität des Parkinson-Syndroms und der Ermittlung der „Therapiereserve“ mit Dopaminergika im fortgeschrittenen Stadium des IPS. Außerdem soll mit dem Apomorphin-Belastungstest die erforderliche Dosis einer Apomorphin-Injektionstherapie bestimmt werden. Der Test sollte in der Regel stationär durchgeführt werden. Der Apomorphin-Belastungstest ist notwendig, um die Wirksamkeit von Apomorphin im einzelnen Patienten zu demonstrieren und möglicherweise Nebenwirkungen wie Übelkeit, orthostatische Hypotension und exzessive Müdigkeit oder Dyskinesien zu erfassen. Das heute übliche Protokoll ist in Tabelle 3 angeführt. Eine Vorbehandlung für drei Tage mit Domperidon (Motilium^®) 3 x 20 mg/Tag wird empfohlen.

Der Belastungstest gilt als positiv, wenn der Patient eine mindestens 18%ige Besserung in der UPDRS-Part-III (Motorfunktion) im Vergleich zur Untersuchung vor Apomorphin-Applikation erfährt.

Unter Verwendung dieses Protokolls ist eine Sensitivität und Spezifität von 80 % für die Diagnose eines IPS gegenüber degenerativen atypischen Parkinson-Syndromen gegeben [39]. Die Ansprechbarkeit des Parkinson-Syndroms auf Apomorphin und andere Dopaminergika kann bereits ab einer Verbesserung des UPDRS-Part-III-Werts um >14,5 % angenommen werden. Diese Dosis liegt entsprechend einer Metaanalyse im Mittel bei 1,9 mg (2 bis 26 mg; Odin, persönliche Mitteilung). Nach eigener Erfahrung werden jedoch in der Regel 3 bis 6 mg pro Injektion benötigt. Nach Bestimmung dieser individuellen Dosis ist, wie bereits erwähnt, eine relevante Veränderung der Dosis pro Injektion über den Langzeitverlauf nicht notwendig [40, 41].

Parkinson-Patienten mit Motorfluktuationen, die nicht ausreichend auf eine orale Therapie ansprechen und schnelle und unvorhersehbare Off-Phasen aufweisen, sind ideale Kandidaten für eine intermittierende subkutane Apomorphin-Therapie. Hierfür steht ein einfacher Pen (Apo-Go^®-Pen) zur Verfügung. Die Injektion sollte so zügig wie möglich zu Beginn der Off-Phase erfolgen. Aus diesem Grund ist es notwendig, dass der Patient die Symptome und den Beginn der Off-Periode selbst erkennt. Das Führen eines Bewegungsprotokolls während der Einstellungsphase hat sich hier bewährt. Weiterhin ist die Apomorphin-Therapie gut einsetzbar bei Patienten, die übergangsweise nicht schlucken können oder aufgrund von operativen Maßnahmen ihre orale Medikation nicht einnehmen können.

Zu Beginn sollte, wie erwähnt, ein Apomorphin-Belastungstest erfolgen, es sollten Untersuchungen zur Levodopa-Wirksamkeit, eine kognitive und neuropsychiatrische Evaluation (Mini-Mental-Status oder SIDAM-Test) und ein Schellong-Test durchgeführt und die soziale Situation geklärt werden. Zusätzlich sollte ein Bewegungsprotokoll (Bewegungstagebuch) durch den Patienten geführt werden. Eine ausführliche Aufklärung und Einweisung des Patienten über den besten Injektionszeitpunkt und natürlich zu den praktischen Aspekten der Injektion kann während der Einstellung durch den behandelnden Arzt oder das Pflegepersonal erfolgen.

In der Regel ist eine 24-stündige Vorbehandlung mit 60 mg Domperidon pro Tag ausreichend, da bei diesen Patienten im fortgeschrittenen Stadium des IPS gastrointestinale Nebenwirkung seltener und dann schwächer auftreten. Die orale Antiparkinson-Medikation bleibt während der Einstellung auf intermittierende Apomorphin-Injektionen in der Regel konstant. Apomorphin wird als „Add-on“- oder „Rescue“-Medikation eingesetzt. Die Wirkung des Apomorphins sollte im Verlauf durch Bewegungsprotokolle überprüft werde; die Domperidon-Begleittherapie kann nach 3 bis 6 Monaten abgesetzt werden. Typischerweise werden 3 bis 10 Injektionen pro Tag verabreicht. Grundsätzlich kann 30 bis 45 Minuten nach einer Injektion bei fehlender Wirkung bereits erneut injiziert werden.

Der Patient sollte über die Grünverfärbung des Apomorphins, insbesondere auch eine Verfärbung der Kleidung aufgeklärt werden. Verfärbte Kleidung kann durch Waschen mit Zitronensaft wieder entfärbt werden. In Deutschland ist der Pen nach Öffnung für 48 Stunden zur Behandlung zugelassen. Hier ist auch auf eine Grünfärbung und eine Kristallisierung der Injektionslösung zu achten.

Zusammenfassend kann man festhalten, dass die intermittierende Apomorphin-Injektion eine sichere und sehr wirksame Behandlung der Off-Phasen im fortgeschrittenen Stadium des IPS darstellt. Die Zeit im Off während des wachen Tages kann im Mittel halbiert werden. Langfristig sind gleich bleibende Wirksamkeit und Wirkungsdauer der Einzelinjektion, jedoch Steigerung der Anzahl der Injektionen pro Tag mit der Progression der Erkrankung zu erwarten. Doppelblinde, kontrollierte und offene Langzeituntersuchungen belegen die Wirksamkeit von intermittierenden Injektionen von Apomorphin in der Therapie des IPS, insbesondere sind plötzliche und unerwartete Off-Phasen durch diese Therapie gut beeinflussbar. Zusätzlich bietet die subkutane Apomorphin-Therapie eine gute Alternative für das perioperative Management von schwer betroffenen Parkinson-Patienten, die keine orale Medikation zu sich nehmen können. Der ideale Patient hat wiederholte plötzlich auftretende Off-Perioden („wearing off“ oder paroxysmale „On-off“-Symptomatik) trotz optimierter oraler Therapie. Zusätzlich sollte eine gute Levodopa- oder Apomorphin-Wirkung in der On-Phase durch einen Levodopa- oder Apomorphin-Belastungstest nachgewiesen sein. Aus unserer Erfahrung sind jüngere Patienten mit schwerem Levodopa-Spätsyndrom gut geeignet und können dramatisch von der intermittierenden subkutanen Apomorphin-Injektion profitieren.

1. Schwab RS, Amador LV, Lettvin JY. Apomorphine in Parkinson’s disease. Trans Am Neurol Assoc 1951;56:251–3.

2. Lees AJ. Dopamine agonists in Parkinson’s disease: a look at apomorphine. Fundam Clin Pharmacol 1993;7:121–8.

3. Neumeyer JL, Lal S, Baldessarini RJ. Historical highlights of the chemistry, pharmacology, and early clinical use of apomorphine. In: Gessa GL, Corsini GU (editors). Apomorphine and other dopaminomimetics. New York: Raven Press, 1981.

4. Corsini GU, Del Zompo M, Gessa GL, Mangoni A. Therapeutic efficacy of apomorphine combined with an extracerebral inhibitor of dopamine receptors in Parkinson’s disease. Lancet 1979;1:954–6.

5. Dewey RB Jr. Management of motor complications in Parkinson’s disease. Neurology 2004;62(Suppl 4):S3–7.

6. Ostergaard L, Werdelin L, Odin P, Lindvall O, et al. Pen injected apomorphine against off phenomena in late Parkinson’s disease: a double blind, placebo controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:681–7.

7. Dewey RB Jr., Hutton JT, LeWitt PA, Factor SA. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of subcutaneously injected apomorphine for parkinsonian off-state events. Arch Neurol 2001;58:1385–92.

8. Merello M, Pikielny R, Cammarota A, Leiguarda R. Comparison of subcutaneous apomorphine versus dispersible Madopar latency and effect duration in Parkinson’s disease patients: a double-blind single-dose study. Clin Neuropharmacol 1997;20:165–7.

9. Stibe CM, Lees AJ, Kempster PA, Stern GM. Subcutaneous apomorphine in parkinsonian on-off oscillations. Lancet 1988;1:403–6.

10. Argiolas A, Hedlund H. The pharmacology and clinical pharmacokinetics of apomorphine SL. BJU Int 2001;88(Suppl 3):18–21.

11. Goldman ME, Kebabian JW. Apomorphine enantiomers. Interactions with D1 and D2 dopamine receptors. Mol Pharmacol 1984;25:18–23.

12. Newman-Tancredi A, Cussac D, Audinot V, Nicolas JP, et al. Differential actions of antiparkinson agents at multiple classes of monoaminergic receptor. II. Agonist and antagonist properties at subtypes of dopamine D₂-like receptor and alpha₁/alpha₂-adrenoceptor. J Pharmacol Exp Ther 2002;303:805–14.

13. Sam EE, Verbeke N. Free radical scavenging properties of apomorphine enantiomers and dopamine: possible implication in their mechanism of action in parkinsonism. J Neural Transm Park Dis Dement Sect 1995;10:115–27.

14. Youdim MB, Gassen M, Gross A, Mandel S, et al. Iron chelating, antioxidant and cytoprotective properties of dopamine receptor agonist; apomorphine. J Neural Transm Suppl 2000;58:83–96.

15. Gassen M, Glinka Y, Pinchasi B, Youdim MB. Apomorphine is a highly potent free radical scavenger in rat brain mitochondrial fraction. Eur J Pharmacol 1996;308:219–25.

16. Gassen M, Gross A, Youdim MB. Apomorphine enantiomers protect cultured pheochromocytoma (PC12) cells from oxidative stress induced by H₂O₂ and 6-hydroxydopamine. Mov Disord 1998;13:661–7.

17. Grunblatt E, Mandel S, Berkuzki T, Youdim MB. Apomorphine protects against MPTP-induced neurotoxicity in mice. Mov Disord 1999;14:612–8.

18. Grunblatt E, Mandel S, Gassen M, Youdim MB. Potent neuroprotective and antioxidant activity of apomorphine in MPTP and 6-hydroxydopamine induced neurotoxicity. J Neural Transm Suppl 1999;55:57–70.

19. Grunblatt E, Mandel S, Maor G, Youdim MB. Effects of R- and S-apomorphine on MPTP-induced nigro-striatal dopamine neuronal loss. J Neurochem 2001;77:146–56.

20. Fornai F, Battaglia G, Gesi M, Orzi F, et al. Dose-dependent protective effects of apomorphine against methamphetamine-induced nigrostriatal damage. Brain Res 2001;898:27–35.

21. Hara H, Ohta M, Ohta K, Kuno S, et al. Apomorphine attenuates 6-hydroxydopamine-induced apoptotic cell death in SH-SY5Y cells. Redox Rep 2003;8:193–7.

22. Newman-Tancredi A, Cussac D, Quentric Y, Touzard M, et al. Differential actions of antiparkinson agents at multiple classes of monoaminergic receptor. III. Agonist and antagonist properties at serotonin, 5-HT₁ and 5-HT₂, receptor subtypes. J Pharmacol Exp Ther 2002;303:815–22.

23. Hutchinson WD, Levy R, Dostrovsky JO, Lozano AM, et al. Effects of apomorphine on globus pallidus neurons in parkinsonian patients. Ann Neurol 1997;42:767–75.

24. Millan MJ, Maiofiss L, Cussac D, Audinot V, et al. Differential actions of antiparkinson agents at multiple classes of monoaminergic receptor. I. A multivariate analysis of the binding profiles of 14 drugs at 21 native and cloned human receptor subtypes. J Pharmacol Exp Ther 2002;303:791–804.

25. Gancher ST, Woodward WR, Boucher B, Nutt JG. Peripheral pharmacokinetics of apomorphine in humans. Ann Neurol 1989;26:232–8.

26. Nicolle E, Pollak P, Serre-Debeauvais F, Richard P, et al. Pharmacokinetics of apomorphine in parkinsonian patients. Fundam Clin Pharmacol 1993;7:245–52.

27. Sam E, Jeanjean AP, Maloteaux JM, Verbeke N. Apomorphine pharmacokinetics in parkinsonism after intranasal and subcutaneous application. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1995;20:27–33.

28. Van Laar T, Jansen EN, Essink AW, Neef C, et al. A double-blind study of the efficacy of apomorphine and its assessment in ‘off’-periods in Parkinson’s disease. Clin Neurol Neurosurg 1993;95:231–5.

29. Harder S, Baas H, Demisch L, Simon E. Dose response and concentration response relationship of apomorphine in patients with Parkinson’s disease and end-of-dose akinesia. Int J Clin Pharmacol Ther 1998;36:355–62.

30. Hofstee DJ, Neef C, van Laar T, Jansen EN. Pharmacokinetics of apomorphine in Parkinson’s disease: plasma and cerebrospinal fluid levels in relation to motor responses. Clin Neuropharmacol 1994;17:45–52.

31. Przedborski S, Levivier M, Raftopoulos C, Naini AB, et al. Peripheral and central pharmacokinetics of apomorphine and its effect on dopamine metabolism in humans. Mov Disord 1995;10:28–36.

32. Thomas NL, Coughtrie MW. Sulfation of apomorphine by human sulfotransferases: evidence of a major role for the polymorphic phenol sulfotransferase, SULT1A1. Xenobiotica 2003;33:1139–48.

33. Van der Geest R, van Laar T, Kruger PP, Gubbens-Stibbe JM, et al. Pharmacokinetics, enantiomer interconversion, and metabolism of R-apomorphine in patients with idiopathic Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol 1998;21:159–68.

34. LeWitt PA. Subcutaneously administered apomorphine: pharmacokinetics and metabolism. Neurology 2004;62(Suppl 4):S8–11.

35. Cotzias GC, Papavasiliou PS, Fehling C, Kaufman B, et al. Similarities between neurologic effects of L-dopa and of apomorphine. N Engl J Med 1970;282:31–3.

36. Duby SE, Cotzias GC, Papavasiliou PS, Lawrence WH. Injected apomorphine and orally administered levodopa in Parkinsonism. Arch Neurol 1972;27:474–80.

37. Hardie RJ, Lees AJ, Stern GM. On-off fluctuations in Parkinson’s disease. A clinical and neuropharmacological study. Brain 1984;107(Pt 2):487–506.

38. Stacy M. Apomorphine: North American clinical experience. Neurology 2004;62(Suppl 4):S18–21.

39. Gasser T, Schwarz J, Arnold G, Trenkwalder C, et al. Apomorphine test for dopaminergic responsiveness in patients with previously untreated Parkinson’s disease. Arch Neurol 1992;49:1131–4.

40. Hughes AJ, Bishop S, Kleedorfer B, Turjanski N, et al. Subcutaneous apomorphine in Parkinson’s disease: response to chronic administration for up to five years. Mov Disord 1993;8:165–70.

41. Pietz K, Hagell P, Odin P. Subcutaneous apomorphine in late stage Parkinson’s disease: a long term follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:709–16.

42. Poewe W, Kleedorfer B, Gerstenbrand F, Oertel W. Subcutaneous apomorphine in Parkinson’s disease. Lancet 1988;1:943.

43. Pollak P, Champay AS, Hommel M, Perret JE, et al. Subcutaneous apomorphine in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989;52:544.

44. Kempster PA, Frankel JP, Stern GM, Lees AJ. Comparison of motor response to apomorphine and levodopa in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53:1004–7.

45. Chaudhuri KR, Critchley P, Abbott RJ, Pye IF, et al. Subcutaneous apomorphine for on-off oscillations in Parkinson’s disease. Lancet 1988;2:1260.

46. Frankel JP, Lees AJ, Kempster PA, Stern GM. Subcutaneous apomorphine in the treatment of Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53:96–101.

47. Hughes AJ, Bishop S, Stern GM, Lees AJ. The motor response to repeated apomorphine administration in Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol 1991;14:209–13.

48. Deffond D, Durif F, Tournilhac M. Apomorphine in treatment of Parkinson’s disease: comparison between subcutaneous and sublingual routes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:101–3.

49. Gervason CL, Pollak PR, Limousin P, Perret JE. Reproducibility of motor effects induced by successive subcutaneous apomorphine injections in Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol 1993;16:113–9.

50. Chaudhuri KR, Clough C. Subcutaneous apomorphine in Parkinson’s disease. BMJ 1998;316:641.

Prof. Dr. med. A. Storch, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Technische Universität Dresden, Fetscherstraße 74, 01307 Dresden, E-Mail: Alexander.Storch@neuro.med.tu-dresden.de